Introdução

A doença renal crônica (DRC) constitui um importante problema de saúde pública.¹ No Brasil, censo realizado com unidades de diálise cadastradas na Sociedade Brasileira de Nefrologia identificou tendência crescente do número de pacientes em diálise na última década, sendo que o número estimado em janeiro de 2011 era de 91.314 pacientes. A taxa de prevalência de tratamento dialítico em 2011 era de 475 pacientes/milhão da população, sendo estimado em 26.680 o número de pacientes que iniciaram tratamento em 2011, com taxa de incidência de 149 pacientes/milhão da população e, a hemodiálise, a modalidade inicial de tratamento em 90,6% dos casos.² A progressiva perda da função renal resulta em manifestações clínicas, dentre as quais a anemia, que é frequente nos pacientes com DRC.^3-6

A prevalência e a intensidade da anemia estão relacionadas ao estágio da doença renal^7,8 e a deficiência relativa/redução na produção de eritropoetina (EPO) constitui sua principal causa,^1,3 pois os rins elaboram esse hormônio, que estimula a produção de eritrócitos e quando há DRC a produção do mesmo não ocorre em níveis suficientes.⁹ Além da deficiência de EPO, outras situações podem contribuir para a ocorrência de anemia em portadores de DRC, tais como deficiência de ferro, ácido fólico e vitamina B12, perdas sanguíneas, hemólise, hiperparatireoidismo e inflamação, e essas devem ser pesquisadas antes da Introdução da terapia de reposição de EPO, sendo a mais comum a deficiência de ferro (52,0%).^7,10

A anemia leva o paciente a apresentar fadiga, redução na capacidade de realizar exercícios, redução da libido e função cognitiva, que acabam por resultar em impacto negativo na sua qualidade de vida,^1,11 além de estar relacionada à insuficiência cardíaca,^12,13 sendo que as doenças cardiovasculares são as principais causas de mortalidade na DRC.⁵ Dessa forma, índices hematimétricos, ferro sérico, saturação de transferrina e ferritina, dentre outros, são exames que podem fazer parte da investigação clínica e do acompanhamento dos pacientes com DRC.⁷

Na insuficiência renal crônica (IRC), há também comprometimento na excreção de solutos tóxicos não voláteis, com consequente elevação das concentrações plasmáticas de todos os catabólitos, derivados principalmente do metabolismo proteico, caracterizados pelo aumento de ureia e creatinina.¹⁴ A dosagem de creatinina pode ser utilizada como auxiliar diagnóstico da função renal, é de maior utilidade e um indicador mais sensível e específico de doença renal quando comparada à ureia,¹⁵ porém, outros marcadores da função e lesão renal têm sido investigados e poderão ser introduzidos na prática clínica para auxiliar no diagnóstico, monitoramento, análise da progressão e prognóstico das doenças renais.¹⁶

Considerando que a anemia é umas das principais consequências da DRC e que, ao ser identificada, necessita de tratamento e acompanhamento adequado, a verificação dos resultados dos exames realizados pode caracterizar as alterações hematológicas, o comportamento da dinâmica do ferro, bem como concentrações de ureia e creatinina e suas possíveis relações com a anemia em pacientes portadores de IRC em tratamento hemodialítico. Assim, o estudo teve por objetivo verificar a ocorrência de anemia em pacientes com DRC que realizavam hemodiálise em um hospital da região noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, bem como o perfil laboratorial renal e de ferro desses pacientes.

Métodos

Resultados

Participaram deste estudo 45 indivíduos com mediana de idade de 61 anos, intervalo de 49 a 71 anos, e tempo transcorrido entre o início do tratamento com hemodiálise e a realização do primeiro exame (TTTHRPE) de 2 meses, intervalo de 1 a 3 meses, não houve diferença estatística entre os gêneros. Entre os hemodialíticos, 68,8% (31/45) eram do gênero masculino e 44,0% estavam na faixa etária de 60 a 79 anos. Dentre as mulheres, 42,0% estavam na faixa etária de 60 a 79 anos. A Tabela 1 mostra o perfil da amostra.

