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Alternativas on e off-label de fármacos no tratamento da obesidade

Alternativas on e off-label de fármacos no tratamento da obesidade

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Cada vez mais é trazido em revistas e jornais sobre fármacos antiobesidade como adjuvantes na terapia da obesidade. Ao contrário do que pensam, o objetivo não é caçar uma pílula mágica. Pois a longa história de drogas para perda de peso viu a ascensão e queda de inúmeros agentes que se mostraram altamente eficazes, mas no final perigosos. O objetivo é empregar um regime de medicamentos seguro e eficaz, em combinação com dieta e exercícios aprimorados, para obter uma redução significativa e sustentável do peso corporal e aproveitar os benefícios consequentes.

Para agências reguladoras como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, cautela é fundamental. A eficácia deve andar de mãos dadas com a segurança.

Os benchmarks de eficácia da FDA exigem que a diferença na perda média de peso entre os grupos de droga e placebo seja de pelo menos 5% ao longo de pelo menos um ano e estatisticamente significativa. E que a proporção de indivíduos que perdem pelo menos 5% do peso corporal basal no grupo de produto ativo é de pelo menos 35% e é aproximadamente o dobro da proporção no grupo tratado com placebo.

Além disso, a população obesa é heterogênea, com variações no grau e duração do excesso de peso, idade e comorbidades associadas. Um medicamento para perda de peso deve ser compatível com o perfil de um paciente obeso individual para ser realmente significativo em termos de eficácia, segurança e durabilidade. Esses requisitos necessários, mas exigentes, resultaram em opções farmacoterapêuticas muito limitadas.

Em setembro de 2013, apenas três medicamentos foram aprovados pelo FDA como terapia adjuvante para controle de peso crônico: orlistat (Alli®, GlaxoSmithKline; Xenical®, Roche), aprovado em 1999; lorcaserina (Belviq®, Arena Pharmaceuticals), aprovada em 2012; e fentermina/topiramato de liberação prolongada (Qsymia®, Vivus), também aprovado em 2012.

Questões de segurança com fármacos antiobesidade

As drogas podem ser muito eficazes na indução da perda de peso. A história dos suplementos alimentares está repleta de histórias de sucesso em termos de eficácia, mas esse sucesso é acompanhado por uma tragédia em relação à segurança.

Talvez o mais infame seja a droga combinada Fen-Phen. Uma combinação dos análogos de anfetaminas fenfluramina e fentermina, a eficácia do Fen-Phen o ajudou a alcançar ampla popularidade na década de 1990. Infelizmente, também causou hipertensão pulmonar e doença cardíaca valvular, o que forçou sua retirada do mercado e gerou um desastre jurídico e financeiro. Outros análogos de anfetaminas e simpaticomiméticos tiveram riscos igualmente graves, incluindo dependência, toxicidade miocárdica e morte súbita.

Aminorex causou hipertensão pulmonar crônica com 50% de mortalidade.6 A fenilpropanolamina causou sangramento intracraniano e derrames. A efedrina causou ataques cardíacos, hipertensão, palpitações, derrames e morte súbita. A sibutramina causou aumento de eventos cardiovasculares. Rimonabant, o agonista inverso do receptor endocanabinóide CB1 , causou aumento da depressão e suicídio. Essas drogas inseguras tiveram sua aprovação regulatória retirada, embora seu uso não regulamentado possa continuar até certo ponto.

Fármacos antiobesidade: Orlistat

Orlistat é um inibidor da lipase gastrointestinal. Foi aprovado pela FDA para venda sob prescrição médica em 1999 e venda sem receita médica em 2007. -controle de peso a prazo até as aprovações de 2012 de lorcaserina e fentermina/topiramato. Além disso, o orlistat continua sendo o único medicamento para obesidade aprovado pela EMA.

Mecanismo de ação

O orlistat atua ligando e inibindo as lipases que são produzidas pelo pâncreas e estômago e ativas no intestino delgado para quebrar os triglicerídeos da dieta em ácidos graxos livres, que podem ser absorvidos por meio de transportadores de ácidos graxos expressos pelas células epiteliais intestinais. Assim, ao inibir essas lipases, o orlistat atua na redução da absorção sistêmica de gordura. Sem surpresa, um efeito adverso importante é a esteatorréia.

