Agregação familiar da doença renal crônica secundária à hipertensão arterial ou diabetes mellitus: estudo caso-controle

Agregação familiar da doença renal crônica secundária à hipertensão arterial ou diabetes mellitus: estudo caso-controle

Autores:

Fernando Antonio de Almeida,
Giuliano Serafino Ciambelli,
André Luz Bertoco,
Marcelo Mai Jurado,
Guilherme Vasconcelos Siqueira,
Eder Augusto Bernardo,
Maria Valeria Pavan,
Reinaldo José Gianini

ARTIGO ORIGINAL

Ciência & Saúde Coletiva

versão impressa ISSN 1413-8123

Ciênc. saúde coletiva vol.20 no.2 Rio de Janeiro fev. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/1413-81232015202.03572014

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública em todo o mundo1-3. Em seu estágio terminal (filtração glomerular < 15 mL/min/1,73m2) tem como terapia renal substitutiva (TRS) a hemodiálise, a diálise peritoneal e o transplante renal1,3. As causas de DRC terminal são múltiplas, porém, a hipertensão arterial e o diabetes mellitus tipo 2 são, há décadas, as mais comuns e respondem a 63,5% dos casos de DRC terminal no Brasil e mais de 70% dos casos nos Estados Unidos2,3. Essas doenças que têm laço etiopatogênico comum, quando associadas à DRC, aumentam ainda mais as complicações cardiovasculares que são as principais causas de internações e morte nos indivíduos em TRS2,4. No Brasil, a prevalência de pacientes em diálise desenha uma curva ascendente. Em 2004 tínhamos 333 pacientes em TRS por milhão da população (pmp) e, em 2010, 483 pmp, com taxa de incidência de 99,5 pacientes pmp e o crescimento anual estimado na prevalência de 6,5%5. Por esta razão, o Sistema único de Saúde (SUS), responsável pelo financiamento de 85,8% dos pacientes em TRS, tem dado expressivas mostras de saturação e dificuldades em atender os indivíduos portadores de DRC terminal, a um custo estimado em 2008 de 200 milhões de reais3,5,6. Assim, os indivíduos portadores de lesão renal incipiente, hipertensão arterial e diabetes mellitus têm sido os alvos de campanhas de prevenção da DRC no Brasil e no mundo7,8.

Algumas doenças renais primárias, como é o caso da doença renal policística autossômica dominante, a doença de Alport e algumas glomerulopatias primárias têm clara transmissão genética, o que de certa forma pode facilitar sua prevenção9,10.

Entretanto, em doenças que apresentam agregação familiar, como a hipertensão arterial e o diabetes mellitus tipo 2, mas cujos determinantes hereditários são multigênicos, a predisposição para a lesão renal não está claramente estabelecida. Alguns estudos identificaram em estados da Costa Leste nos Estados Unidos a agregação familiar da doença renal crônica, independente da doença de base, sendo ainda mais comum em indivíduos afrodescendentes11-13. Nesta população específica, cerca de 23% dos pacientes com DRC em TRS têm história familiar positiva12. Além disso, familiares de pacientes com DRC têm maior prevalência de hipertensão arterial, diabetes mellitus, proteinúria ou déficit de função renal13. No Brasil há um único estudo realizado no Rio de Janeiro, onde se observou a agregação familiar da DRC em pacientes submetidos à TRS, porém, o estudo não identificou diferenças raciais14.

Se a agregação familiar se confirmar como verdadeira em nosso meio, os familiares diretos de indivíduos com DRC devem ser os alvos preferenciais para a investigação e intervenção visando à prevenção primária e secundária da DRC. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar se existe agregação familiar da DRC entre os indivíduos com hipertensão arterial e/ou diabetes tipo 2 da região dos municípios de Sorocaba e Votorantim, Estado de São Paulo, cuja população conjunta estimada é de 800.000 habitantes. Utilizamos como parâmetro de avaliação a prevalência de DRC em familiares de pacientes com DRC submetidos à TRS comparando-os aos controles apropriados, indivíduos portadores de hipertensão arterial ou diabetes tipo 2 com função renal normal.