Dentre os fatores que predispõem à IRC, 12 (38,7%) homens apresentavam hipertensão arterial sistêmica (HAS), três (09,8%) diabetes mellitus (DM), cinco (16,1%) HAS e DM; para seis (19,3%) não havia informação e outros fatores predisponentes estavam presentes em cinco (16,1%) homens. Dentre as mulheres, cinco (35,7%) apresentavam HAS, uma (07,1%) DM, duas (14,3%) HAS e DM, não havia informação para duas (14,3%) e para quatro (28,6%), outros fatores predisponentes estavam presentes.

Os resultados dos exames realizados no início e após nove meses (primeiro e quarto exame) mostram que ocorreu aumento estatisticamente significativo nas medianas dos níveis de hemoglobina (p < 0,001; Masc. p = 0,015; Fem. p = 0,013), hematócrito (p < 0,001; Masc. p = 0,007; Fem. p = 0,013), creatinina e ureia pré (creatinina: p < 0,001; Masc. p < 0,001; Fem. p = 0,030; ureia pré: p = 0,039; Masc. p = 0,009; Fem. p = 0,634), exceto a ureia pré das mulheres (Tabela 2).

Dentre as 14 mulheres, 13 (92,9%) utilizaram EPO e ferro em algum período do tratamento com hemodiálise e uma (07,1%) utilizou somente ferro; dentre os homens, 22 (71,0%) utilizaram EPO e ferro, três (09,7%) somente EPO, um (03,2%) somente ferro e para cinco (16,1%) não havia informação sobre a utilização desses. As doses de EPO inicialmente prescritas variaram de 2.000 a 4.000 UI, com posologia também variável, conforme critério médico. A suplementação com ferro, quando na forma injetável, foi realizada utilizando-se sacarato de hidróxido de ferro III 100 mg (posologia variável, conforme critério médico) e, quando na forma oral, o sal de ferro utilizado foi o sulfato ferroso, na dose inicial de 300 mg ao dia.

Na Tabela 3 pode-se observar que a hemoglobina no primeiro exame correlacionou-se de modo estatisticamente significativo com TTTHRPE (r = 0,379 - regular, p = 0,01), idade (r = 0,307 - regular, p = 0,04), hemoglobina no quarto exame (r -0,385 - regular, p < 0,001) e hematócrito (r = -0,901 - muito forte, p < 0,001).

Os valores de ureia no primeiro exame correlacionaram- se com idade (inversamente), creatinina, ureia pré no quarto exame e ureia pós, de modo semelhante ao que ocorreu com a creatinina (Tabela 3).

Na análise de correlação entre pacientes com hemoglobina em concentração abaixo do normal (no primeiro e quarto exame) e pacientes com saturação de transferrina (no primeiro e quarto exame) baixa, normal e elevada, ferro baixo, normal e elevado, creatinina elevada e ferritina baixa, normal e elevada, encontrou-se correlação linear significativa entre hemoglobina baixa no primeiro exame e ferritina normal no primeiro exame (r = 0,397 - regular, p = 0,054).

A anemia esteve presente em 44 pacientes (97,8%) no primeiro exame após o início da hemodiálise e após nove meses de tratamento 41 (91,1%) apresentavam a mesma. Na Tabela 4, observam-se as variações de hemoglobina estratificadas por gênero.

Na Tabela 5, apresenta-se a distribuição dos pacientes conforme os resultados dos exames hematológicos, de perfil de ferro e renal.

Discussão

Uma porcentagem ligeiramente superior de pacientes em tratamento hemodialítico era do gênero masculino (68,8%), assim como verificado no estudo de Sesso et al.²⁰ e de Ammirati et al.,²¹ que encontraram 57,0% e 56,6%, respectivamente. Possivelmente, o maior número de homens se deve ao fato de que, geralmente, as mulheres se preocupam mais com cuidados de saúde, realizando o tratamento de HAS e DM de maneira mais rígida, o que evita ou prolonga o tempo para surgimento das consequências, dentre as quais a IRC. Gutierrez et al.²² descreveram que a ação dos serviços para que os homens se cuidem ocorre, frequentemente, de maneira indireta, dando-se numa cadeia de relações e influências em que os profissionais ensinam à mulher, que ensina ao seu companheiro, podendo-se dizer que a mulher ainda é considerada como base para cuidados de saúde.

