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A oms recomenda bloqueadores do receptor de interleucina-6 que salvam vidas para covid-19 | Colunistas

A oms recomenda bloqueadores do receptor de interleucina-6 que salvam vidas para covid-19 | Colunistas

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Carolina Correia Menezes

8 min há 60 dias

Recentemente a OMS atualizou as diretrizes de atendimento ao paciente viítima de COVID-19 para incluir a recomendação de medicações da classe dos bloqueadores de interleucina-6, após estudos demonstrarem sua eficácia para pacientes de maior gravidade.

Inúmeros esforços têm sido feitos paralelamente à corrida vacinal em prol da descoberta de tratamentos eficazes para cura e redução da morbidade por COVID-19. Desde setembro de 2020, quando a OMS trouxe a recomendação do uso de corticosteroides, os inibidores de IL-6 foram as únicas drogas a ter eficácia comprovada. 

 

O papel das citocinas inflamatórias na patogênese da COVID-19

A elevação das citocinas inflamatórias tem papel central na gênese da doença provocada pelo SARS-CoV-2. Acredita-se que o retardo provocado na resposta do Interferon-1 favoreça a replicação viral que ocorre nos pulmões, esse evento é seguido de acentuada resposta imune que provoca uma tempestade de citocinas pró-inflamatórias. O SARS-CoV-2 é conhecido por induzir resposta que conta majoritariamente com produção de citocinas do tipo 2, dentre elas IL-4, IL-9, IL-10, TGFβ e IL-13, além dessas tem se estudado a relação do agravamento da doença com a IL-1, IL-2, IL-6, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos [GM-CSF], Interferon [IFN] γ e fator de necrose tumoral [TNF], bem como sua interação com os sistemas complemento e de coagulação sanguínea. Busca-se de fato os mecanismos que levam a tempestade de citocinas a provocar quadros como coagulação intravascular disseminada [ CIVD], síndrome do desconforto respiratório agudo [ SDRA] e insuficiência de múltiplos órgãos, todos envolvidos na severidade da COVID-19.

Figura 1:. Fisiopatologia da tempestade de citocinas. Fonte: Mangalmurti, N& Hunter, C.A. (2020) Cytokine Storms: Understanding COVID-19. Immunity. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30272-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761320302727%3Fshowall%3Dtrue

A interleucina 6[IL-6] e o estado pró-inflamatório

A interleucina 6, que recebe esse nome por ter sido a sexta interleucina descoberta, é uma das citocinas de maior destaque no processo inflamatório por ser a única a realizar sinalização por duas vias: através do receptor ligado à membrana e  através do receptor solúvel. Ambas as sinalizações, entretanto, não convergem para uma mesma resposta, a sinalização clássica através do receptor ligado à membrana tem caráter regenerativo e protetor, enquanto a sinalização através da proteína solúvel IL-6R tem forte caráter inflamatório. A atividade duplamente direcionada dessa citocina faz com que ela seja um alvo terapêutico.

Além disso, altos níveis de IL-6 foram detectados em recém-nascidos de mães infectadas por COVID-19 durante a gestação e em pacientes que apresentaram a forma severa da doença, em especial pacientes em unidades de terapia intensiva. Levando em conta esses fatores, autores sugerem que a IL-6, bem como outros imunomoduladores, dentre eles a IL-1 e inibidores de JAK, podem ser utilizados como marcadores moleculares de forma a prevenir ou atenuar as formas mais severas da doença.

Os anticorpos monoclonais e a inibição da IL-6

Após demonstrada a importância da IL-6 na tempestade de citocinas pró-inflamatórias presente não apenas na COVID-19 como no desenvolvimento de doenças autoimunes, diversos estudos se propuseram a buscar um inibidor dessa citocina. Foi isolado um anticorpo monoclonal de camundongo contra o receptor de IL-6 que em 1991 foi humanizado através da tecnologia CDR [ complementarity- determining region] em colaboração com o MRC [Medical Research Council]  nomeado Tocilizumabe.

Os anticorpos monoclonais possuem atualmente diversas aplicações na prática clínica, podendo ser utilizados  tanto como terapia-alvo, atuando de forma a suprimir o sistema imune ou destruir células malignas, como para diagnoóstico de doenças.