Métodos

Tipo de Estudo

Trata-se de um estudo “caso-controle” com pareamento por frequência tendo como “casos” os indivíduos portadores de DRC em TRS no Município de Sorocaba/SP, cuja etiologia da DRC foi considerada pelo nefrologista assistente como hipertensão arterial ou diabetes tipo 2 e, como “controles”, pacientes portadores de hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus tipo 2 atendidos no Programa de Hipertensão e Diabetes das Unidades Básicas de Saúde (UBS) ou Unidades de Saúde da Família (USF) dos municípios de Sorocaba e Votorantim.

Seleção dos Pacientes

A equipe de entrevistadores era formada por alunos de iniciação científica do curso de medicina da Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde da PUC/SP (iniciais dos autores: GSC, ALB, MMJ, GVS e EAB). Os pacientes foram selecionados a partir dos registros atualizados dos centros de diálise participantes. Os critérios de inclusão para os “casos” foram: ter idade superior a 18 anos, ter DRC terminal e estar em programa de TRS há pelo menos 3 meses e ter hipertensão arterial ou diabetes mellitus tipo 2 há pelo menos 5 anos antes do início da TRS. Lembramos que o diagnóstico etiológico da DRC terminal por hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 é, quase que invariavelmente, presuntivo. Foram excluídos os pacientes com DRC cuja história médica e etiologia documentada fosse glomerulopatias primárias, doença renal policística, doenças túbulo-intersticiais, nefropatia de refluxo ou obstrutiva ou de causa desconhecida. Foram incluídos como “controles” pacientes em tratamento nas UBS ou USF há pelo menos 6 meses com diagnósticos de hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus tipo 2 e que tivessem documentado em prontuário valores normais de creatinina (< 1,4 mg/dL para homens e < 1,2 mg/dL para mulheres) nos últimos 6 meses. Todos os pacientes responderam um questionário que tinha por objetivo coletar as informações pessoais (idade, sexo, raça), pontos relevantes da história médica (doença de base causadora da DRC e o tempo do diagnóstico da hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus), dados antropométricos (peso e altura) e algumas informações clínicas (pressão arterial) e laboratoriais (creatinina plasmática) extraídas do último controle mensal registrado no prontuário do paciente e a história familiar de prevalência de DRC com necessidade de TRS. A categorização por raça dos participantes foi feita de acordo com a definição do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística em “branco”, “preto”, “pardo”, “amarelo” ou “indígena”15.

Cálculo do tamanho da amostra e pareamento

Assumindo o erro alfa de 5% e o erro beta de 20% (poder de 80%) e considerando o odds ratio de 5,7 observado no estudo realizado no Rio de Janeiro, calculamos o número de indivíduos para participarem do estudo em 304 “casos” e 304 “controles”14. Considerando a perda habitual de dados de aproximadamente 10%, estabelecemos que as amostras de “casos” e “controles” fossem de 335 sujeitos. Os pacientes pertencentes ao grupo “casos” e “controles” portadores de diabetes mellitus tipo 2 e/ou hipertensão arterial foram pareados de acordo com a doença de base (hipertensão arterial ou diabetes mellitus tipo 2), sexo e idade. O pareamento dos controles foi feito por frequência dos casos de modo a ter uma distribuição equilibrada nas duas amostras16.

Locais da Pesquisa

Os pacientes em TRS (casos) foram identificados e avaliados nos quatro centros de TRS existentes no município de Sorocaba, o Centro de Diálise e Transplante Renal localizado no Hospital Santa Lucinda (hospital próprio da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo), a unidade de TRS do Hospital Leonor Mendes de Barros (hospital próprio da Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo), o Instituto de Hemodiálise de Sorocaba (unidade autônoma ligada ao Hospital Evangélico de Sorocaba) e a unidade de TRS do Hospital da UNIMED Sorocaba. Os indivíduos “controles” foram identificados e avaliados em oito UBS ou USF no município de Sorocaba e quatro UBS no município de Votorantim. As UBS e USF foram escolhidas de forma a garantir a distribuição proporcional da população atendida nos dois municípios e respeitando a distribuição populacional nas diferentes regiões de ambas as cidades.

