Afecções nasossinusais em pacientes transplantados de células-tronco hematopoiéticas,

Afecções nasossinusais em pacientes transplantados de células-tronco hematopoiéticas,

Autores:

Lucas Ricci Bento,
Erica Ortiz,
Ester Maria Danieli Nicola,
Afonso C. Vigorito,
Eulalia Sakano

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.80 no.4 São Paulo jul./ago. 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.05.009

Introdução

Atualmente, o transplante de células-tronco hematopoiéticas é utilizado na maioria dos hospitais terciários para tratamento de doenças malignas e não malignas hematológicas, imunodeficiências e tumores sólidos.1 - 5 O número de transplantes aumenta progressivamente conforme o aprimoramento e a modernização das técnicas e medicamentos utilizados. Ocorreram aproximadamente 12.287 transplantes no último semestre de 2012, no Brasil.6

Apesar do avanço no processo do transplante, os pacientes ainda estão predispostos a múltiplas infecções das vias aéreas superiores e suas complicações.1 - 5 , 7 , 8 As drogas imunossupressoras, quimioterapia, radioterapia, antibioticoterapia prolongada, doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e longos períodos de internação são fatores predisponentes para infecções de vias aéreas descritos em literatura e observados no cotidiano destes pacientes.1 - 5 , 7 , 8

Acredita-se que a imunossupressão seja obviamente o principal fator desencadeante destas infecções, já que a via aérea é o local mais exposto ao meio ambiente e seus micro-organismos. Porém, estudos mostram uma maior prevalência e recorrência de rinossinusite em transplantados com DECH.5 , 7 , 8 Há indícios de que ocorra uma alteração da ultraestrutura e da superfície do epitélio respiratório, além da imunossupressão. Dessa forma, além da ausência de proteção imunológica, existe uma alteração da superfície e clearence mucociliar, piorando a vulnerabilidade às infecções de vias aéreas nestes pacientes.9 , 10

Os exames complementares auxiliam muito no diagnóstico das rinossinusites nos transplantados, especialmente a endoscopia nasal.4 , 5 , 7 , 8 A tomografia computadorizada serve principalmente para o planejamento do tratamento cirúrgico, porém parece não ser útil para prever a ocorrência de rinossinusites no pós-transplante.11 - 14

O isolamento do microrganismo infeccioso através da cultura ou pesquisa direta é importante para especificar o tratamento medicamentoso ou até mesmo o cirúrgico, devido a micro-organismos mais resistentes e diversificados, incluindo os fungos.4 , 5 , 7

O tratamento das rinossinusites nos transplantados deve ser mais ágil e a utilização dos antibióticos de largo espectro deve ocorrer por um período longo.2 - 5 , 7 , 8 , 10 Pacientes mais predisponentes, como os com DECH, são candidatos a sinusectomia endoscópica na recorrência da rinossinusite.4 , 5 , 7 , 15

Este estudo tem por objetivo analisar o perfil dos pacientes atendidos em nosso serviço através da verificação da frequência das rinossinusites após o transplante de células-tronco hematopoiéticas e, secundariamente, a associação entre a rinossinusite, a doença do enxerto contra hospedeiro crônica, o tipo de transplante e o tratamento clínico e cirúrgico destas rinossinusites.

Materiais e métodos

Trata-se de um estudo retrospectivo realizado em hospital universitário terciário. Foram selecionados 95 pacientes com doença hematológica e submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas. Estes foram atendidos no ambulatório de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cabeça e Pescoço, no período de 1996 a 2011. Os critérios de inclusão foram: qualquer tipo de transplante de células-tronco hematopoiéticas, adultos e com alguma queixa otorrinolaringológica. Foram excluídos os pacientes pediátricos e aqueles não transplantados.

As variáveis estudadas foram: a doença hematológica, o tipo de transplante, a ocorrência de rinossinusite e doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), alterações da tomografia computadorizada de seios paranasais e endoscopia nasal, o tipo de tratamento clínico, a necessidade de cirurgia nasossinusal e o tempo de sobrevida global. Estes dados foram coletados de prontuários médicos e de exames realizados neste serviço. Foram excluídos os prontuários no quais havia dados incompletos para a análise estatística. Foram retirados do cálculo quando o dado se encontrava ausente durante a análise estatística de cada variável. Por isso, o total de algumas variáveis resulta em número inferior aos 95 da amostra total.

