Com base no pressuposto de que um sistema de classificação é um assunto bastante crítico e que pode melhorar significativamente a predição das respostas individuais a um tratamento e a doenças relacionadas, nós propusemos há 16 anos uma classificação para a disfunção endotelial incluindo aspectos etiológicos, funcionais e evolutivos (Figura 1).¹

Figura 1 Proposta de classificação de disfunção endotelial. Modificada a partir de Evora et al.¹  

Desde a nossa primeira publicação, nós escrevemos que uma proposta para uma classificação de disfunção endotelial poderia merecer crítica porque poderia ainda ser vista como inadequada e pretensiosa. A primeira dúvida é de natureza filosófica, pois os conceitos atuais sobre função e disfunção endotelial poderão eventualmente mudar dinamicamente ao longo do tempo. A classificação poderia também ser interpretada como um reducionismo prematuro, soando como uma proposta do tipo "fim de questão". A falta de aplicações clínicas poderia ser a causa para baixo interesse em uma classificação de disfunção endotelial. Este editorial visa explorar as diferenças entre os três eixos da classificação e as implicações práticas e clínicas de cada categoria proposta. Aspectos relevantes para a etiologia das disfunções, além de direções de tratamento, são também considerados.

A disfunção da célula endotelial precede a disfunção celular orgânica na maioria das doenças cardiovasculares e caracteriza a disfunção endotelial primária (caracterização etiológica).² A disfunção endotelial pode ser primária (ou herdada geneticamente). Isso implica em uma necessidade de desenvolvimento de métodos diagnósticos aplicados à detecção precoce e prevenção primária da disfunção endotelial como uma medida útil para interromper o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O tratamento, nestes casos, visa a prevenção de fatores de risco cardiovasculares através de modificações no estilo de vida, tais como controle de dieta e peso, exercício físico e cessação do tabagismo.³ A partir deste ponto de vista, a disfunção endotelial deve ser considerada um problema de saúde pública. Uma disfunção endotelial secundária (ou fenotípica) pode ocorrer quando as células endoteliais perdem a capacidade de produzir óxido nítrico (NO) e aumentam a expressão de fatores vasoconstritores, proinflamatórios e protrombóticos, configurando um cenário pró-aterosclerótico. Tais alterações fenotípicas contribuem para a formação, progressão e ruptura de lesões ateroscleróticas e são comumente encontradas na hipertensão, doença arterial coronariana e diabetes.⁴ Neste tipo de disfunção endotelial, o tratamento farmacológico mostra resultados consistentes em termos de restabelecimento da função endotelial. Por exemplo, medicamentos anti-hipertensivos para controle da pressão arterial, tratamento com estatinas para redução dos níveis de LDL-colesterol e antidiabéticos orais para redução dos níveis de glicemia.⁵

Estudos na década de 90 estabeleceram definitivamente o papel do endotélio em todas as doenças cardiovasculares. Tais doenças estão associadas à disfunção endotelial devido a um prejuízo na liberação de fatores relaxantes derivados do endotélio e, consequentemente, risco de espasmo e trombose (doença coronariana obstrutiva aterosclerótica ou não aterosclerótica, hipertensão, diabetes, dislipidemia, aterosclerose, fenômeno de Raynaud e insuficiência cardíaca, entre outros).^6,7 Intervenções terapêuticas têm sido desenvolvidas para este tipo de disfunção endotelial (vasotônica), que é caracterizada por comprometimento funcional, com o objetivo de melhorar a função do endotélio e evitar sua disfunção em indivíduos assintomáticos e em pacientes com doença arterial coronariana. Betabloqueadores, estatinas, antagonistas dos receptores da angiotensina, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antioxidantes e sensibilizadores da insulina mostram benefícios nestes casos. Outras substâncias, como a L-arginina, a tetrahidrobiopterina e o ácido fólico também estão sendo investigados devido às suas contribuições para a melhoria da função endotelial.^8-10