Considerações Éticas

O estudo foi realizado em acordo com os preceitos éticos presentes na Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo. Todos os participantes do estudo leram e assinaram o TCLE e concordaram em participar do estudo antes que qualquer procedimento fosse realizado.

Análise Estatística

Os dados foram tabulados em planilha Excel sendo posteriormente exportados para o programa STATA 10.0. As variáveis contínuas foram comparadas entre os grupos de “casos” e “controles” através do teste “t” de Student. As variáveis categóricas foram comparadas pelos valores de odds ratio e foram considerados significantes quando dentro do intervalo de confiança de 95%, e os níveis de significância estatística (p) são apresentados nas tabelas e no texto. A análise estatística da associação entre a prevalência de DRC terminal e TRS e determinados fatores de risco pesquisados foi realizada através do método de Matel-Haenszel e regressão logística múltipla, tendo sido dispensada a regressão logística condicional por se tratar de pareamento por frequência16.

Resultados

No grupo “casos” avaliamos 336 pacientes portadores de DRC em TRS residentes nos municípios de Sorocaba e Votorantim. As causas da DRC terminal dos participantes incluídos foram diabetes mellitus tipo 2 (50,9%) e hipertensão arterial (49,1%). No grupo “controles” (n = 389) os indivíduos portadores de hipertensão arterial corresponderam a 53,5% e de diabetes mellitus tipo 2 a 46,5%. A Tabela 1 mostra a distribuição dos critérios de pareamento dos pacientes nos grupos “casos” e “controles”. Observa-se que não houve diferença na distribuição entre os critérios utilizados para o pareamento entre os grupos, sendo significantes apenas as diferenças dos valores de pressão arterial diastólica e de creatinina plasmática, esta esperada pelos critérios de inclusão.

Tabela 1 Características demográficas, distribuição dos pacientes estudados de acordo com o pareamento por doença de base, sexo e idade e alguns parâmetros clínicos e laboratoriais. 

Casos Controles p
(n=336) (n=389)
Sexo 0,356
Masculino 198 (58,9%) 216 (55,5%)
Feminino 138 (41,1%) 173 (44,5%)
Doença de Base 0,240
Diabetes Mellitus Tipo 2 171 (50,9%) 181 (46,5%)
Hipertensão Arterial 165 (49,1%) 208 (53,5%)
Raçaa 0,904
Brancos 191 (56,8%) 270 (69,4%)
Pretos 70 (20,8%) 50 (12,9%)
Pardos 66 (19,7%) 67 (17,2%)
Amarelos 9 (2,7%) 2 (0,5%)
Idade (anos) 58,8 ± 12,3b 59,3 ± 12,0 0,603
< 50 anos 68 (20,2%) 73 (18,8%)
50-59 anos 97 (28,9%) 118 (30,3%)
60-69 anos 107 (31,8%) 119 (30,6%)
70-79 anos 57 (17,0%) 65 (16,7%)
80 ou + anos 7 (2,1%) 14 (3,6%)
Pressão Arterial Sistólica (mmHg) 142 ± 26b 141 ± 19 0,33
Pressão Arterial Diastólica (mmHg) 80 ± 15b 88 ± 12 < 0,001
Creatinina Plasmática (mg/dL) 9,47 ± 3,25b 0,94 ± 0,25 < 0,001

a= Raça de acordo com a classificação do IBGE15;

b= média ± desvio padrão.

A Tabela 2 compara entre “casos” e “controles” a prevalência de familiares com DRC necessitando de TRS. No grupo “casos” encontramos o total de 51 indivíduos (15,2%) que tinham pelo menos 1 familiar de primeiro ou segundo graus com DRC submetido à TRS contra apenas 27 indivíduos (6,9%) no grupo controle, com um odds ratio (OR) de 2,40 (IC95% 1,47-3,92; p < 0,001). Ao discriminar o grau de parentesco, observamos que os indivíduos submetidos à TRS (casos) têm maior frequência de familiares que vieram a desenvolver DRC terminal com necessidade de TRS, independente do grau de parentesco, ou seja, pais, irmãos ou familiares de segundo grau (avós, tios ou sobrinhos). Por se tratar de doença que usualmente compromete indivíduos da quinta década de vida em diante, tivemos apenas um caso de filho necessitando de TRS no grupo “casos”, o que não permite a análise estatística. Entre os casos havia 10 indivíduos que tinham 2 familiares com DRC necessitando TRS e dois indivíduos com 3 familiares em TRS. Já entre os controles, todos relataram apenas um familiar em TRS.

