A pregabalina melhora os distúrbios do sono na fibromialgia?

A pregabalina melhora os distúrbios do sono na fibromialgia?

Autores:

Rodrigo Lorenzi Poluha,
Eduardo Grossmann

ARTIGO ORIGINAL

BrJP

versão impressa ISSN 2595-0118versão On-line ISSN 2595-3192

BrJP vol.1 no.2 São Paulo abr./jun. 2018

http://dx.doi.org/10.5935/2595-0118.20180031

INTRODUÇÃO

A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor generalizada crônica acompanhada de sintomas somáticos, como exaustão física, transtornos do humor, da cognição e do sono1. A literatura aponta valores de prevalência da FM na população em geral entre 0,2 e 6,6%, nas áreas urbanas entre 0,7 e 11,4%, nas rurais entre 0,1 e 5,2% e em populações especiais entre 0,6 e 15%2. No Brasil, a FM está presente em até 2,5% da população geral, predomina no sexo feminino, principalmente entre 35 e 44 anos3.

A FM pode afetar a qualidade de vida e a capacidade funcional dos pacientes de forma mais significativa do que outras condições inflamatórias como artrite reumatoide e espondiloartrites4. Um único paciente com FM pode custar dezenas de milhares de dólares a cada ano, sendo que os custos indiretos representam a maioria dos gastos totais e envolvem perdas de produtividade, redução de horas de trabalho, absenteísmo, invalidez, desemprego, aposentadoria antecipada, assistência informal e outros custos diretos5,6. Além disso, os pacientes com FM frequentemente apresentam várias comorbidades (por exemplo, depressão, ansiedade e distúrbios do sono), resultando em uma escalada extrema dos gastos gerais com saúde5.

A fisiopatologia da FM é multifatorial e se reflete na complexidade e variedade dos sintomas vivenciados pelos pacientes7. Entre os fatores envolvidos estão a função anormal dos sistemas autonômico e neuroendócrino, influências genéticas e fatores desencadeantes ambientais, como a exposição a estressores8. O principal fenômeno fisiopatológico da FM é a sensibilização central, caracterizada pela atenuação das vias nociceptivas inibitórias descendentes e favorecimento das vias pró-nociceptivas ascendentes9. Essas alterações contribuem para a maior sensibilidade à dor e persistência da dor generalizada8. Há também uma alteração importante na arquitetura do sono que prejudica a sua qualidade e favorece um sono não reparador10. Os distúrbios do sono podem estar relacionados à redução de energia e fadiga, além disso, podem também contribuir para o aumento da dor8, uma vez que podem prejudicar a cicatrização dos danos ao tecido muscular, prolongando a transmissão de estímulos sensoriais do tecido muscular danificado para o SNC e aumentando a percepção das dores musculares8,11. Por sua vez, a dor aumentada pode contribuir para o acréscimo dos distúrbios do sono, mantendo assim a fadiga do paciente e continuando a reparação inadequada do tecido muscular8,12.

O tratamento da FM deve ser multimodal devido à heterogeneidade dos sintomas, sendo que as estratégias de tratamento devem incluir educação do paciente, fisioterapia, psicoterapia e farmacoterapia13. Dentre as terapias farmacológicas, os anticonvulsivantes são os mais frequentemente usados, sendo a pregabalina (PG) o representante da classe aprovado para o manuseio da FM nos Estados Unidos e em outros 25 países14, constituindo uma alternativa eficaz e segura15, com uma boa relação custo-benefício16. Com a PG, um bom número de pacientes consegue obter benefícios significativos em termos de controle da dor, qualidade de vida e principalmente na melhora do sono, além disso, os efeitos colaterais, embora sejam comuns, geralmente são leves, bem tolerados em longo prazo e podem ser monitorados na atenção primária17.

