Alterações retinianas em pacientes de um programa de transplante de órgãos sólidos e de medula óssea
Alterações retinianas em pacientes de um programa de transplante de órgãos sólidos e de medula óssea
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Einstein (São Paulo)
versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385
Einstein (São Paulo) vol.15 no.2 São Paulo abr./jun. 2017
http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082017ao3992
INTRODUÇÃO
Pacientes submetidos a transplantes de órgãos podem apresentar alterações oculares no pré-, peri- ou pós-operatório.1 Estas alterações podem estar relacionadas ao agravamento de doenças retinianas existentes previamente ao transplante, ou representar complicações do procedimento ou da terapêutica instituída no pós-operatório. O procedimento cirúrgico para a realização do transplante geralmente é extenso e pode ocasionar grandes variações hemodinâmicas, que podem ter repercussão na perfusão ocular. Durante o seguimento pós-operatório, tais pacientes são submetidos à terapia imunossupressora, que pode favorecer o aparecimento de infecções oportunistas que têm como alvo estruturas oculares, como a retina e a coroide.2 Além disto, as drogas utilizadas no manejo pós-operatório podem ocasionar dano retiniano por toxicidade ou levar ao aparecimento de doenças retinianas por alterações metabólicas secundárias.1
O Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) possui um amplo programa de transplante de órgãos sólidos e de medula óssea. A equipe do Centro de Diagnóstico em Oftalmologia (CDOF) do Instituto Israelita de Responsabilidade Social realiza avaliações oculares de diversos pacientes deste programa.
OBJETIVO
Analisar as alterações retinianas de pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos ou de medula óssea.
MÉTODOS
Trata-se de um estudo retrospectivo, baseado em análise de prontuário. Foram levantados dados clínicos e demográficos de pacientes pertencentes ao programa de transplantes examinados pela equipe do CDOF no período de fevereiro de 2009 a dezembro de 2016. Foram avaliados tanto pacientes submetidos a transplantes (Grupo Transplantes) como aqueles que aguardavam o procedimento (Grupo Fila). Todos os pacientes incluídos foram submetidos à avaliação fundoscópica, realizada por um mesmo médico oftalmologista especialista em retina.
Foram analisadas informações relacionadas a sexo, idade ao transplante, órgão transplantado, indicação do transplante, características clínicas pré-operatórias, evolução clínica pós-operatória, tempo entre transplante e avaliação oftalmológica, achados ao exame de mapeamento de retina e resultados de exames complementares oftalmológicos realizados. Foram analisados dados referentes ao tratamento oftalmológico daqueles pacientes que apresentaram alterações e ao desfecho de tais tratamentos.
A avaliação fundoscópica foi realizada em ambiente ambulatorial sempre que possível, mas, algumas vezes, foi feita em ambiente hospitalar à beira do leito. Ela consistiu de oftalmoscopia binocular indireta mais biomicroscopia de fundo em lâmpada de fenda, sempre que possível. Em casos selecionados, foi realizada avaliação complementar por meio de exames subsidiários.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein número 1.678.157 e CAAE: 57986416.3.0000.0071. Por se tratar de estudo retrospectivo, baseado em análise de prontuário e sem contato com os participantes, o estudo foi considerado isento do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) pelo comitê.
A análise estatística descritiva foi realizada com o software Microsoft Excel for Mac 14.0.0 (Microsoft Corporation, Califórnia, EUA).
RESULTADOS
Foram avaliados 126 pacientes, sendo 108 (86%) do Grupo Transplantes e 18 (14%) do Grupo Fila; as alterações retinianas estavam presentes em 97 pacientes.
No Grupo Transplantes, 61 (56%) pacientes eram do sexo masculino. A média de idade ao exame foi de 50±13 anos, e o tempo médio do intervalo do transplante ao exame, de 35±37 meses. Alguns pacientes tiveram grande intervalo entre o transplante e a avaliação ocular, sendo o intervalo máximo de 142 meses, o que causou um grande desvio padrão. No entanto, não foram encontrados valores negativos. No Grupo Fila, 12 (67%) pacientes eram do sexo masculino. A média de idade ao exame foi de 50±14 anos.
