Introdução

Drogas antitireoidianas (DAT) são amplamente prescritas para o tratamento do hipertireoidismo. Em muitos pacientes com doença de Graves, o tratamento com essas drogas é iniciado e subsequentemente descontinuado, na persistência do eutireoidismo, enquanto nos casos em que a manutenção do eutireoidismo não é possível após a suspensão da droga, o paciente pode ser tratado definitivamente por cirurgia ou iodo radioativo ou pode ser mantido em terapia com DAT em longo prazo.^1-5 Diferente de alguns anos atrás, a última possibilidade tem tido aceitação crescente.^2-5

Os efeitos colaterais do DAT são bem conhecidos. Tal como a hepatotoxicidade e a agranulocitose, a vasculite associada aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA, do inglês Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies) é uma reação adversa grave.^1,2,6 Em contraste com os outros efeitos adversos que geralmente ocorrem nos primeiros meses de uso de DAT, a frequência de vasculite ANCA-positiva parece aumentar com a duração da terapia.^2,6 Assim, em pacientes que não apresentam reações adversas a medicamentos nos primeiros meses de tratamento, a preocupação com os efeitos colaterais é menor, exceto pela vasculite ANCA-positiva.

A maioria dos pacientes ANCA-positivos não apresenta vasculite clínica.^2,6 No entanto, uma vez que a presença desses anticorpos é a condição necessária para o evento clínico, o conhecimento sobre a relação entre o uso de DAT e um teste positivo para ANCA é importante. A maioria dos estudos que avaliaram ANCA relacionados às DAT envolveu pacientes tratados com propiltiouracil (PTU), enquanto há menos informações disponíveis para o metimazol (MMI).^2,6 Deve-se observar que o MMI é a DAT de escolha, exceto no primeiro trimestre de gestação.^1,2 Além disso, a maioria dos estudos que investigaram ANCA e/ou vasculite ANCA-positiva relacionada às DAT foi conduzida em populações asiáticas e a informação para populações americanas é, portanto, escassa.^2,6 A maior e mais recente revisão sobre esse tópico⁶ identificou apenas três estudos que avaliaram a frequência de ANCA em pacientes não asiáticos tratados com MMI e nenhum deles foi feito na América.⁶ Nossa pesquisa bibliográfica não encontrou ensaio clínico com essas características que tenha sido publicado após esta revisão.

Por essas razões, o objetivo deste estudo clínico prospectivo foi avaliar a frequência de ANCA e vasculite ANCA-positiva em uma população adulta de pacientes brasileiros tratados com MMI.

Método

Estudo prospectivo. Foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa local (CAAE 72093917.6.0000.5138 / nº 2.194.997) e os participantes assinaram o termo de consentimento livre e informado.

Pacientes de ambos os sexos com idade ≥18 anos, consecutivamente atendidos entre junho e outubro de 2017 no ambulatório de tireoide do serviço de endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte, foram inicialmente selecionados. Os pacientes foram incluídos no estudo quando atenderam a um dos seguintes critérios: (i) diagnóstico da doença de Graves e uso de MMI por pelo menos seis meses (Grupo A); (ii) diagnóstico da doença de Graves em remissão e tratamento prévio com MMI, mas sem uso dessa medicação por pelo menos seis meses (Grupo B), ou (iii) diagnóstico de doença nodular tóxica e uso de MMI por pelo menos seis meses (Grupo C). O diagnóstico de hipertireoidismo foi feito quando as concentrações de TSH estavam persistentemente < 0,1 mUI/L e os níveis de T4 livre e/ou T3 estavam elevados. A etiologia foi definida com base na presença de oftalmopatia, anticorpos antirreceptor de TSH (TRAb) circulantes e exames de imagem (ultrassonografia e cintilografia) e revelou bócio com hipercaptação difusa ou nódulo (s) com hipercaptação focal e supressão de tecido remanescente. Foram excluídos pacientes expostos a outros fármacos também associados a um resultado positivo para ANCA, tais como hidralazina, alopurinol, sulfasalazina, D-penicilamina, minociclina e metotrexato.