Baseado no exposto, faz-se válida uma discussão sobre a relação entre PG e o sono na FM, a fim de que o clínico tenha o maior embasamento possível na conduta dos casos. Portanto, o presente trabalho objetivou, por meio de uma revisão de literatura, responder à questão: a pregabalina melhora os distúrbios do sono na fibromialgia?

CONTEÚDO

Foi realizada uma busca eletrônica nas bases de dados Lilacs, Pubmed/Medline, Scielo e ScienceDirect, cruzando-se os seguintes descritores em língua inglesa e portuguesa: “fibromyalgia”; “sleep disorder”, “treatment”; “pregabalin”; “medicine”; “fibromialgia”; “distúrbios do sono”; “tratamento”; “pregabalina”; “fármacos”. Foram incluídos somente artigos de revisão de literatura, revisão sistemática, meta-análise e estudos clínicos randomizados publicados no período de outubro de 1992 a maio de 2018.

O sono na fibromialgia

Dentre os pacientes com FM, 88% relatam dificuldade para dormir em um dos seguintes domínios: dificuldade em adormecer, dificuldade em permanecer dormindo ou acordar cedo demais, enquanto 63,05% relatam dificuldade em dois ou mais domínios18. Pacientes com FM têm comprometimento diurno da velocidade de desempenho em tarefas cognitivas complexas, juntamente com a experiência de dor difusa e sintomas não-restauradores do sono como fadiga, humor negativo e sonolência19. Há uma alteração importante na arquitetura do sono, evidenciando latências prolongadas de início do mesmo (o tempo que uma pessoa leva para adormecer depois que as luzes são apagadas), um aumento no estágio 1, redução do estágio 2, redução no sono alfa-delta e um aumento no número de despertares10,20,21. As durações mais curtas do estágio 2 podem prever os níveis de dor experimentados na FM20. A privação do sono em indivíduos saudáveis pode causar sintomas de FM, incluindo mialgia, sensibilidade e fadiga. Além disso, mecanicamente, a privação do sono prejudica as vias descendentes de inibição da dor que são importantes no controle e no enfrentamento da dor22. O Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) é um instrumento útil para caracterizar e quantificar os distúrbios do sono em pacientes com FM23, sendo que os pacientes com FM usualmente apresentam escores maiores de PSQI em comparação a indivíduos saudáveis24.

Características farmacológicas da pregabalina

A PG é um ligante α2 δ que pertence à classe dos fármacos anticonvulsivantes, atuando por ligação à subunidade α2-δ dos canais de cálcio pré-sináptico voltagem-dependentes, o que resulta na redução do fluxo de cálcio através dos canais, possivelmente, pela sua interrupção de transporte e/ou através da diminuição da corrente de cálcio para o interior da célula25. Esse fluxo diminuído de cálcio subsequentemente inibe a liberação pré-sináptica de neurotransmissores, incluindo o glutamato e a substância P, que são implicados na patogênese do processamento anormal da dor visto no paciente FM26. A PG pode ser administrada em jejum ou com alimentos, sem efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção do mesmo. O pico das concentrações plasmáticas ocorre dentro de 1 a 2,5 horas após a sua administração, tanto de doses únicas como múltiplas25. A metabolização em humanos é quase inexpressiva, visto que aproximadamente 98% da PG é excretada na urina na forma inalterada27. Não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da PG27. Devido à falta de ligação às proteínas e ao metabolismo hepático negligenciável, a PG pode ser combinada com segurança com outros fármacos e utilizada em pacientes com insuficiência renal, quando a dose é adequada, sendo que a sua descontinuidade deve ser gradual28. Sedação, tontura, edema periférico e xerostomia são os eventos adversos mais prevalentes29.

