A importância da caracterização molecular no câncer de pulmão

A importância da caracterização molecular no câncer de pulmão

Autores:

Gilberto de Castro Junior,
Guilherme Harada,
Evandro Sobroza de Mello

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Brasileiro de Pneumologia

versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756

J. bras. pneumol. vol.45 no.3 São Paulo 2019 Epub 03-Jun-2019

http://dx.doi.org/10.1590/1806-3713/e20190139

O câncer de pulmão é o segundo principal tipo de câncer e a causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo.1 Na avaliação diagnóstica inicial do câncer de pulmão, é essencial reconhecer o fato de que se trata de uma doença altamente heterogênea. A caracterização molecular precisa é fundamental para melhorar a compreensão da patogênese do tumor, determinar o prognóstico e definir um plano de tratamento personalizado baseado em biomarcadores preditivos. Portanto, desde 2010, a Association for Molecular Pathology (Associação de Patologia Molecular), o College of American Pathologists (Colégio Americano de Patologistas) e a International Association for the Study of Lung Cancer (Associação Internacional de Estudo do Câncer de Pulmão) têm trabalhado juntos para examinar as principais evidências referentes à análise molecular e suas implicações. A diretriz mais recente, publicada em 2018, inclui muitas recomendações relevantes, uma das quais é a de que todos os pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) não escamoso sejam submetidos a testes de mutações ativadoras do gene EGFR, rearranjos do gene ALK e rearranjos do gene ROS1; caso haja material adequado disponível, devem ser também testados os genes BRAF, MET, RET, ERBB2 (HER2) e KRAS, por exemplo.2 Além disso, as amostras devem ser submetidas a testes de biomarcadores preditivos de resposta a bloqueadores de correceptores imunes cujos alvos sejam a via programmed death 1/programmed death-ligand 1 (PD-L1, ligante de morte celular programada 1), tais como a expressão de PD-L1 nas células tumorais e inflamatórias, e a carga de mutação do tumor deve também ser avaliada.

A importância da caracterização molecular do CPCNP foi demonstrada em muitos ensaios,3,4 o que teve um grande impacto na prática clínica. Pacientes cujos tumores albergam alterações genéticas oncogênicas que podem ser alvo de terapias direcionadas, e que têm acesso às terapias correspondentes apresentam melhores taxas de resposta, maior sobrevida livre de progressão e melhor pontuação referente à qualidade de vida do que pacientes não selecionados tratados com quimioterapia tradicional.3,4 De fato, o Lung Cancer Mutation Consortium (Consórcio de Estudo de Mutações no Câncer de Pulmão) analisou tumores de 1.007 pacientes com CPCNP e demonstrou ganhos absolutos na sobrevida global nos pacientes nos quais um agente oncogênico foi identificado em amostras obtidas por meio de biópsia e que receberam as terapias específicas correspondentes em comparação com aqueles que não receberam terapias voltadas para os genótipos (3,5 anos vs. 2,4 anos, razão de risco = 0,69; p = 0,006).5 Outro avanço fundamental que deve ser mencionado está relacionado à superioridade do pembrolizumabe (um anticorpo anti-programmed death 1) em comparação com a quimioterapia baseada em platina no que tange a taxas de sobrevida global em pacientes com CPCNP e tumor proportion score de PD-L1 ≥ 50%.6 Portanto, a identificação desses biomarcadores preditivos é uma etapa importantíssima do processo de decisão a respeito do tratamento para pacientes com CPCNP.

