Análise sequencial como ferramenta na detecção da ototoxicidade da amicacina no tratamento da tuberculose multirresistente

Análise sequencial como ferramenta na detecção da ototoxicidade da amicacina no tratamento da tuberculose multirresistente

Autores:

Karla Anacleto de Vasconcelos,
Silvana Maria Monte Coelho Frota,
Antonio Ruffino-Netto,
Afrânio Lineu Kritski

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Brasileiro de Pneumologia

versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756

J. bras. pneumol. vol.44 no.2 São Paulo mar./abr. 2018

http://dx.doi.org/10.1590/s1806-37562016000000312

INTRODUÇÃO

Em nível mundial, a tuberculose é a maior causa de morte entre as doenças infectocontagiosas e está associada aos aglomerados populacionais, às más condições de moradia e de alimentação, ao abuso de álcool, de tabaco e a outras comorbidades, como a infecção por HIV e diabetes mellitus, que contribuem para a disseminação da doença.1-3

O aumento do registro de casos de tuberculose multirresistente (TBMR) é considerado pela Organização Mundial da Saúde uma ameaça mundial ao controle da doença. Em 2014, a estimativa da prevalência da TBMR mundial era de 3,3% para casos novos e de 20% para casos previamente tratados de tuberculose.2 No Brasil, a taxa de incidência entre os estados brasileiros varia de 11,0 a 68,4/100 mil habitantes, nos estados de Goiás e Amazonas, respectivamente. O estado do Rio de Janeiro apresenta uma incidência de 60,9/100 mil habitantes e é o estado que registra a maior taxa de mortalidade do país (5,0 óbitos/100 mil habitantes). Em 2013, no Brasil, foi implantado o Sistema de Informação de Tratamentos Especiais de Tuberculose e, a partir de então, é possível classificar e monitorar os casos de tuberculose resistente. A complexidade no manejo clínico da TBMR é justificada pelo elevado número de abandono de tratamento.3

O desaparecimento dos sintomas no início do tratamento contribui para o abandono e o aparecimento de cepas resistentes aos diferentes medicamentos.4,5) Com o aumento dos casos de TBMR, torna-se necessária a adoção de regimes terapêuticos de segunda linha, com o uso de aminoglicosídeos.5

Os aminoglicosídeos são custo-efetivos e amplamente utilizados em pacientes com TBMR atendidos em países de baixa e média renda.6,7 Esses medicamentos apresentam ototoxicidade como um importante efeito adverso,8 exercendo sua toxicidade predominantemente em uma das porções do ouvido interno: nas células ciliadas na cóclea e no labirinto.9,10 Dados sobre a incidência desse evento em humanos permanecem controversos.10,11 A incidência varia de 7% a 90%8,11-22 e, de acordo com Brumett et al.,9 a discrepância entre a evidência clínica e os achados laboratoriais da ototoxicidade decorre de duas questões primordiais. A primeira é o fato de que os aminoglicosídeos afetam inicialmente as frequências mais altas (acima de 8 kHz), fora da faixa de discriminação da fala humana. A segunda questão está relacionada aos diferentes modelos de estudos e de critérios estabelecidos para ototoxicidade.

Monitorar adequadamente o paciente em uso de aminoglicosídeos é essencial para detectar danos auditivos que comprometam a faixa de frequência responsável pelo entendimento da fala e, com isso, evitar alterações psicossociais que estão associadas à dificuldade na comunicação. A escolha do teste para a avaliação auditiva adequada é essencial,10,12,13,15,17,18,20) assim como o método de análise dos dados.

O objetivo do presente estudo foi verificar a detecção precoce da ototoxicidade da amicacina em pacientes tratados para TBMR por meio da realização de três testes distintos: a audiometria tonal liminar (ATL), a audiometria de altas frequências (AAF) e a pesquisa de emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD).

MÉTODOS

Foi realizado um estudo longitudinal de coorte prospectiva. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 e 69 anos, com diagnóstico de TBMR pulmonar, tratados no Centro de Referência Professor Hélio Fraga, localizado na cidade do Rio de Janeiro, e que necessitaram utilizar amicacina em seu esquema medicamentoso antituberculose pela primeira vez.