Hipertensos e diabéticos, além de pacientes com história familiar para DRC, têm probabilidade maior de desenvolvimento de IRC,²³ podendo-se observar neste estudo que mais da metade dos pacientes apresentava como fatores predisponentes HAS, DM ou ambos. No estudo de Ammirati et al.,²¹ a maior parte dos pacientes apresentava HAS e DM. Destaca-se, assim, a importância do controle desses fatores, para retardar e/ou evitar sua evolução à IRC e suas consequências, considerando que os pacientes portadores das doenças crônicas mencionadas estão em grupo de risco, o que acaba por facilitar a lesão renal.²³

A maioria apresentou anemia logo após o início do processo de hemodiálise (97,8%), o que reforça que essa é frequente em pacientes que apresentam IRC. Em estudo realizado no Irã, Afshar et al.²⁴ verificaram que, dentre os pacientes com DRC que realizavam hemodiálise, 85,0% estavam com anemia, sendo esta mesma porcentagem encontrada em outro estudo, com pacientes de uma clínica renal em SC.²⁵ No estudo de Pedruzi et al.,²⁶ 62,0% dos hemodialíticos tiveram anemia, porém, estes estavam em hemodiálise por tempo superior a 6 meses. O percentual mais elevado identificado em nosso estudo provavelmente se deve ao fato deste ter sido descrito para o primeiro exame após o início do tratamento com hemodiálise.

De qualquer forma, após o período de cerca de 12 meses em hemodiálise, 91,1% dos pacientes ainda apresentava anemia. O aumento significativo na concentração mediana de hemoglobina (p < 0,001) ao longo do tempo em que se realizava hemodiálise (Tabela 2), bem como o aumento do número de pacientes nos grupos com maior concentração de hemoglobina estratificada (Tabela 4), mostra uma redução da gravidade da anemia, mesmo que essa ainda tenha se mantido, e está relacionado à Introdução da utilização de EPO e/ou ferro no decorrer do tratamento hemodialítico, assim como também o aumento do hematócrito. Ressalta-se que, em nosso estudo, quando os pacientes iniciaram a hemodiálise estavam, em sua maioria, com anemia, mas sem tratamento (EPO e/ou ferro). Quando se introduz a EPO e/ou a reposição de ferro, há um aumento esperado na concentração da hemoglobina e do hematócrito.

A administração de EPO melhora o quadro clínico e a qualidade de vida dos pacientes e é essencial no controle da anemia.²⁷ Antes de seu uso é necessário assegurar que o paciente tenha estoque de ferro adequado para alcançar e manter níveis de hemoglobina planejados. A suplementação com ferro maximiza os níveis de hemoglobina, já que esse metal é fundamental para o tratamento da anemia^27,28 e nos pacientes com DRC a redução do mesmo devido a perda sanguínea crônica, além da possível deficiência funcional do metal, pode conduzir a anemia ferropriva.⁵ A melhora do quadro clínico se deve a EPO, a suplementação de ferro está muito relacionada com a perda também pela hemodiálise, mas ajuda a reduzir o quadro anêmico.

Segundo Bregman & Pecoits-Filho,²⁹ a faixa ideal de hemoglobina em pacientes portadores de DRC deve estar entre 11 e 12 g/dL, não devendo ser inferior a 11 g/dL, sendo que valores mais elevados não se associam a melhor sobrevida, havendo inclusive maior tendência para mortalidade. No primeiro exame, 95,6% dos pacientes apresentaram nível de hemoglobina inferior a 11 g/dL, reduzindo-se para 77,8% dos pacientes apresentando esse nível no quarto exame. Houve aumento do número de pacientes com hemoglobina entre 11 e 12 g/dL do primeiro (4,4%) para o quarto exame (13,3%), porém, nenhuma mulher manteve nível de hemoglobina dentro dessa faixa, considerada adequada (Tabela 4). Ammirati et al.²¹ verificaram que a manutenção de níveis de hemoglobina dentro de uma faixa alvo é difícil, pois a maioria dos pacientes de seu estudo teve flutuações de alta amplitude. Para esses autores, a proporção de pacientes com hemoglobina dentro do alvo em cada mês durante o período de estudo variou de 42,0% a 61,0%, com média de 50,0%, valores que foram superiores aos encontrados em nosso estudo.