Estudos clínicos

Em pacientes obesos que iniciaram uma dieta de energia controlada, orlistat (120 mg t.i.d.) versus placebo induziu mais perda de peso (3%). Após um ano, produziu menos reganho de peso após dois anos e foi associado a melhorias na lipoproteína de baixa densidade em jejum níveis de colesterol e insulina.

Segurança

Embora o orlistat tenha permanecido aprovado e tenha eficácia modesta, mas demonstrada, ele atraiu a atenção do FDA e do Public Citizen, um grupo sem fins lucrativos de defesa dos direitos do consumidor, devido a questões de segurança. Os riscos incluem lesão hepática grave, pancreatite aguda, insuficiência renal aguda e lesões pré-cancerosas do cólon. opções de medicamentos para obesidade.

Fármacos antiobesidade: Locarserina

A lorcaserina (anteriormente conhecida como APD-356), comercializada como Belviq® pela Arena Pharmaceuticals, é um agonista seletivo do receptor 5-HT2C que ativa especificamente os receptores 5-HT2C sobre outros subtipos de receptores 5-HT.

Essa característica da lorcaserina limita o risco de alucinações devido à ativação de 5-HT2A e o risco de efeitos colaterais cardiovasculares, incluindo valvopatia e hipertensão pulmonar, por meio dos receptores 5-HT2B.25 Essa afinidade preferencial pelos receptores 5-HT2C confere à lorcaserina a eficácia de tratamentos serotoninérgicos anti-obesidade sem as preocupações de segurança indesejáveis ​​que levaram à sua retirada.

Farmacocinética

A lorcaserina tem uma meia-vida de cerca de 11 horas e um tempo médio para concentração máxima de 1,5-2 horas. A lorcaserina é metabolizada por múltiplas vias hepáticas a metabólitos inativos e excretados na urina. Este medicamento inibe o metabolismo do CYP2D6 e não pode ser eliminado por hemodiálise.

Efeitos colaterais

A lorcaserina, semelhante a outros agonistas do receptor 5-HT, mas em menor grau, tem preocupações de segurança em relação aos riscos psiquiátricos e cardiovasculares. Os eventos adversos mais comuns em pacientes não diabéticos incluem dor de cabeça, tontura, fadiga, náusea, boca seca e constipação. Em pacientes diabéticos, hipoglicemia, dor de cabeça, dor nas costas, tosse e fadiga são as principais queixas.

Fármacos antiobesidade: Fentermina/Topiramato

A fentermina tem sido usada nos EUA desde 1959 para o controle da obesidade em curto prazo. Acredita-se que seu mecanismo de ação seja dependente da modulação das catecolaminas nos centros de saciedade do hipotálamo, reduzindo o apetite. O topiramato também foi aprovado pelo FDA, embora seja usado principalmente para tratar distúrbios convulsivos e enxaquecas.

Estudos clínicos

A FDA aprovou a combinação de fentermina/topiramato em 2012, em grande parte com base nas evidências de três ensaios clínicos, conhecidos como ensaios CONQUER, EQUIP e SEQUEL. Os dados desses três ensaios mostraram que a fentermina/topiramato é eficaz em induzir e manter a perda de peso. Nos três ensaios, aproximadamente 75% dos indivíduos tratados exibiram uma perda de peso de 5% e aproximadamente 50% exibiram uma perda de peso de 10%.

Esses valores de referência representam importantes limiares de eficácia na avaliação de farmacoterapias para obesidade. É importante ressaltar que essa perda de peso foi acompanhada por melhora nas comorbidades relacionadas ao peso, incluindo perfil lipídico sérico, circunferência da cintura e pressão arterial. Não está claro se a perda de peso sustentada requer tratamento indefinido com fentermina/topiramato, mas especula-se que a descontinuação da droga pode levar ao ganho de peso.

Efeitos adversos

Embora as interações medicamentosas sejam raras para fentermina/topiramato, os eventos adversos observados em ensaios clínicos incluem parestesias, dores de cabeça, constipação, boca seca, infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, tontura, insônia, depressão, ansiedade, visão embaçada e irritabilidade.

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Perguntas frequentes

  1. O que é Orlistat?
    Orlistat é um inibidor da lipase gastrointestinal.
  2. O que é Locarserina?
    É um agonista seletivo do receptor 5-HT2C que ativa especificamente os receptores 5-HT2C sobre outros subtipos de receptores 5-HT.
  3. Qual a meia vida da Locarserina?
    A lorcaserina tem uma meia-vida de cerca de 11 horas e um tempo médio para concentração máxima de 1,5-2 horas.
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