Os tipos de transplantes realizados e as doenças que levaram à falência dos órgãos transplantados estão descritos na tabela 1.
Tabela 1 Tipos de transplantes realizados e causas
| Órgão transplantado | Causa da falência do órgão | n (%) |
|---|---|---|
| Coração (n=3) | Idiopática | 1 (33) |
| Miocardiopatia dilatada | 2 (66) | |
| Fígado (n=41) | Colangite esclerosante primária | 2 (5) |
| Cirrose alcoólica | 4 (9) | |
| Amiloidose familiar | 2 (5) | |
| Hepatite B | 1 (2) | |
| Hemocromatose | 1 (2) | |
| Hepatite C | 21 (51) | |
| Hepatite autoimune | 4 (9) | |
| Cirrose criptogênica | 5 (12) | |
| Hepatite fulminante | 2 (5) | |
| Pâncreas (n=1) | Diabetes mellitus | 1 (100) |
| Pâncreas-rim (n=21) | Diabetes mellitus | 21 (100) |
| Pulmão (n=3) | Fibrose cística | 1 (33) |
| Bronquiectasias | 1 (33) | |
| Doença pulmonar obstrutiva crônica | 1 (33) | |
| Medula óssea (n=3) | Leucemia | 2 (66) |
| Adrenoleucodistrofia | 1 (33) | |
| Rim (n=36) | Doença renal policística | 1 (3) |
| Diabetes mellitus | 15 (42) | |
| Hiperoxalúria primária | 1 (3) | |
| Indeterminada | 5 (14) | |
| Glomerulonefrite membrano proliferativa | 2 (5) | |
| Bexiga neurogênica | 1 (3) | |
| Hipertensão arterial sistêmica | 9 (25) | |
| Glomeruloesclerose segmentar e focal | 1 (3) | |
| Glomerulonefrite crônica | 1 (3) |
As principais comorbidades pré-transplantes, ou seja, doenças presentes antes do transplante e não relacionadas à falência do órgão que foi transplantado, foram a hipertensão arterial, presente em 20 (18%) pacientes, e o diabetes mellitus, presente em 12 (11%).
As principais comorbidades não oculares pós-transplantes foram separadas em comorbidades infecciosas e não infecciosas. No primeiro grupo, foram diagnosticadas as seguintes infecções, de acordo com o contexto clínico-laboratorial e radiológico: citomegalovírus (diagnóstico laboratorial com antigenemia e reação em cadeia da polimerase − PCR) em 27 (25%) pacientes, sepse em 5 (5%), tuberculose em 4 (4%) pacientes (diagnóstico clínico-radiológico), herpes zóster em 2 (2%) pacientes (diagnóstico clínico-laboratorial com sorologia), neurotoxoplasmose em 2 (2%) pacientes e encefalite herpética em 1 (1%) paciente. Em relação às comorbidades não infecciosas, 23 (21%) pacientes desenvolveram hipertensão arterial sistêmica após o transplante; 20 (19%), diabetes mellitus; 9 (8%), doenças cardíacas (insuficiência coronariana, infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva); 8 (7%), acidente vascular cerebral; 2 (2%) doença pulmonar obstrutiva crônica; e 2 (2%), linfoma.
As principais complicações agudas ou crônicas dos pacientes transplantados durante o período de seguimento foram complicações cirúrgicas no pós-operatório imediato (2; 2%), perda do enxerto (25; 23%), falência renal em pacientes sem transplante de rim originalmente (12; 11%), falência hepática em paciente sem transplante de fígado originalmente (1; 1%) e óbito (12; 11%).
Os principais motivos que levaram à avaliação ocular foram à queixa de baixa acuidade visual bem como a investigação clínica para estadiar doenças sistêmicas, ou como parte de investigação infecciosa.