No presente número do JBP, Oliveira et al.7 descrevem a frequência de mutações do gene EGFR, rearranjos do gene ALK e expressão de PD-L1 em amostras tumorais avaliadas em um laboratório de patologia cirúrgica no Nordeste brasileiro. Por meio de uma técnica de sequenciamento sensível de última geração, os autores descobriram que a frequência de mutações ativadoras do gene EGFR foi 22%. Por meio de imuno-histoquímica com o clone D5F3, detectaram a expressão de ALK em 10,4% das amostras, e a imuno-histoquímica com o clone SP263 revelou uma taxa surpreendentemente baixa de expressão positiva de PD-L1 (50,9%). Em comparação com outros estudos realizados no Brasil, a taxa de mutação do gene EGFR foi semelhante,8 ao passo que o nível de expressão do gene ALK foi maior.9 Um viés de seleção (em virtude de limitações geográficas e amostras pequenas) poderia explicar essas discrepâncias. Amostras maiores avaliadas em estudos multicêntricos seriam mais informativas. No tocante à expressão de PD-L1, a alta proporção de tumores negativos para PD-L1 (49,5%) é notável em comparação com os 30% observados no ensaio KEYNOTE-189.10 Em um estudo recente realizado no Brasil, 61,39% dos 1.018 tumores avaliados (com o clone 22C3) apresentaram expressão negativa de PD-L1,11 o que sugere que pode haver diferenças entre pacientes no Brasil quanto à epidemiologia desse biomarcador.

O Brasil enfrenta muitos desafios no que tange à ampliação do acesso ao diagnóstico de patologia molecular e à tecnologia da saúde em geral. Além do diagnóstico tardio de CPCNP, é baixa a proporção de pacientes que têm acesso aos testes moleculares recomendados.8 Apenas metade de todos os pacientes com CPCNP avançado que recebem diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar são submetidos a testes de mutações ativadoras do gene EGFR, e menos ainda são testados no sistema público de saúde. Dados sobre rearranjos de ALK e expressão de PD-L1 são escassos. Tudo isso tem impacto direto nas taxas de sobrevida global, que diferem entre pacientes tratados no setor público e aqueles tratados no setor privado12; a mediana de sobrevida global em pacientes com adenocarcinoma em estágio IV é de 14,2 meses nos que são submetidos a testes moleculares e de 8,5 meses nos que não o são.

Entre os obstáculos ao acesso a testes moleculares e terapias específicas correspondentes no Brasil estão as dimensões continentais do país e as amplas desigualdades sociais internas, além de questões pré-analíticas, tais como a baixa qualidade da formalina em muitos hospitais e o manuseio inadequado de amostras pequenas de tecido em laboratórios de patologia. O acesso às tecnologias da saúde mais recentes é limitado a poucos centros, o que compromete a prevenção, o diagnóstico e o tratamento. Há uma demora considerável na aprovação de novas terapias e na ativação de ensaios clínicos por parte das agências reguladoras, o que dificulta ainda mais a ampliação do acesso a novas tecnologias. Algumas das maneiras de superar alguns dos obstáculos supracitados são a colaboração internacional, a criação de bancos de dados maiores e a educação (de médicos e pacientes), bem como o fomento de um diálogo positivo entre sociedades médicas, empresas farmacêuticas e grupos de apoio (advocacy).13

Na prática clínica diária, a oncologia de precisão, na qual são incorporados ao processo de decisão dados patológicos e moleculares (referentes a biomarcadores prognósticos e preditivos, por exemplo), pode identificar os melhores candidatos a certas terapias moleculares. Portanto, descrever o perfil molecular dos pacientes com CPCNP no Brasil é essencial para ampliar o acesso a terapias mais seguras e eficazes.

REFERÊNCIAS

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9 Gomes JR, Amarante MPF, D'Alpino RDA, Moreira RB, Sousa TTS, Lino ADR, et al. Mutation profile in non-small cell lung cancer: Analysis of a Brazilian population. J Clin Oncol. 2015;33(15 suppl):e19115.
10 Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.
11 Gelatti AC, Moura F, Gaiger AMF, Macedo MP, Lopes LF, Zaffaroni F, et al. Lower prevalence of PD-L1 expression in advanced non-small lung cancer in Brazil. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15 suppl):e21140.
12 Cronemberger E, Baldotto C, Marinho F, De Marchi P, Araujo LH, Franke F, et al. P3.01-12 EGFR Mutation and Targeted Therapies: Difficulties and Disparities in Access to NSCLC Treatment in Brazil. J Thorac Oncol. 2018;13(10 Suppl):S871-S872.
13 Santos M, Coudry RA, Ferreira CG, Stefani S, Cunha IW, Zalis MG, et al. Increasing access to next-generation sequencing in oncology for Brazil. Lancet Oncol. 2019;20(1):20-23.
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