Foram excluídos aqueles que apresentaram história de exposição a níveis elevados de pressão sonora durante a pesquisa, que faziam uso de outros medicamentos ototóxicos, ou que apresentassem, a qualquer momento, resultados compatíveis com o comprometimento do ouvido médio ou externo. Para a avaliação desse comprometimento, foram realizadas inspeção do meato acústico externo (meatoscopia) e imitanciometria. Esses testes não tiveram seus dados incluídos na análise do presente estudo. Foram incluídos os pacientes que apresentaram curva timpanométrica normal, do tipo “A” exclusivamente e que responderam a uma entrevista inicial após assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido. A coleta dos dados ocorreu no período entre janeiro de 2015 e janeiro de 2016.

A avaliação auditiva foi composta pelos seguintes procedimentos: pesquisa da EOAPD, ATL e AAF. Os testes foram realizados antes do início do tratamento antituberculose (M0), após dois meses de tratamento (M2) - fase de redução da dose semanal do medicamento - e após seis meses - período final do uso do aminoglicosídeo (M6). A primeira avaliação serviu como referência para as demais.

Testes auditivos

Todos os testes foram realizados em cabina acústica calibrada de acordo com o Conselho Federal de Fonoaudiologia, norma ISO 8253-1.

ATL e AAF

Os testes foram realizados de acordo com o descrito por Katz.10 Na ATL foram pesquisadas respostas de via aérea nas frequências de 0,25 kHz, 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 6 kHz e 8 kHz. Medidas de via óssea foram verificadas nas frequências de 0,5 kHz a 4 kHz. Limiares de reconhecimento da fala foram pesquisados em todas as avaliações com o objetivo de confirmar os limiares nas frequências da fala. Na AAF foram pesquisadas as respostas nas frequências de 9 kHz, 10 kHz, 11,2 kHz, 12,5 kHz, 14 kHz e 16 kHz. A ototoxicidade foi definida (em limiares de via aérea) quando do aumento de 20 dB em uma única frequência ou do aumento de 10 dB em duas ou mais frequências vizinhas para os resultados da ATL, assim como o aumento de 10 dB em uma ou mais frequências entre 9 kHz e 14 kHz.23,24

Os equipamentos utilizados foram um audiômetro Madsen Itera II A (GN Otometrics A/S, Taastrup, Dinamarca) e fones de ouvido TDH-39 (Telephonics Corporation, Farmingdale, NY, EUA). Os resultados foram expressos em dB NA (nível de audição).

Pesquisa de EOAPD

Na pesquisa das EOAPD, foi apresentado um estímulo simultâneo de dois tons puros (f1/f2). Essas frequências estiveram expressas pela razão de 1,22 (f1/f2 = 1,22). Foi utilizado o registro de resposta equivalente a 2f1/f2. As relações de intensidade utilizadas foram 65 dB/55 dB (nível de pressão sonora, NPS).25,26 As frequências avaliadas foram 1 kHz, 1,5 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz e 6 kHz.5,11 Foram considerados presentes os registros de respostas com valores maiores ou iguais a 6 dB acima do nível de ruído em cada frequência. O nível máximo de ruído permitido para a análise das respostas foi de 6 dB NPS.25,26 O teste foi realizado dentro da cabina acústica para garantir ao máximo a redução dos níveis de ruído registrados.

O critério utilizado para verificar danos cocleares por meio da pesquisa de EOAPD foi o mesmo descrito por Reavis et al.,24 pelo qual reduções a partir de 4 dB na amplitude das respostas em duas ou mais frequências vizinhas, tendo como base os resultados obtidos em M0, são consideradas como efeito do medicamento ototóxico.

O equipamento utilizado foi o módulo ILO 292 USB II (Otodynamics Ltd., Hatfield, Reino Unido) acoplado a um microcomputador portátil (Hewlett-Packard Brasil, Barueri, Brasil) com sonda A (adulto).