O diagnóstico de rinossinusite foi estabelecido conforme a sintomatologia e os sinais no exame físico, além da endoscopia nasal, conforme Diretrizes de Rinossinusite da ABORL-CCF e EPOS.10

Houve a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da UNICAMP e consentimento dos pacientes incluídos neste estudo (088/2001).

Foram realizadas comparações entre as variáveis, o tipo de transplante e a DECH com a ocorrência de rinossinusite, o tratamento e a sobrevida. Estas variáveis foram analisadas estatisticamente através da distribuição de frequências, teste de Fisher, curvas de Kaplan Maier e modelos de Cox.

Resultados

Em relação à doença hematológica, a leucemia mieloide crônica foi a doença mais prevalente, seguida da leucemia mieloide aguda e leucemia linfoide aguda. A tabela 1 mostra a distribuição das doenças hematológicas nos 95 pacientes avaliados.

Tabela 1 Frequência das doenças hematológicas dos pacientes selecionados 

Doença hematológica Frequência Porcentagem
LMC 45 48.4%
LMA 12 13%
LLA 8 8,6%
AA 6 6,5%
LNH 6 6,5%
MM 6 6,5%
Mielodisplasia 4 4,3%
LH 3 3,23%
EM 1 1,08%
HPN 1 1,08%
LLC 1 1,08%
Nefet 93 100%

LMC, leucemia mieloide crônica

LMA, leucemia mieloide aguda

LLA, leucemia linfoide aguda

AA, anemia aplástica

LNH, linfoma não-Hodgkin

MM, mieloma múltiplo

LH, linfoma de Hodgkin

EM, esclerose múltipla

HPN, hemoglobinúria paroxística noturna

LLC, leucemia linfoide crônica

Nefet, N efetivo.

O tipo de transplante mais realizado foi o alogênico (85,26%). A rinossinusite aguda ocorreu em 34 pacientes, o que corresponde a uma frequência de 36,17%. Não houve diferença significativa da ocorrência de rinossinusite nos diferentes transplantados autólogos (30%) ou alogênicos (37%). O tipo de TCTH não se associou com uma maior ocorrência de rinossinusites (tabela 2).

Tabela 2 Rinossinusite (RS) vs. o tipo de transplante de células-tronco hematopoiético autólogo e alogênico (TCTH) 

Com RS Sem RS Total
Alogênico 30 51 81
Autólogo 4 9 13
Total 34 60 94

p = 0,764

Diagnóstico odds ratio = 1,32

Intervalo de confiança (95%) = 0,33 a 6,38

A endoscopia nasal foi realizada em 98,95% dos pacientes. Este exame mostrou resultados dentro da normalidade em 29% dos casos. A alteração mais frequente (20%) encontrada foi a rinorreia purulenta (tabela 3). Alterações sugestivas de infecção fúngica foram observadas em pouco mais de 5% dos pacientes, tais como a mucosa de septo nasal anterior e cabeça de conchas média e inferiores pardacentas ou acinzentadas, além da necrose de estruturas da fossa nasal, principalmente de cabeça de concha média, em 1% dos pacientes.

Tabela 3 Alterações na endoscopia nasal 

Achados endoscópicos Frequência Porcentagem
Normal 29 31%
RP 19 20%
DS 11 12%
EM 11 12%
RM 10 11%
Fúngica 5 5%
DS/RM 2 2%
EM/DS 2 2%
RP/EM 2 2%
EM/RM 1 1%
Necrose 1 1%
PS 1 1%
Total 94 100%

RP, rinorreia purulenta

DS, desvio septal

EM, edema de mucosa

RM, rinorreia mucoide

OS, perfuração septal

Necrose, sinais de necrose de mucosa; e sinais de infecção fúngica com coloração cinza ou negra ou esbranquiçada (fúngica).