O local de avaliação foi ambulatorial sempre que possível: 94 pacientes do Grupo Transplante (87%) e 15 pacientes do Grupo Fila (83%), mas em alguns casos ocorreu à beira do leito (14 pacientes do Grupo Transplante e 3 pacientes do Grupo Fila).
Uma parcela considerável dos pacientes foi submetida a mais de uma avaliação oftalmológica: 49 (45%) pacientes do Grupo Transplante e 7 (39%) do Grupo Fila. Além da avaliação clínica oftalmológica, em alguns casos foi necessário realizar exames complementares. Os principais deles foram a ultrassonografia ocular (7; 6%), a angiofluoresceinografia (7; 6%) e a tomografia de coerência óptica (6; 6%).
Diversos pacientes foram submetidos a procedimentos oftalmológicos durante o período de seguimento. Os principais procedimentos foram a facectomia (16; 15%), a panfotocoagulação retiniana a laser (10; 9%) e a vitrectomia via pars plana (6; 6%).
Dos 108 pacientes submetidos a transplantes, 82 (76%) apresentaram diversas alterações retinianas e, em 26, o exame da retina estava normal. Estes estavam distribuídos da seguinte forma: transplante cardíaco (1 paciente), transplante hepático (13 pacientes), transplante renal (6 pacientes), transplante de pulmão (3 pacientes) e transplante de medula óssea (3 pacientes). Todos os pacientes submetidos a transplante de pâncreas ou pâncreas-rim apresentaram alterações retinianas relacionadas ao diabetes mellitus, alguns apresentando também outras alterações.
Nos pacientes avaliados antes do transplante (Grupo Fila), a retinopatia diabética foi a alteração mais prevalente (9; 50%), sendo que oito deles tinham a forma proliferativa. A segunda alteração retiniana mais prevalente no Grupo Fila foi à retinopatia hipertensiva, presente em quatro pacientes (22%).
A tabela 2 descreve as alterações retinianas de acordo com o tipo de transplante realizado, e a tabela 3 mostra a classificação de acordo com o tipo de alteração retiniana.
Tabela 2 Alterações retinianas por órgão transplantado*
| Transplante | Alterações | n (%) |
|---|---|---|
| Cardíaco | Retinopatia diabética proliferativa | 1 (33) |
| Coriorretinopatia serosa central | 1 (33) | |
| Hepático | Retinopatia hipertensiva | 12 (29) |
| Retinopatia diabética não proliferativa | 4 (10) | |
| Retinopatia diabética proliferativa | 4 (10) | |
| Descolamento de retina regmatogênico† | 2 (5) | |
| Endoftalmite endógena | 2 (5) | |
| Hemorragia vítrea não relacionada à diabetes mellitus | 1 (2) | |
| Oclusão vascular retiniana | 2 (5) | |
| Coriorretinite por toxoplasmose | 2 (5) | |
| Retinite por citomegalovírus | 2 (5) | |
| Pan-uveíte | 1 (2) | |
| Degeneração macular relacionada à idade† | 1 (2) | |
| Retinose pigmentar† | 1 (2) | |
| Coriorretinopatia serosa central | 1 (2) | |
| Pâncreas | Retinopatia diabética proliferativa | 1 (100) |
| Retinopatia hipertensiva | 1 (100) | |
| Pâncreas-rim | Retinopatia diabética proliferativa | 20 (95) |
| Retinopatia diabética não proliferativa | 1 (5) | |
| Retinopatia hipertensiva | 2 (9) | |
| Oclusão vascular retiniana | 3 (14) | |
| Coriorretinopatia serosa central | 1 (5) | |
| Coriorretinite por toxoplasmose | 1 (5) | |
| Renal | Retinopatia hipertensiva | 15 (42) |
| Retinopatia diabética proliferativa | 10 (28) | |
| Retinopatia diabética não proliferativa | 2 (5) | |
| Oclusão vascular retiniana | 2 (5) | |
| Pan-uveíte | 1 (3) | |
| Coriorretinopatia serosa central | 1 (3) |
* Mais de uma alteração podia estar presente em um mesmo paciente, resultando em somas maiores de 100%; † alterações retinianas já existentes previamente ao transplante e com evolução clínica independente do transplante.