A correlação positiva entre hemoglobina baixa e ferritina normal (no primeiro exame) nos permite relatar que a anemia da IRC ocorre, inicialmente e no geral, com ferritina normal. Ressalta-se que, normalmente, na anemia de doença crônica a ferritina sérica é normal ou alta,³⁰ como foi verificado no presente estudo. A DRC é considerada uma situação inflamatória que cursa com elevação sérica de inúmeros marcadores de inflamação,¹⁰ dentre os quais a proteína ferritina, mesmo em situações de carência de ferro.³¹ No primeiro exame (Tabela 5), a ferritina estava normal (53,3%) ou elevada (46,7%), e no quarto, 2,2% estavam com ferritina baixa, 35,6% normal e 62,2% elevada, resultados esses que podem ser esperados em uma situação inflamatória. Somente uma paciente apresentou redução da ferritina entre o primeiro e o quarto exame, provavelmente por deficiência secundária de ferro, pois a mesma paciente apresentou uma saturação de transferrina (quarto exame) abaixo de 20,0%.

Devido à elevação da ferritina pela inflamação, faz-se a saturação da transferrina, já que essa avalia o ferro funcionalmente disponível para eritropoese e em pacientes portadores de DRC em estágios mais avançados, índices de saturação de transferrina abaixo de 20,0% têm uma sensibilidade de cerca de 80,0% em identificar casos de anemia por deficiência absoluta de ferro.^32,33 Alguns pacientes apresentaram elevação de ferro sérico e saturação de transferrina a valores acima dos de referência, provavelmente devido ao tratamento introduzido nesse período com ferro via oral e/ou injetável e/ou com EPO, o que pode ter resultado em sobrecarga do metal para esses pacientes.

Em 33,3% dos pacientes, a saturação de transferrina estava abaixo de 20% no primeiro exame, subindo para 35,6% no quarto exame. Possivelmente, esses pacientes estavam com deficiência de ferro secundária, já que o esgotamento das reservas de ferro é uma complicação da hemodiálise, devido ao próprio processo e a flebotomias repetidas para exames, havendo perda de cerca de 100 mg de ferro/mês.³¹

Além disso, a deficiência de ferro pode ter sido resultante do aumento de hepcidina, devido aos mediadores inflamatórios atuarem no fígado, estimulando sua produção.³¹ Esse peptídeo bloqueia a absorção duodenal de ferro, propiciando uma situação de deficiência absoluta de ferro, caracterizada por ausência de ferro nos estoques (índice de saturação de transferrina baixo e níveis séricos diminuídos de ferritina). A hepcidina também atua no sistema reticuloendotelial, impedindo a mobilização de ferro dos depósitos contidos nos macrófagos, causando uma situação de deficiência funcional de ferro, caracterizada pelo não aproveitamento de ferro, presente nos estoques (níveis séricos de ferritina elevados e saturação de transferrina diminuída).^5,10 Em estudo transversal multicêntrico envolvendo pacientes portadores de DRC em fase pré-dialítica dos estados de SP, RJ, PR e MG, os autores³ encontraram saturação de transferrina inferior a 20% em 21,0% dos pacientes e ferritina < 100 ng/ml em 53,0%, assim podendo-se supor que a deficiência de ferro ocorra, em alguns pacientes, durante a perda progressiva da função renal, mas relacionada ao aumento da hepcidina devido à resposta inflamatória, o que poderia explicar a baixa concentração de ferro já no primeiro exame após o início da hemodiálise em nosso estudo.

Com relação à função renal, houve aumento significativo das medianas das concentrações de creatinina e ureia pré no decorrer do período estudado (Tabela 2). No primeiro exame, creatinina e ureia estavam elevadas (100,0% em ambas), e poucos pacientes chegaram a valores de ureia considerados normais após a hemodiálise (15,5%), o que também ocorreu, no geral, no quarto exame (Tabela 5). No estudo de Draczevski & Teixeira,²⁵ 50,0% dos pacientes atingiram valores de ureia pós dentro dos considerados de referência. Apesar da diferença com nosso estudo, os valores de ureia de todos os pacientes foram reduzidos, mesmo que não tenham atingido valores de referência, e demonstram que a hemodiálise cumpriu sua função, porém sem estatística significativa.