A classificação da disfunção endotelial vasoplégica inclui as situações características de vasoplegias graves, muitas das quais são resistentes à ação de aminas vasoconstritoras. Este tipo de disfunção é caracterizado por uma produção excessiva de substâncias vasorrelaxantes produzidas pelo endotélio, especialmente o NO, e incluem, por exemplo, vasoplegias durante e após circulação extracorpórea, sepse e reações anafiláticas e anafilactoides.¹¹ A síndrome vasoplégica tem uma gênese multifatorial e, no caso de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, ocorre principalmente devido à exposição corporal a materiais não fisiológicos e ao uso de heparina/protamina,¹² desencadeando uma síndrome de resposta inflamatória. Durante este processo, há ativação do complemento, liberação de citocinas, ativação de leucócitos e expressão de moléculas de adesão, bem como produção de radicais livres de oxigênio, metabólitos do ácido araquidônico, fator de ativação plaquetária e endotelina. As consequências da síndrome da resposta inflamatória podem levar à disfunção de múltiplos órgãos e sistemas, como a que ocorre no choque séptico. A diminuição da resistência vascular sistêmica observada nas síndromes vasoplégicas está associada com excesso de produção de NO e pode ser revertida por inibidores da NO sintase (NOS) e azul de metileno.¹³

O termo "disfunção endotelial vasoplégica" foi criado como parte da classificação proposta e merece alguns comentários. Ao pesquisar o banco de dados MEDLINE usando palavras entre aspas, encontramos: "endothelium dysfunction" (disfunção endotelial; 37.640 artigos), "endothelial dysfunction" (disfunção endotelial; 69.115 artigos), "vasoplegic endothelial dysfunction" (disfunção endotelial vasoplégica; 12 artigos), "vasoplegia" (206 artigos) e "vasoplegic syndrome" (síndrome vasoplégica; 243 artigos). Partindo do princípio de que a liberação excessiva de NO é, de fato, uma disfunção endotelial, esta terminologia seria unificada para a pesquisa de choque distributivo (sepse, anafilaxia), reações anafilactoides e vasoplegias relacionadas à circulação extracorpórea. Desta forma, este problema exige uma atenção especial por parte da comunidade científica, pelo menos em termos de unificar a terminologia.¹

A disfunção endotelial pode ser reversível ou parcialmente reversível em tais casos, de acordo com o prognóstico ou classificação evolutiva. A disfunção endotelial deve ser considerada em mulheres hipertensas na pós-menopausa que apresentam anormalidades da função vascular dependente do endotélio. No entanto, uma melhoria significativa da função endotelial pode ser alcançada após 6 meses de terapia anti-hipertensiva. Estas alterações podem identificar pacientes com um prognóstico mais favorável.¹⁴ A disfunção do endotélio vascular coronariano ou periférico é um preditor independente de eventos cardiovasculares e fornece uma valiosa informação prognóstica. Em tais casos, a modificação dos fatores de risco e o tratamento medicamentoso (estatinas e inibidores da enzima conversora da angiotensina) podem melhorar a função endotelial e o prognóstico.¹⁵ A maioria dos fatores de risco relacionados à aterosclerose e à morbidade e mortalidade cardiovascular tem sido descrita como tendo associação com o endotélio.¹⁴ Esses fatores de risco incluem hiperlipidemia, hipertensão, diabetes e tabagismo, que podem ser revertidos pelo tratamento farmacológico ou não farmacológico. Em outras palavras, é possível melhorar a disfunção endotelial com tratamento médico e exercício, mesmo sem revertê-la totalmente.^16,17

A disfunção endotelial irreversível ocorre geralmente durante a progressão das doenças cardiovasculares e sepse.

Nós temos utilizado a classificação proposta desde 2000,¹ como um modelo didático, enfatizando cuidadosamente eventuais vieses relativos à sua interpretação. No entanto, a utilidade atual de uma classificação de disfunção endotelial permanece ainda "uma discussão em aberto". Medidas semiquantitativas da disfunção endotelial podem, potencialmente, alterar a avaliação das categorias propostas. Nós esperávamos que o sistema de classificação fosse utilizado para melhorar e diagnosticar pacientes de maneira uniforme, além de fornecer um caminho para estudos colaborativos sobre a disfunção endotelial em centros acadêmicos. Porém, como já mencionamos, a falta de aplicações clínicas poderia ser a causa para o baixo interesse em uma classificação de disfunção endotelial. Talvez o desenvolvimento de biomarcadores possa reforçar o raciocínio clínico sobre as doenças cardiovasculares do ponto de vista da disfunção endotelial.^17-19