Tabela 3 Alterações retinianas nos pacientes submetidos a transplantes*
| Tipo de alteração | n | Tempo entre transplante e exame ocular | |
|---|---|---|---|
| Média (meses) | Variação (meses) | ||
| Infecciosas, (%) | 7 (6) | - | - |
| Coriorretinite (toxoplasmose) | 3 | 16 | 1-111 |
| Endoftalmite endógena | 2 | 26 | 1-51 |
| Retinite por citomegalovírus | 2 | 1 | 0-1 |
| Retinopatia diabética, (%) | 45 (42) | - | - |
| Retinopatia diabética proliferativa | 38 | 42 | 1-142 |
| Retinopatia diabética não proliferativa | 7 | 55 | 1-130 |
| Retinopatia hipertensiva†, (%) | 30 (28) | 32 | 1-115 |
| Oclusões vasculares, (%) | 7 (6) | 61 | 5-130 |
| Pan-uveíte não infecciosa‡, (%) | 2 (2) | 13 | 12-13 |
| Coriorretinopatia serosa central, (%) | 4 (4) | 19 | 1-60 |
| Miscelânea, (%) | 12 (11) | - | |
| Descolamento de retina regmatogênico | 5 | 41 | 3-111 |
| Degeneração macular relacionada à idade | 1 | 5 | - |
| Hemorragia vítrea não diabetes mellitus | 1 | 81 | - |
| Retinose pigmentar | 1 | 13 | - |
| Membrana epirretiniana | 4 | 54 | 10-95 |
* mais de uma alteração podia estar presente em um mesmo paciente; † uma paciente teve retinopatia Purtscher-like secundária a pico hipertensivo; ‡ um paciente teve descolamento de coroide secundário a cidofovir.
Algumas das alterações retinianas presentes após o transplante podem ser consideradas complicações do transplante ou do tratamento imunossupressor. Estas complicações estão descritas na tabela 4, e alguns casos selecionados estão ilustrados na figura 1.
Tabela 4 Complicações retinianas em pacientes submetidos a transplantes*
| Tipo de complicação | Órgão transplantado | n |
|---|---|---|
| Retinopatia diabética† | ||
| Hemorragia vítrea | Pâncreas-rim | 10 |
| Rim | 2 | |
| Descolamento de retina tracional | Pâncreas-rim | 2 |
| Rim | 2 | |
| Glaucoma neovascular | Fígado | 1 |
| Papilite diabética | Fígado | 1 |
| Infecciosas | ||
| Coriorretinite por toxoplasmose | Fígado | 2 |
| Pâncreas-rim | 1 | |
| Endoftalmite | Fígado | 2 |
| Retinite por citomegalovírus | Fígado | 2 |
| Oclusão vascular retiniana‡ | Rim | 2 |
| Pâncreas-rim | 3 | |
| Fígado | 2 | |
| Outras complicações | ||
| Pan uveíte§ | Rim | 1 |
| Purtscher-like¶ | Rim | 1 |
| Coriorretinopatia serosa central | Coração | 1 |
| Rim | 1 | |
| Fígado | 1 | |
* mais de uma complicação podia estar presente em um mesmo paciente; † agravamento de retinopatia diabética preexistente; ‡ relacionada ao procedimento; § toxicidade relacionado ao cidofovir; ¶ relacionada ao procedimento, complicação de retinopatia hipertensiva.
(A e B) Retinopatia Purtscher-like secundária à instabilidade hemodinâmica (pico hipertensivo) no oitavo dia pós-operatório de transplante renal (em A, retinografia colorida; em B, retinografia aneritra). (C) Retinografia colorida evidencia lesão macular secundária à coriorretinite por toxoplasmose em paciente transplantado hepático em uso de imunossupressão. A apresentação deste caso foi atípica, com discreta reação vítrea. (D) Oclusão de artéria central retiniana após instabilidade hemodinâmica (choque hipovolêmico) em paciente que recebeu transplante de pâncreas e rim.