Análise estatística

A análise dos resultados foi realizada por meio de análise estatística sequencial. Esse método atende a necessidades do rigor metodológico que garante a reprodutibilidade, a validade e a confiabilidade, permitindo economia de tempo e de insumos. Isso se deve ao fato de que o tamanho da amostra necessária para a decisão é uma variável aleatória, ao contrário de testes estatísticos usuais na área da saúde. As decisões são tomadas imediatamente após cada informação ser obtida no desenrolar o estudo, ou seja, rejeita-se ou não a hipótese H0 ou continua-se o experimento com um maior número de medidas. O experimento termina com aceitação ou rejeição da H0, reduzindo, dessa forma, o número de observações necessárias. Para a determinação das regiões de decisão, foram estabelecidas as seguintes hipóteses: H0, não há perda auditiva; H1, há perda auditiva. Fixando os erros α em 5% e os β em 10% e supondo p0 = 1%27 e p1 (a probabilidade de pessoas expostas ao aminoglicosídeo desenvolverem perda auditiva)28 e variando de acordo com a referência estabelecida para cada teste, temos: para ATL, p1 = 18%12; b) para AAF, p1 = 67%13; e c) para a pesquisa EOAPD, p1 = 78%.24 Para cada cálculo foi estabelecido um gráfico com linhas limites específicas de rejeição e aceitação da H0, sendo o eixo y referente a “s” e o eixo x referente a “n − s” Com base nesses parâmetros, foram calculadas as linhas de decisão, utilizando as seguintes fórmulas:

R=log1βαlogP1P0+(ns) . log1P01P1logP1P0

A=logβ1αlogP1P0+(ns) . log1P01P1logP1P0

onde, R representa a linha para rejeição e A representa a linha para aceitação da H0.29,30 Os ouvidos foram avaliados separadamente com o objetivo de verificar prejuízos em cada cóclea isoladamente.

Os valores de referência utilizados em cada teste foram obtidos de estudos nos quais foram avaliados os danos auditivos ocasionados por uso de aminoglicosídeos por meio do mesmo teste e técnica, além dos mesmos critérios de definição de perda auditiva.24,27

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, sob o número 75676/12.

RESULTADOS

De acordo com os critérios estabelecidos, foram incluídos 61 pacientes. A análise final constituiu-se de 10 pacientes em razão de o estudo amostral ter sido alcançado por meio da análise sequencial. Essa população foi composta por 7 homens(70%), com média de idade de 45,4 anos, e por 3 mulheres (30%), com média de idade de 49,0 anos. Todos apresentavam TBMR e utilizaram amicacina por seis meses no esquema medicamentoso.

Sobre o histórico otológico, foram autorreferidas apenas perda auditiva sensório-neural prévia (em 1, 10%) e tontura (em 1, 10%; Tabela 1).

Tabela 1 Caracterização da população de estudo. 

Masculino Feminino
n % n %
Uso prévio de ototóxico
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
Zumbido prévio
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
Hipoacusia prévia
Sim 1 14,3 0 0,0
Não 6 85,7 3 100,0
Tontura prévia
Sim 0 0,0 1 33,3
Não 7 100,0 2 66,7
Prévia exposição a ruído
Sim 2 28,6 2 66,7
Não 5 71,4 1 33,3
Cirugia otológica
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
HIV positivo
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
Diabetes melitus
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
Hipertensão arterial
Sim 0 0,0 0 0,0
Não 7 100,0 3 100,0
Tabagismo
Sim 5 71,4 2 66,7
Não 2 28,6 1 33,3
Alcoolismo
Sim 7 100,0 1 33,3
Não 0 0,0 2 66,7
Drogas ilícitas
Sim 2 28,6 0 0,0
Não 5 71,4 3 100,0
Escolaridade
Analfabeto 1 14,3 1 33,3
Ensino fundamental 3 42,9 2 66,7
Ensino médio 2 28,6 0 0,0
Ensino superior 1 14,3 0 0,0

Não foram verificados casos de doenças associadas (HIV, diabetes mellitus ou hipertensão arterial sistêmica). Dentre os hábitos e dependências, observou-se que 8 pacientes (80%) relataram dependência ao álcool, 2 (20%) relataram o uso de drogas ilícitas frequentemente, e 7 (70%) relataram dependência ao tabagismo, sendo que 2 desses se declararam ex-fumantes (Tabela 1).

Ao se compararem os valores das respostas dos testes obtidos em M2 e M6 com os encontrados em M0, foi possível verificar que, na análise auditiva realizada por meio da ATL, nenhum paciente apresentou mudanças de limiares auditivos compatíveis com os critérios de ototoxicidade no M2. Entretanto, no M6, foram verificadas mudanças compatíveis com ototoxicidade em 20% e em 30% no ouvido direito e esquerdo, respectivamente, na amostra. Com a utilização da AAF no M2, foram verificadas mudanças de limiares auditivos em 50% e em 60% dos pacientes, respectivamente, no ouvido direito e esquerdo, enquanto, no M6, em 70% dos pacientes no ouvido direito e esquerdo. Na análise das EOAPD, foram encontrados danos apenas no ouvido direito em 20% dos pacientes no M2; porém, nenhum dano foi observado nos pacientes no M6.