O Tocilizumabe

O Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal anti-Interleucina 6, reconhecido e aprovado pelo Food and Drug Administration [FDA] dos EUA para tratamento de casos de Síndrome da tempestade de citocinas, que tem como alvo a subunidade alfa do receptor de interleucina 6 [IL-6R].  O mecanismo de ação ocorre através da inibição da função biológica da IL-6, impedindo a ligação desta citocina no seu receptor solúvel e celular fazendo assim a modulação da transdução de sinal nesta via.

A droga, que é comercializada como Actemra® e RoActemra®, pode ser administrada por via intravenosa ou subcutânea e foi lançada pela primeira vez no Japão, para tratamento da doença de Castleman, uma rara doença que acomete os gânglios linfáticos. Posteriormente, a medicação foi aprovada como tratamento para artrite reumatoide idiopática, artrite juvenil, artrite poliarticular e arterite de células gigantes.

Até pouco tempo atrás o Tocilizumabe era o único inibidor de IL-6 difundido mundialmente, entretanto, desde a sua descoberta até a aprovação pelo FDA Americano se passaram 30 anos, acredita-se que isso advêm do mecanismo de ação do imunobiológico, previamente desconhecido, que inibe de forma drástica a resposta imune celular.

Figura 2. Mecanismo de ação do tocilizumabe no tratamento da tempestade de citocinas induzida pelo SARS-CoV-2. Fonte: Zhang, S. Et al. (2020) Rational Use of Tocilizumab in the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia. Clinical Drug Invest. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7183818/

Estudos realizados com pacientes hospitalizados por pneumonia causada pelo vírus SARS-CoV-2, a maioria precisando de ventilação mecânica, observou-se que o Tocilizumabe parece oferecer benefícios na redução da inflamação pulmonar, necessidade de oxigênio suplementar, suporte vasopressor e mortalidade. Os autores sugerem que a lógica para o tratamento Tocilizumabe  se baseie na detecção de IL-6 em níveis patogênicos nos pacientes.

O Sarilumabe

O Sarilumabe, comercializado com o nome de Kevzara®, assim como o Tocilizumabe, é um anticorpo monoclonal humanizado e direcionado contra a subunidade alfa do receptor de interleucina 6, tendo mecanismo de ação semelhante.

Apesar de existir uma maior quantidade de estudos clínicos com o Tocilizumabe, uma vez que está há mais tempo no mercado, estudos apontam resultados positivos com o uso do Sarilumabe comparáveis à utilização dos outros inibidores de IL-6. Estudos controlados em pacientes que apresentavam a forma grave da COVID-19, com resposta inflamatória intensa, foram submetidos ao tratamento com Sarilumabe e apresentaram melhora de morbidade e mortalidade.

Conclusão

Tocilizumab Tocilizumabe e Sarilumabe se mostraram eficazes e seguros, tanto para população adulta como para pacientes pediátricos em diversas doenças que cursam com a Síndrome da tempestade de citocinas, como ocorre na COVID-19.

Autores atentam para alguns fatores que devem ser levados em conta a partir da decisão, e recente aprovação pela OMS, ao se utilizar inibidores de IL-6 na COVID-19 com base na experiência preévia observada em outras patologias inflamatórias. Algumas considerações são feitas também a respeito do uso concomitante de anti-inflamatórios, imunossupressores, imunomoduladores e agentes antivirais que podem resultar em um efeito negativo ou aditivo às medicações.

Autora: Carolina Correia Menezes

Instagram: @carolcorreiamenezes

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências:

  • LIU, B. et al. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)- induced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity, v 111, Apr 2020, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32291137
  • DE ALMEIDA, J. O. et al. COVID-19: Fisiopatologia e Alvos para Intervenção Terapêutica.
  • QIU, Tingting et al. The impact of COVID-19 on the cell and gene therapies industry: disruptions, opportunities, and future prospects. Drug discovery today, 2021.
  • Mangalmurti, N& Hunter, C.A. (2020) Cytokine Storms: Understanding COVID-19. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.017
  • DOS SANTOS¹, Rosaly V. et al. Aplicações terapêuticas dos anticorpos monoclonais. Rev. bras. alerg. imunopatol, p. 77, 2002.
  • Zhang, S. Et al. (2020) Rational Use of Tocilizumab in the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia. Clinical Drug Invest. https://doi.org/10.1007/s40261-020-00917-3
  • VON DER WEID, Irene; LOURENÇO, Alexandre Lopes. Tocilizumabe e Sarilumabe: anticorpos inibidores de IL-6, seu papel no tratamento da COVID-19 e pedidos de patentes depositados no INPI.
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