Figura 1 Complicações retinianas em pacientes submetidos a transplantes
Outras alterações retinianas podem ser consideradas como agravamento de doenças preexistentes. A figura 2 ilustra um caso de retinopatia diabética proliferativa panfotocoagulada com extensa isquemia e sinais de atividade proliferativa em paciente que recebeu transplante de pâncreas e rim. A figura 3 mostra as complicações retinianas agrupadas por tipo de complicações e de transplante.
Retinografia panorâmica de paciente 29 anos submetida a transplante pâncreas-rim evidencia estágio final da retinopatia diabética, com presença de atividade neovascular a despeito de extensa panfotocoagulação. Nota-se também embainhamento vascular indicativo de isquemia retiniana. O outro olho da paciente em questão apresentava amaurose decorrente de retinopatia diabética.
Figura 2 Retinopatia diabética em paciente submetida a transplante combinado de pâncreas e rim
Figura 3 Complicações retinianas agrupadas por tipo de complicações e transplante
DISCUSSÃO
O atual levantamento apontou que as principais complicações retinianas nos pacientes transplantados foram o agravamento da retinopatia diabética (ou o aparecimento desta em função do surgimento de diabetes pós-transplante), as complicações relacionadas a infecções oportunistas em função da imunossupressão, e as oclusões vasculares retinianas, relacionadas à retinopatia hipertensiva ou a flutuações hemodinâmicas do intra- ou perioperatório.
Algumas das alterações retinianas observadas podem ser consideradas complicações do transplante. Complicações infecciosas relacionadas ao tratamento imunossupressor são consideradas as principais e mais graves complicações retinianas em pacientes submetidos a transplantes, e o citomegalovírus é considerado o agente oportunista que mais comumente causa infecção retiniana em receptores de transplantes.1-3 Pacientes transplantados em uso de imunossupressores podem apresentar alterações infecciosas retinianas atípicas, como é o caso do paciente com uveíte posterior por toxoplasmose sem reação vítrea aqui descrito. Entre as complicações não infecciosas, devem ser enumeradas as oclusões vasculares retinianas, a coriorretinopatia serosa central, a vasculite retiniana e a toxicidade medicamentosa.1,2
Diabetes e hipertensão foram as principais doenças presentes no pré-operatório, seja como causa da falência do órgão ou não: todos os pacientes submetidos a transplante de pâncreas ou pâncreas-rim no atual estudo tinham retinopatia diabética no pré-operatório − muitos deles com a forma mais grave, a proliferativa. Assim, complicações retinianas associadas a estas doenças podem ser esperadas neste grupo de pacientes. A retinopatia diabética previamente existente pode evoluir com piora, estabilidade ou melhora,4-8 sendo que o controle glicêmico após o transplante não impede sua progressão, principalmente nos pacientes que não tiveram tratamento específico adequado no pré-operatório.4
Existe um consenso sobre a importância da avaliação e do tratamento pré-operatórios, e do acompanhamento cuidadoso pós-operatório,4 principalmente nos primeiros 12 meses após o transplante.7 Acredita-se que o tratamento adequado permita boa função visual na maioria dos pacientes.5
As oclusões vasculares retinianas observadas em pacientes submetidos a transplantes podem ser, em grande parte, atribuídas à retinopatia hipertensiva, que já existia no pré-operatório ou que surgiu após o transplante.9 Deve-se enfatizar também a presença de fatores de risco (diabetes, hipertensão arterial e dislipidemia) para oclusões vasculares retinianas em pacientes receptores de transplantes.1,2,9 Outras condições associadas às oclusões vasculares retinianas são o estado de hipercoagulabilidade, a estase venosa, o aumento de fatores inflamatórios, a transfusão sanguínea e a toxicidade medicamentosa por imunossupressores.9-12
Além das complicações infecciosas e das oclusões vasculares retinianas, a coriorretinopatia serosa central é uma das alterações retinianas frequentemente relatadas em pacientes submetidos a transplantes. Fatores associados a esta condição incluem uso de corticoide, flutuações hemodinâmicas, estresse, ansiedade e toxicidade por agentes imunossupressores, como ciclosporina e tacrolimo.13,14