Os resultados foram analisados comparando-se os resultados em M0 (primeira avaliação) com os obtidos em M2 (momento de redução da dose do aminoglicosídeo) e em M6 (término do uso do aminoglicosídeo). Ao se considerarem os critérios para a verificação de ototoxicidade por meio da ATL, observou-se que, durante o período de acompanhamento da função auditiva, foi possível estabelecer uma associação do uso do aminoglicosídeo com mudanças dos limiares auditivos compatíveis com ototoxicidade no M6 (Figura 1). Na avaliação auditiva realizada por meio da AAF, verificou-se uma associação das mudanças dos limiares auditivos com o uso do aminoglicosídeo em ambas os ouvidos já no M2 (Figura 2). Nas avaliações realizadas por meio de EOAPD, houve a aceitação de H0 já no M2, ou seja, o uso do aminoglicosídeo não esteve associado ao dano auditivo. Durante o período de observação da função auditiva, verificou-se um aumento das EOAPD a partir do M2 (Figura 3).

Figura 1 Análise sequencial dos resultados da audiometria tonal liminar (ATL) referentes aos ouvidos direito (OD) e esquerdo (OE) em dois meses (M2) de tratamento (em A e B) e em seis meses (M6) de tratamento (em C e D). 

Figura 2 Análise sequencial dos resultados da audiometria de altas frequências (AAF) referentes aos ouvidos direito (OD) e esquerdo (OE) em dois meses (M2) de tratamento (em A e B) e em seis meses (M6) de tratamento (em C e D). 

Figura 3 Análise sequencial dos resultados da pesquisa de emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD) referentes aos ouvidos direito (OD) e esquerdo (OE) em dois meses (M2) de tratamento (em A e B) e em seis meses (M6) de tratamento (em C e D). 

DISCUSSÃO

O dano auditivo que decorre do uso do aminoglicosídeo pode ser a perda auditiva permanente ou zumbido secundário à degradação sensorial das células ciliadas da cóclea.5,9 Já a tontura ou o desequilíbrio podem ocorrer devido aos danos nas estruturas sensoriais do sistema vestibular. Os danos ocorrem nas células ciliadas da cóclea por estresse oxidativo, que é iniciado em sua esfera basal.28

Os aminoglicosídeos estão contemplados nos esquemas de tratamento da TBMR e são utilizados inicialmente por, no mínimo, seis meses.31 No presente estudo, a amicacina foi a medicação ototóxica utilizada em todos os pacientes. Essa droga é reconhecida como uma medicação cocleotóxica.8,21 A incidência da perda auditiva apresenta enorme variabilidade e pode depender de fatores genéticos, da suscetibilidade individual, do tipo de avaliação utilizada e dos critérios estabelecidos para a definição de perda auditiva.10 A detecção precoce da ototoxicidade permite modificações no esquema medicamentoso de forma a estabilizar e evitar o aumento dos danos nas estruturas do ouvido, reduzindo, dessa forma, as chances de um comprometimento nas relações psicossociais por meio do prejuízo na comunicação do indivíduo.10

A ATL é a avaliação auditiva mais utilizada na prática clínica por analisar a faixa de frequência responsável pela discriminação dos sons familiares ao ser humano, incluindo a fala.11 Foi verificada ototoxicidade em 20% em nossa amostra, e esses dados corroboraram achados da literatura.13 A ATL demonstrou ser uma avaliação adequada para monitorar e detectar o efeito ototóxico da amicacina durante o período de seis meses. Pode-se observar a rejeição da H0 na avaliação M6 em ambos os ouvidos, confirmando a associação entre o uso da amicacina e a perda auditiva. No entanto, a detecção precoce deveria ser determinada de forma que não se permitisse o comprometimento dessa região.5,13-15

Ao se avaliar os resultados da AAF, foi possível estabelecer a associação entre o uso da amicacina e as mudanças dos limiares auditivos já em M2, e essa associação foi mantida e observada de forma mais precisa em M6. As proporções encontradas no presente estudo mais uma vez corroboram dados descritos na literatura5,13-15) e podem ser justificadas pela área de frequências avaliada.14 A AAF está sendo incluída cada vez mais na avaliação complementar da audição,5,9-11,13,22,24 mas está longe de ser considerada um teste de rotina, mesmo nos casos de monitoramento da função auditiva,10 pois o equipamento que realiza a AAF apresenta um custo elevado e sua utilidade clínica é limitada pela falta de padrões de normalidade. A variabilidade das respostas, mesmo em indivíduos sem histórias de queixas ou de patologias otológicas, dificulta o estabelecimento de padrões de normalidade para esse teste.10 Dessa forma, os casos de monitoramento da função auditiva por meio da AAF devem ter suas respostas sempre comparadas a uma avaliação que antecede a exposição que ofereça risco de dano da função auditiva.5,10