Tabela 2 Prevalência de Doença Renal Crônica necessitando Terapia Renal Substitutiva (TRS) entre casos e controles e a relação com o grau de parentesco. 

Variável Casos Controles Odds IC 95%2 p
(n = 336) (n = 389) Ratio1
N (%) N (%)
Nenhum familiar em TRS3 285 (84,8) 362 (93,1)
Pais em TRS 15 (4,5) 7(1,8) 2,55 1,03 - 6,33 < 0,05
Irmãos em TRS 27 (8,0) 13 (3,3) 2,53 1,28 - 4,98 < 0,01
Filhos em TRS 1 (0,3) 0 (0,0)
Familiares de segundo grau em TRS4 22 (6,6) 7 (1,8) 3,82 1,61 - 9,07 < 0,01
Total com familiares em TRS5 51 (15,2) 27 (6,9) 2,40 1,47 - 3,92 < 0,001

1= Razão de chance;

2= Intervalo de confiança de 95% ;p = Nível de significância estatística;

3= TRS - Terapia renal substitutiva (hemodiálise ou diálise peritoneal);

4= Familiares de segundo grau em TRS foram considerados avós, tios ou sobrinhos;

5= Total de indivíduos com pelo menos um familiar em TRS.

A Tabela 3 apresenta a frequência de familiares com DRC necessitando TRS entre “casos” e “controles” categorizando-os segundo a raça (brancos e não brancos) e a doença de base que provocou a DRC terminal. Observa-se que quando analisados separadamente, os indivíduos brancos mantêm um OR significante de 2,06 (IC 95% 1,12-3,79; p < 0,05) e os não brancos um OR também significante de 2,87 (IC 95% 1,20-6,90; p < 0,01). Pretos e pardos agrupados apresentam o OR de 3,01 (IC 95% 1,23-7,32; p < 0,01). Se tomarmos os indivíduos brancos como referência (OR = 1,0), os renais crônicos pretos e pardos em conjunto não têm maior chance de terem familiares com DRC em TRS (OR = 1,11 com IC 95% 0,60-2,06). Da mesma forma, os renais crônicos amarelos se comparados aos brancos, embora tenham um OR elevado (3,04), não atingem significância estatística (IC 95% 0,72-12,88), mas estão representados na amostra em pequeno número (n = 9, casos e n = 2, controles).

Tabela 3 Prevalência de Doença Renal Crônica em familiares necessitando Terapia Renal Substitutiva entre casos e controles estratificado por raça e doença de base. 

Variável Casos (n) Controles (n) Odds IC 95%2 p
Sim / Não Sim / Não Ratio1
Raça3
Brancos 27 / 191 20 / 270 2,06 1,12 - 3,79 < 0,05
Não Brancos 24 / 142 7 / 119 2,87 1,20 - 6,90 < 0,01
Doença de Base
Hipertensão Arterial 24 / 141 12 / 196 2,75 1,33 - 5,69 < 0,01
Diabetes Mellitus Tipo 2 27 / 144 15 / 166 2,08 1,06 - 4,05 < 0,05

1= Razão de chance;

2= Intervalo de confiança de 95%; p = Nível de significância estatística;

3= Raça de acordo com a conceituação do IBGE15.

Quando a hipertensão arterial e o diabetes mellitus tipo 2 foram analisados separadamente como doenças de base causadoras da DRC terminal necessitando TRS, ambas mantêm a significância estatística com OR ligeiramente inferior para o diabetes mellitus tipo2 (Tabela 3). Ao compararmos entre si estas doenças de base, embora o diabetes mellitus tipo 2 seja a causa mais comum de DRC terminal na amostra, não há risco adicional em relação à hipertensão arterial de provocar DCR terminal (OR = 1,10 com IC 95% 0,61-2,01).