O exame de tomografia computadorizada dos seios paranasais foi realizado em 48,42% dos pacientes. O velamento homogêneo do seio paranasal sem alterações estruturais ósseas independentes do seio acometido foi a alteração mais frequente (aproximadamente 40%), seguido do edema de mucosa em 10% das tomografias (tabela 4).

Tabela 4 Achados da tomografia computadorizada de seios paranasais 

Tomografia de seios da face
Frequência Porcentagem
Normal 15 32%
VH 18 39%
EM 5 11%
VA 3 7%
DS 1 2%
VA/DS 1 2%
VA/EM 1 2%
VH/VA 1 2%
VHET/EM/DS 1 2%
Total 46 100%

VH, velamento homogêneo

EM, edema de mucosa

VA, variação anatômica

DS, desvio septal

Vhet, velamento heterogêneo

Cerca de 70% dos pacientes encontravam-se vivos (tabela 5). A média de tempo de TCTH foi de 8,9 anos (4 meses a 16 anos).

Tabela 5 Frequência de óbitos no total dos pacientes transplantados de células-tronco hematopoiéticas 

Frequência Total
Vivo 66 69%
Óbito 29 31%
Total 95 100%

O desenvolvimento da DECH pós-transplante aconteceu em 30,53% dos pacientes. A ocorrência da DECH não foi relacionada com maior mortalidade dos pacientes (p = 0,228). Porem, a frequência (72%) e o número de rinossinusites foi significativamente maior nos pacientes com DECH (tabela 6). Aproximadamente 28% dos pacientes com DECH tiveram mais de dois episódios de rinossinusite, enquanto que nenhum paciente sem DECH apresentou recorrência da rinossinusite (tabela 7).

Tabela 6 Relação da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) com rinossinusite (RS) 

Com RS Sem RS Total
Com DECH 21 8 29
Sem DECH 13 52 65
Total 34 60 94

p < 0,001

Odds ratio = 10,17

Intervalo de confiança (95%) = 3,43 a 33,28

Tabela 7 Frequência entre a recorrência de rinossinusite (RS) e a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) 

Nenhuma 1 RS 2 RS 3 RS 4 RS Total
RS
Com DECH 8 15 2 3 1 29
Sem DECH 52 13 0 0 0 65
Total 60 28 2 3 1 94

Os pacientes que apresentaram DECH tiveram maior necessidade de tratamento cirúrgico (p < 0,001), além de diminuição da sobrevida global (tabela 8 e fig. 1). O tratamento cirúrgico realizado foi a sinusectomia endoscópica sob anestesia geral.

Tabela 8 Relação do tratamento cirúrgico nasossinusal vs. doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) 

Com cirurgia Sem cirurgia Total
Com DECH 14 15 29
Sem DECH 6 60 66
Total 20 75 95

p < 0,001

Odds ratio = 9,05

Intervalo de confiança (95%) = 2,73 a 33,98.

Figura 1 Sobrevida global sem doença do enxerto contra hospedeiro e com a doença (GVHD). 

A sinusectomia endoscópica foi realizada em 58% (20/34) dos pacientes que apresentaram rinossinusite, sendo que aproximadamente 48% destes deles tinham DECH, e somente 9% não.

Discussão

Conforme o avanço da medicina nos tratamentos de neoplasias malignas, doenças degenerativas e autoimunes, o aumento de pacientes imunossuprimidos vem proporcionando simultaneamente maior experiência na condução destes.

Os pacientes submetidos aos transplantes sofrem várias modificações orgânicas preparatórias e mantêm-se imunossuprimidos durante este processo por período variável.1 - 5 , 7 O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico pode ser ou não mieloablativo, o que provoca maior imunossupressão nos pacientes.1 Neste trabalho, houve um número maior de transplantados alogênicos, porem não se obteve a porcentagem dos mieloablativos.