A pesquisa de EOAPD é descrita como capaz de detectar a ototoxicidade da forma mais precoce possível por avaliar as células ciliadas externas.13,14,22,23,26 É considerado um teste rápido, indolor, objetivo e confiável. No presente estudo, o teste detectou dano auditivo em 20% da população apenas no ouvido direito no M2, ou seja, 2 pacientes apresentaram redução na amplitude das respostas, e esse achado não se manteve no M6. A pesquisa de EOAPD está indicada para o monitoramento da função auditiva pela American Speech-Language-Hearing Association.23 No entanto, em razão de esses resultados apresentarem uma grande variabilidade, mesmo em ouvintes normais, é sugerido que, na utilização dessa pesquisa, seja sempre considerada a comparação das respostas entre o teste e o reteste. A American Speech-Language-Hearing Association23) relaciona a variabilidade das respostas aos diferentes equipamentos utilizados, aos diferentes parâmetros para a definição de presença ou ausência de EOA, à forma de colocação da sonda ou aos métodos estatísticos utilizados nos diferentes estudos. Como não foi encontrado nenhum registro na literatura que possa justificar o aumento e a manutenção de EOAPD durante o uso dos aminoglicosídeos, é possível que essa variação possa ter ocorrido pela colocação inadequada da sonda durante o teste. Já a manutenção das amplitudes e até mesmo pequenos acréscimos registrados podem ter ocorrido pelo estado geral dos pacientes acometidos pela TBMR. Nesse caso, os valores utilizados como referência no presente estudo (M0) poderiam ter sofrido influência do estado de saúde geral dos pacientes que iniciavam o tratamento, apresentando respostas que não corresponderiam a sua real condição auditiva, ou seja, as respostas que serviram como referência estavam, naquele momento, inadequadas. Esse se trataria de um viés que não pode ser controlado. Na pesquisa de EOAPD, os sons são gerados na cóclea pelas células ciliadas saudáveis. Alterações fisiológicas podem interferir nas respostas,11 e é sabido que, em geral, a condição de saúde dos pacientes com TBMR é precária antes do tratamento. Outro fator que deve ser considerado ao monitorar a função auditiva por meio de EOAPD é a faixa de frequência avaliada pelo teste. O teste não avalia a faixa de frequências onde são iniciados os danos auditivos que decorrem da ação dos aminoglicosídeos. Em estudos realizados em modelo animal, observou-se uma melhora nas respostas de EOAPD durante um período de tempo após o uso de ototóxicos. Essa melhora nas respostas foi seguida do registro da diminuição das mesmas. Os autores justificam que áreas vizinhas àquelas danificadas pelo medicamento podem responder, num primeiro momento, na tentativa de compensar o dano em uma área específica da cóclea.11,28,32

Estudos na área da saúde têm como uma de suas questões fundamentais o estabelecimento da causalidade. Determinar como essa causalidade é instituída de forma representativa em uma população constitui um desafio para os pesquisadores. Atribuir o nível de significância estatística de determinado evento tem sido apresentado como evidência de uma relação causal, assim como a inexistência dessa relação descarta as hipóteses testadas.29 Por meio da análise sequencial, foi possível estabelecer a relação causal entre o uso da amicacina e as mudanças de limiares auditivos na faixa de altas frequências, demonstrando que é possível a utilização desse método também na área da saúde.

Como limitações do estudo, citamos a ausência de uma avaliação sistemática da capacidade cognitiva dos pacientes submetidos às entrevistas, a falta de realização da estratégia de tratamento diretamente observado e a falta da quantificação sérica do aminoglicosídeo nos pacientes durante o período de estudo.

Ao se considerar o método estatístico utilizado no período de seis meses é possível concluir que as mudanças de limiares auditivos associadas ao uso da amicacina foram verificadas por meio de ATL e AAF e que a pesquisa de EOAPD não se mostrou eficiente na identificação das mudanças dos limiares auditivos.

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