Após a análise de regressão logística múltipla ajustada por sexo, idade, raça, doença de base, tempo de hipertensão e tempo de diabetes mellitus, os “casos” mantiveram maior razão de chance de terem familiares com DRC terminal e TRS, OR = 2,35 (IC 95% 1,42-3,89; p < 0,001), indicando que mesmo balanceando-se para os fatores de risco conhecidos para a DRC terminal, ainda permanece significante a predisposição familiar como um fator de risco independente para o comprometimento renal na hipertensão arterial e no diabetes mellitus tipo 2.

Discussão

Neste estudo “caso-controle”, identificamos que os participantes do grupo “casos”, quando comparados aos seus controles apropriados, têm pelo menos duas vezes mais chance de terem familiares com DRC necessitando TRS. Isto significa que há agregação e predisposição familiar para a lesão renal nesta amostra representativa da população de indivíduos com DRC terminal por hipertensão arterial ou diabetes mellitus tipo 2 desta região de aproximadamente 800.000 habitantes. Estudos semelhantes no sudoeste dos Estados Unidos já demonstraram, em populações predominantemente de afrodescendentes, a agregação familiar da DRC11-13. No presente estudo foram incluídos apenas indivíduos que tinham como causa da DRC o diabetes mellitus tipo 2 ou a hipertensão arterial, tendo sido excluídos os indivíduos com doenças que reconhecidamente têm herança genética Mendeliana, como é o caso da doença renal policística autossômica do adulto, ou que têm agregação familiar documentada, tal como algumas glomerulopatias hereditárias (Doença de Alport) ou glomeruloesclerose segmentar e focal9,10. Mais recentemente, foi também descrito em chineses com DRC a prevalência de familiares de primeiro grau com presença de alterações urinárias e déficit de função renal, atingindo 29,7% dos familiares, mas nesta amostra foram incluídos indivíduos com qualquer doença renal, inclusive as gloemrulopatias17. O presente estudo documentou pela primeira vez no Brasil que tanto na hipertensão arterial como no diabetes mellitus tipo 2 a predisposição familiar é um fator de risco independente para a DRC terminal, independente da raça.

Este é o segundo estudo desta natureza realizado na população brasileira. O primeiro foi também um estudo “caso-controle” realizado na cidade do Rio de Janeiro há uma década, no qual não houve seleção da doença de base entre os “casos” e foram tomados como “controles” pacientes internados com valores normais de creatinina plasmática14. Naquele estudo os autores encontraram uma razão de chance para doença renal crônica e terapia renal substitutiva de 5,7 na comparação entre “casos” e “controles”14. Já no presente estudo, foram selecionados como “casos” indivíduos com DRC que tinham como doença de base o diabetes mellitus tipo 2 ou a hipertensão arterial. Isto nos possibilitou escolher o grupo controle apropriado, formado por indivíduos com as mesmas doenças de base pareando-os por frequência quanto ao gênero, idade e doença de base. Esta é a explicação mais aceitável para termos observado em nossa amostra populacional uma razão de chance menor (OR = 2,4), porém significante, para a ocorrência de DRC e TRS quando comparada ao estudo brasileiro anterior14. Naquele estudo havia entre os casos 12,1% de indivíduos com glomerulonefrites como doença de base e 32,9% com DRC terminal de causa desconhecida e, entre os controles, apenas 26,7% de indivíduos com hipertensão arterial ou diabetes mellitus14.

Os estudos do tipo “caso-controle” estão sujeitos a vieses de aferição ou de seleção. Entretanto, a natureza da DCR e a necessidade de tratamento dialítico não permitem o viés de aferição ou de lembrança. Com relação à seleção, esta foi feita baseada em critérios bem definidos, pois as doenças de base causadoras da DRC (hipertensão e diabetes) também não permitem vieses de seleção e todos os participantes, inclusive os controles, estavam em programa de tratamento destas doenças. Ressaltamos que na prática clínica o diagnóstico etiológico de hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 para a DRC terminal é feito, quase que invariavelmente, de forma presuntiva, pois a biópsia renal nesta fase da doença não é feita. Também, não é incomum em estudos desta natureza a causação reversa, ou seja, a possibilidade de parentes de pacientes sabidamente com DRC serem mais frequentemente investigados para a presença de lesão renal, mesmo em estágios iniciais. Isto não se aplica ao presente estudo, pois o evento considerado (endpoint) foi a DRC terminal com necessidade de TRS, um estágio da doença que não permite desconhecimento do indivíduo ou de familiares, pois o comprometimento é intenso e causa a morte.