A toxicidade medicamentosa pode também acometer pacientes submetidos a transplantes, como no caso do paciente que apresentou pan-uveíte com descolamento de coroide e hipotonia, associados ao uso do antiviral cidofovir para tratamento de infecção por citomegalovírus. Na análise de caso semelhante, o quadro foi atribuído à necrose do corpo ciliar.15 Outra rara alteração retiniana foi a retinopatia Purtscher-like, cuja fisiopatologia pode estar associada a formas localizadas de vasculite retiniana e/ou coagulopatia,16 secundárias às alterações vasculares decorrentes do procedimento cirúrgico, com micro-oclusão arteriolar pré-capilar retiniana.17 A retinopatia Purtscher-like foi raramente descrita após transplantes, em pacientes com insuficiência renal crônica, como apresentação inicial da microvasculopatia retiniana após transplante de medula óssea, ou associada a rejeição de enxerto renal.18,19 Acredita-se que o presente caso tenha ocorrido secundariamente a pico hipertensivo no oitavo dia pós-operatório do transplante renal, consistindo no primeiro caso descrito na literatura com tal associação.
Além das condições aqui descritas, outras complicações associadas à baixa visual, que não foram observadas nesta série, podem ocorrer após o transplante, como microvasculopatia retiniana após transplante de medula óssea relacionada ao uso de imunossupressores,20-23 neuropatia óptica isquêmica associada a tacrolimo,24,25 maculopatia associada a tacrolimo,26 toxicidade ao nervo óptico pela ciclosporina27 e síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível, associada ao uso dos imunossupressores ciclosporina e tacrolimo,28,29 ou ao uso de imunossupressor associado a um insulto vascular.30
Do ponto de vista oftalmológico, muitos dos pacientes avaliados nesta série apresentavam alterações complexas, tendo sido submetidos a mais de uma avaliação oftalmológica e a exames complementares. Diversos procedimentos oftalmológicos forma realizados, principalmente a facectomia. Além do uso de corticosteroides em muitos pacientes antes do transplante, em função da doença de base, a maioria dos indivíduos transplantados é submetida à corticoterapia no pós-operatório, o que contribui para que a catarata seja a complicação ocular mais comum em pacientes transplantados;10 ainda, foi relatada piora da catarata em pacientes diabéticos após transplante.4 Do ponto de vista sistêmico, trata-se de pacientes potencialmente graves, sendo que muitos evoluíram a óbito, principalmente em função de complicações infecciosas, rejeição e/ou falência do enxerto. Assim, um serviço de transplantes, além de contar com as equipes multidisciplinar clínica e cirúrgica diretamente relacionadas ao procedimento cirúrgico e ao manejo pós-operatório, deve estar preparado para atender casos oftalmológicos de alta complexidade.
Entre as limitações do presente estudo, deve-se mencionar seu caráter retrospectivo e a análise de informações de um único centro. A amostra foi de conveniência, e muitas alterações retinianas existentes previamente ao transplante não puderam ser quantificadas, o que impossibilitou determinar a evolução de tais alterações após o transplante. No entanto, pelo número de pacientes avaliados, pela diversidade de transplantes realizados e por se tratar de informações coletadas em um centro de referência em transplantes, acreditamos que foi possível obter uma boa caracterização das alterações retinianas neste grupo de pacientes, sendo que tais achados podem ser extrapolados para outros serviços de transplantes.
CONCLUSÃO
As alterações retinianas encontradas pós-transplantes podem estar relacionadas a doenças preexistentes, principalmente o agravamento da retinopatia diabética, ou a complicações do procedimento cirúrgico, infecções oportunistas ou toxicidade medicamentosa. Os pacientes do programa de transplantes devem ser submetidos à avaliação retiniana pré- e pós-operatória cuidadosa sempre que possível, de preferência por oftalmologista especializado no manejo da retinopatia diabética e de doenças infecciosas do segmento posterior ocular.