A pregabalina nos distúrbios do sono na fibromialgia

A eficácia e segurança da PG como monoterapia no tratamento de pacientes com FM é bem documentada. Foi realizada uma análise de dados de polissonografia de um estudo cruzado, controlado por placebo, randomizado, investigando o efeito desse fármaco e placebo no sono em FM. Um total de 119 pacientes [103 (87%) do sexo feminino] foram aleatorizados (1:1) para PG (150 a 450mg/dia) ou para placebo durante o período de tratamento 1 e vice-versa para o período 2. Houve um período de transição de duas semanas entre a conclusão do período 1 e o início do período 2. A dose alvo de PG foi de 300 a 450 mg/dia. A PG versus placebo diminuiu o número de despertares e aumentou o tempo de duração do sono, sendo esses efeitos refletidos e correlacionados com uma diminuição no “sono leve” (estágio 1) e um aumento no “sono profundo” (sono de ondas lentas). Mais especificamente, o tratamento com PG não teve um efeito importante na indução do sono, seja no início ou durante à noite, quando retornou ao sono. Em vez disso, o tratamento com PG resultou na consolidação do sono, reduzindo o número de despertares (isso é, levando a menos surtos de sono/vigília) e, ao fazê-lo, aumentou a duração e reduziu assim a fragmentação do sono30.

Clinicamente, os efeitos benéficos da PG sobre o sono em pacientes com FM também são suportados por uma série de trabalhos. Um estudo randomizado, duplamente encoberto, controlado por placebo, fez uso de PG (300mg, 450mg e 600mg/dia) ou placebo em pacientes adultos com FM por um total de 12 semanas. A amostra constou de 748 pacientes (com média de idade de 48 a 50 anos e que em média, tinham FM há 9-10 anos) foram randomizados em quatro grupos. A PG melhorou significativamente o índice de qualidade do sono, a iniciação e manutenção do sono, além de diminuir a perturbação e os índices de problemas do sono. Todas as doses proporcionaram melhoras significativas em relação ao placebo. No entanto, os efeitos do tratamento foram superiores para os grupos de 450mg e 600mg quanto aos escores diário de qualidade e perturbação do sono, respectivamente. Modelos de mediação indicaram que 43-80% dos benefícios no sono (versus placebo) foram efeitos diretos da PG, sendo o restante resultante de um efeito indireto do tratamento via alívio da dor31.

A dor inicial pode ser um influenciador importante nos resultados do tratamento com a PG. Cinco ensaios clínicos, randomizados, duplamente encobertos, controlados por placebo, fizeram uso de PG (300-450 mg/dia) em pacientes com FM com dor inicial moderada a intensa. Indivíduos com idade ≥18 anos apresentaram escores (0-10) médios de dor inicial moderada (≥4- <7) ou intensa (≥7-10), sem diferença entre os grupos de tratamento. A PG foi eficaz por 12 semanas para reduzir a dor e melhorar a qualidade do sono em pacientes com FM com dor moderada ou intensa no início do estudo, com efeitos maiores no subgrupo de dor intensa inicial32. Esses resultados são corroborados por outro estudo randomizado, duplamente encoberto, controlado por placebo, com o mesmo esquema posológico [PG (300mg/dia, 450mg/dia, 600mg/dia) ou placebo, administrados duas vezes ao dia], mas com um período de tratamento de 14 semanas, em uma população de 750 pacientes com FM, aleatoriamente designados, em um dos quatros grupos posológicos. Os dados demonstram que comparado com placebo, todas as 3 doses de PG foram associadas com melhora significativa nos escores de dor e na qualidade do sono33.