Ao se analisar separadamente os pacientes que tinham como causa da DRC terminal o diabetes mellitus tipo 2 ou hipertensão arterial, a razão de chance de ocorrência de familiares com necessidade de TRS manteve-se significante. Além disso, a análise de regressão logística múltipla ajustada para os fatores de risco conhecidos para a DRC terminal (sexo, idade, raça, doença de base, tempo de hipertensão e tempo de diabetes mellitus), confirmam a análise dos dados crus, mantendo maior razão de chance de DRC terminal e TRS entre os “casos”, mesmo após o balanceamento para estes fatores de risco. Em outras palavras, os dados do presente estudo indicam que tanto na hipertensão arterial como no diabetes mellitus tipo 2 a predisposição familiar é um fator de risco independente para que ocorra comprometimento renal. Esta é mais uma explicação para a grande prevalência destas doenças como causas de DRC terminal em todo o mundo1-6. Há pelo menos duas décadas são descritas várias características fisiopatológicas comuns a estas doenças, inclusive genéticas, sendo frequente a concomitância de ambas, comumente diagnosticada como síndrome metabólica18.

Diferentemente do que se tem observado nos EUA, não encontramos em nossa amostra populacional maior predisposição à DRC terminal em pretos ou pardos11,12,19,20. Uma possível explicação é que a segregação dos genes ligados à hipertensão arterial e diabetes tipo 2 seja independente da raça, ou até que sejam segregados em conjunto, impossibilitando a identificação da importância deles em separado.

O estudo não exclui a possibilidade de que hábitos culturais comuns ou a situação socioeconômica possam também explicar a agregação familiar. As publicações são contraditórias neste sentido, pois há estudos sugerindo que o baixo nível socioeconômico e a falta de acesso aos cuidados de saúde estão associados à maior prevalência de DRC terminal, enquanto outros não encontraram tal associação e reforçam que a predisposição familiar genética deve ser o fator mais importante para a agregação familiar20-23. Neste contexto, estudos recentes têm procurado identificar e têm encontrado alguns genes candidatos que expliquem a predisposição familiar à doença renal crônica, tanto na hipertensão arterial como no diabetes mellitus24-26.

Estudos anteriores nos permitem eleger como pontos estratégicos da intervenção preventiva nesta população de risco, a avaliação periódica da pressão arterial, da glicemia, da creatinina plasmática e da proteinúria e, quando esta for negativa, a dosagem da albuminúria27-31.

Em conclusão, este estudo confirma a hipótese inicial de que existe agregação familiar da DRC em indivíduos com hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus tipo 2, indicando, em amostra populacional brasileira, que a predisposição familiar é um fator de risco independente para o comprometimento renal nestas doenças. Esta informação é muito importante para os portadores de hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus tipo 2, assim como para os profissionais de saúde que os atendem, pois os familiares diretos de indivíduos com DRC devem ser os alvos preferenciais para a investigação diagnóstica e intervenções visando a prevenção primária e secundária da DRC terminal. Nesta linha de atenção é fundamental identificar nos familiares de primeiro e segundo graus de pacientes portadores de DRC se, além do componente familiar, existem outros fatores de risco para DRC presentes, estabelecendo-se o controle e a prevenção. Além dos já discutidos habituais vieses de seleção próprios de estudos do tipo caso-controle, a principal limitação do presente estudo é seu caráter regional, não se podendo extrapolar os resultados para um país de dimensões e características epidemiológicas continentais. Entretanto, espera-se que os resultados possam estimular a realização de estudos correlatos em outras regiões do Brasil.

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