A creatinina manteve-se com valores acima dos considerados de referência em todos os exames. O aumento entre o primeiro e o quarto exame dos dois marcadores renais avaliados reflete a acumulação de substâncias normalmente removidas, em parte, pela filtração glomerular, o que poderia estar relacionado à lesão renal. Entretanto, esses marcadores sofrem interferência de diversos fatores, podendo estar aumentados também, dentre outros, devido à maior ingestão proteica (ureia) e aumento de massa muscular (creatinina).¹⁶ Como a desnutrição é um marcador de mau prognóstico em casos de DRC, e a baixa ingestão calórico-proteica constitui uma importante causa de desnutrição,³⁴ pode ser considerado um fator positivo o aumento das concentrações de ureia, visto que este pode refletir uma melhora na ingestão calórico-proteica. Também o aumento de creatinina pode, assim, refletir uma melhora do estado nutricional, como aumento de massa muscular, além de que, em estudo, a creatinina sérica apresentou correlação positiva com subescala componente mental na avaliação de qualidade de vida de pacientes que realizavam hemodiálise, em que também descreve-se que o nível de creatinina pode estar associado com melhor qualidade de vida.³⁵

A creatinina sérica é utilizada como um índice de função renal, mas é um método pouco sensível, pois sua concentração é afetada por outros fatores além da filtração glomerular, como indivíduos com massa muscular reduzida, após ingestão excessiva de carne cozida, na desnutrição e quando se utilizam determinados medicamentos que podem interferir na secreção tubular da creatinina ou na técnica de dosagem laboratorial.³⁴ Ainda assim, a creatinina é utilizada como um marcador não isolado e uma das formas de monitorar a evolução da função renal é acompanhar por meio de sua dosagem sérica. Com relação à ureia, não é excretada exclusivamente pelos rins, sendo considerada um fraco preditor de filtração glomerular, já que alta porcentagem da mesma retorna ao plasma por difusão passiva, além da dieta e da taxa de produção hepática serem interferentes que alteram seus valores plasmáticos. É utilizada em determinação conjunta com a creatinina plasmática.¹⁶

Ao que se pôde perceber, ocorreu aumento conjunto das concentrações séricas de creatinina e ureia, pois houve correlação entre creatinina e ureia (pré e pós), bem como entre creatinina no primeiro exame e a mesma no quarto exame, ureia no primeiro exame e ureia no quarto exame e ureia pós no primeiro e quarto exame (Tabela 3), demonstrando que houve elevação progressiva desde o primeiro até o quarto exame.

A principal causa de anemia na DRC é a deficiência de produção da EPO por lesão das células peritubulares renais e sua prevalência aumenta à medida que ocorre diminuição da função renal.^5,31 Nesse sentido, a lesão renal está interligada à anemia, porém, não foi encontrada correlação entre concentração baixa de hemoglobina e elevadas concentrações de creatinina ou ureia (Tabela 3).

Os resultados desse estudo têm como limitações o número de pacientes reduzido, o período de acompanhamento dos dados relativamente curto, os intervalos de referência considerados, bem como os Métodos utilizados para a obtenção dos resultados, os quais não foram investigados. Além disso, a função renal foi avaliada a partir de resultados de ureia e creatinina, ainda que existam novos marcadores sendo introduzidos, mas que não fazem parte da rotina laboratorial.

Conclusões

Ao analisar alguns parâmetros hematológicos e bioquímicos, verificamos que a maioria dos pacientes em tratamento hemodialítico desenvolveu anemia em decorrência da IRC, porém, após o início do tratamento da anemia, houve aumento das concentrações de hemoglobina, reduzindo a gravidade da mesma, apesar de poucos pacientes terem atingido níveis dentro dos considerados adequados.

Como consequência da hemodiálise e da própria DRC, de característica inflamatória, ocorreu redução das concentrações de ferro e/ou deficiência funcional desse metal e aumento da concentração de marcadores renais, que podem refletir aumento de ingestão proteica e melhor estado nutricional, com possível aumento de massa muscular, mas não foi identificada relação entre esse aumento e a anemia. O tratamento da anemia com EPO é necessário. Como a deficiência de ferro pode estar presente, a suplementação com o metal nos casos necessários é imprescindível, pois reposição isolada de EPO não é suficiente quando há deficiente aporte do metal.