O tempo para os efeitos da PG na FM também foram estudados. Um total de 2.747 pacientes com FM (idade entre 18 e 82 anos), foram incluídos em uma análise de quatro ensaios de 8 a 14 semanas, placebo controlado, com PG de dose fixa (150-600mg/dia), com o objetivo de determinar o tempo de melhora clínica imediata e sustentada na qualidade da dor e do sono. No tratamento com PG houve melhorias significativas na dor e no sono no final do estudo, em comparação com o placebo, sendo que as respostas imediatas ocorreram no prazo de 1 a 2 dias após o início do tratamento. O tempo até o início da melhora clínica, sustentada na qualidade do sono, também foi calculado. Pelo menos 25% dos pacientes que receberam PG alcançaram melhora clínica sustentada no sono no 2º dia em comparação com o 9º dia nos que receberam placebo, e pelo menos 50% dos que receberam PG alcançaram melhora clínica sustentada do sono no 11º dia. O valor do percentil 50 não pôde ser calculado para o placebo, pois em nenhum momento 50% dos pacientes tratados com placebo alcançaram uma melhora clínica sustentada do sono. Os autores concluem que ambas as melhoras clínicas imediatas e sustentadas na qualidade da dor e do sono ocorreram mais rapidamente com o uso da PG versus placebo34.

Embora a maioria dos estudos de FM se concentre principalmente no tratamento com monoterapia, a PG pode ser combinada com segurança com outros fármacos, podendo agravar a sedação quando combinada com depressores do sistema nervoso central28. Um estudo comparou uma combinação de PG-duloxetina a cada monoterapia. Utilizando um delineamento cruzado, randomizado, duplo-cego, 4 períodos, os pacientes com FM receberam doses máximas toleradas de placebo, PG (450mg), duloxetina (120mg) e combinação pregabalina-duloxetina por 6 semanas. Ao final do período de avaliação, a combinação farmacológica foi superior ao placebo e às monoterapias em múltiplos desfechos, principalmente em relação à melhora na dor e na qualidade do sono. No entanto, esses benefícios podem vir com um risco de aumento da sonolência35. Um estudo comparou a combinação de PG com trazodona (um antidepressivo) versus a monoterapia de trazodona. Foi administrada trazodona (50-300mg/dia) a 66 pacientes com FM durante 12 semanas. Na sequência, 41 desses pacientes receberam a adição de PG (75-450mg/dia) ao tratamento por 12 semanas. Embora a monoterapia tenha sido capaz de promover benefícios quanto à dor e ao sono, a combinação farmacológica resultou em redução da dor e aumento da qualidade do sono de forma ainda mais acentuada36.

Em virtude do paciente com FM frequentemente apresentar comorbidades, por vezes, o tratamento da FM deverá ser feito em concomitância ao tratamento das outras condições5. Com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da PG em pacientes com FM com depressão comórbida, tomando fármaco antidepressivo concomitante, um estudo cruzado, randomizado, duplamente encoberto, com 2 períodos e 2 vias, controlado por placebo, foi composto de dois períodos de tratamento de 6 semanas, separados por uma fase de washout de 2 semanas. Pacientes com FM (idade ≥18 anos) tomando uma dose estável de inibidor seletivo de recaptação de serotonina, ou um inibidor de recaptação de serotonina/norepinefrina para depressão, foram randomizados 1:1 para receber PG/placebo ou placebo/PG em 300 ou 450 mg/dia. O fármaco antidepressivo foi continuada durante todo o estudo. Em comparação com o placebo, os escores médios de dor final tiveram uma redução estatisticamente significativa com a PG. Além disso, houve melhora importante nos quesitos de ansiedade, depressão, e principalmente qualidade do sono. Os autores concluem que a PG pode ser administrada em concomitância ao fármaco antidepressivo, sem interferência no tratamento do transtorno depressivo e colaborando na melhora de ambos os quadros37.

Embora a dose indicada de PG para os efeitos no sono na FM seja de 300 a 450mg dividida em duas vezes ao dia, recomenda-se a elevação gradual em incrementos semanais com base na tolerabilidade aos efeitos adversos e na resposta terapêutica28. A PG apresenta um bom perfil de segurança de eventos adversos e de tolerabilidade de pacientes com FM em acompanhamentos de longo prazo (14, 26, 52 semanas)38,39.

CONCLUSÃO

A PG é um fármaco eficiente e seguro no manuseio dos distúrbios do sono em pacientes com FM devido à diminuição do número de despertares e aumento do tempo de duração do sono.

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