A frequência da rinossinusite coincidiu com a estimativa pós-TCTH descrito em literatura (36,7%), mas foi pouco menor que no trabalho anterior (42%) neste mesmo serviço.2 , 3 , 5 , 8 Isto pode ser explicado pelo maior cuidado com estes pacientes previamente ao transplante ou a menor mieloablação durante o processo do TCTH atual. Como não obtivemos os dados referentes à mieloablação, não podemos afirmar esta última associação. Entretanto, a frequência de rinossinusite continua mais elevada se comparada aos imunocompetentes (5%-15%).10

A rinoscopia anterior é insuficiente para uma adequada avaliação nasossinusal destes pacientes transplantados. O exame endoscópico pode avaliar as caracterís ticas da secreção e da mucosa, e, assim, sugerir melhor o fator etiológico (bacteriano, viral ou fúngico), possibilitando o tratamento precoce da afecção nasossinusal. Salienta-se que o sinal de necrose ou mucosa pardacenta ou acinzentada, principalmente de cabeça de concha média e septo nasal anterior, sugere infecção fúngica invasiva.4 , 5 , 7 , 10 , 15 Portanto, a endoscopia nasal é o exame ideal, sendo fundamental para o diagnóstico correto e precoce de rinossinusite tanto pré como pós-TCTH.

A tomografia computadorizada (TC) de seios paranasais é um exame específico porém pouco sensível, porque não diferencia o tipo de secreção (purulenta ou mucoide). Esta também não mostra sinais específicos de rinossinusite fúngica invasiva na fase inicial da doença. Entretanto, a TC nos imunossuprimidos auxilia na condução dos casos desfavoráveis, sendo fundamental nas complicações das rinossinusites.11 - 14

A literatura apresenta controversas opiniões em relação à realização de TC pré-TCTH. Billings mostra que, em crianças, a TC de seios paranasais prévia ao transplante pode ser útil para prevenção de rinossinusites no pós-TCTH.14 Porém, Arulrajah defende que os sintomas de rinorreia, tosse e congestão nasal têm valor semelhante aos resultados da tomografia computadorizada, não havendo necessidade de realizar a TC quando existem estes sintomas.12 Kasow sugere a realização da TC de seios paranasais preventiva pré-TCTH de crianças devido às alterações encontradas nos exames, embora estas não estivessem relacionadas diretamente a sintomatologia da criança.13

Já Ortiz demonstrou que a CT pré-TCTH em adultos não prevê a rinossinusite pós-TCTH, e as variações anatômicas não predispõem a rinossinusite no pós-TCTH, mas contribuem com a gravidade da mesma.11 Sendo assim, sugerimos a realização da TC de seios paranasais prévia ao TCTH somente quando o paciente apresentar sintomatologia nasossinusal crônica ou uma rinossinusite aguda com evolução desfavorável. Após o TCTH, este exame seria válido nos casos refratários ao tratamento clínico adequado ou na suspeita de complicações, quer sejam fúngicas ou bacterianas, a fim de evidenciar causas específicas de bloqueio dos óstios de drenagem, variações anatômicas ou invasões de estruturas adjacentes.

A frequência de GVHD encontrada no estudo (30%) foi menor que a descrita na literatura5 , 8 (50%). Estes pacientes se mostraram mais suscetíveis ao desenvolvimento e à recorrência da rinossinusite, condizendo com a literatura.2 - 5 , 8 , 9 Estudo anterior mostrou que, além da imunossupressão, existe uma alteração na ultraestrutura do epitélio pseudoestratificado ciliado respiratório e alterações microscópicas da superfície epitelial, como a metaplasia escamosa e a fibrose. Por isso, deve ocorrer uma alteração no clearence mucociliar e predispor a recorrência destas rinossinusites.9 Dessa forma, estes pacientes com DECH têm maior necessidade de tratamento cirúrgico para o controle da recorrência das rinossinusites.8 , 9

Conclusão

O transplantado de células-tronco hematopoiéticas apresenta elevada incidência de rinossinusite quando comparada ao imunocompetente.

O tipo de transplante não parece influenciar na frequência da rinossinusite, porém, a doença do enxerto contra o hospedeiro crônico parece ser realmente um fator agravante.

A DECH crônica associou-se a maior necessidade de cirurgia nasossinusal para controle da rinossinusite. Além disso, estes pacientes com DECH crônica apresentaram uma diminuição da sobrevida global.

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