Todos os pacientes foram submetidos à mensuração de ANCA e investigação de eventos clínicos que poderiam ser potencialmente decorrentes de vasculite (condições sistêmicas, cutâneas, respiratórias, renais e neurológicas)⁶ e que ocorreram entre o início do tratamento com MMI e avaliação neste estudo. Os pacientes estavam em estado eutireoideo quando os testes para ANCA foram feitos.

De acordo com as recomendações internacionais, a triagem para ANCA foi feita por imunofluorescência indireta devido à sua alta sensibilidade.^6,7 Quando o teste era positivo (considerando títulos de positividade iguais ou acima de 1/20), esse método revelava dois padrões de fluorescência: citoplasmática (c-ANCA) ou perinuclear (p-ANCA). Títulos iguais ou superiores a 1/80 foram considerados fortemente positivos.⁸

O teste exato de Fisher e o teste do qui-quadrado foram usados na análise estatística (comparação entre os grupos). Um valor de p < 0,05 foi considerado significante.

Resultados

As características dos pacientes são mostradas na tabela 1.

ANCA foram detectados em 17 pacientes (20,7%), inclusive p-ANCA em 15 e c-ANCA em 2. Quatro pacientes (4,9%) apresentaram um teste fortemente positivo para ANCA. A frequência de ANCA foi semelhante nos três grupos (tabela 1). Quando os Grupos A e B foram agrupados e comparados ao Grupo C para avaliar a influência da doença de Graves na frequência de ANCA, uma diferença aparente foi observada, mas essa diferença não alcançou significância estatística (p = 0,28). Além disso, quando os Grupos A e C foram agrupados e comparados ao Grupo B para avaliar a influência da interrupção do MMI na frequência de ANCA, nenhuma diferença foi encontrada (p = 0,58).

Os pacientes com ANCA foram comparados àqueles sem ANCA e nenhuma diferença foi observada em relação a sexo, idade, etiologia do hipertireoidismo, presença de TRAb, dose ou tempo de uso de MMI (tabela 2). Em pacientes com ANCA, os títulos desses anticorpos não foram correlacionados com a dose ou tempo de uso de MMI.

Finalmente, nenhum dos 17 pacientes ANCA-positivos expostos ao MMI apresentou um evento clínico que poderia ser resultante de vasculite. Sintomas cutâneos transitórios não atribuíveis à vasculite foram observados em cinco pacientes (6%), sem diferença entre aqueles com e sem ANCA (p = 0,35).

Discussão

Algumas características do presente estudo merecem destaque. Os pacientes incluídos no presente estudo foram expostos ao MMI. O MMI é a droga de escolha para o tratamento do hipertireoidismo, exceto no primeiro trimestre de gestação.^1,2 Além disso, em contraste com o PTU, a associação do MMI com um teste ANCA positivo é muito menos estudada.^2,6 Embora existam relatos de casos, há poucos estudos clínicos que avaliem a frequência de ANCA em pacientes tratados com MMI e um número ainda menor que envolve populações não asiáticas^2,6 e nenhum deles foi conduzido na América. Além de ser o primeiro relato que investigou essa ocorrência em uma população brasileira, nosso estudo foi prospectivo e incluiu pacientes consecutivos, fato que minimiza a possibilidade de sub ou superestimação da frequência de ANCA. A avaliação de três grupos expostos ao MMI também permitiu explorar a influência da doença de Graves e da interrupção do fármaco sobre um teste ANCA-positivo.

A frequência de ANCA em nossos pacientes expostos ao MMI foi de 20%. Estudos anteriores relataram resultados variáveis de um teste ANCA-positivo em pacientes tratados com MMI: 0%,^9-11 3,5%,¹² 7%,^13-16 e 16%.¹⁷ Embora a frequência encontrada em nosso estudo não tenha sido baixa, é importante reconhecer que não avaliamos pacientes não expostos ao MMI para comparação. Seis estudos prévios que avaliaram ANCA em pacientes tratados com MMI incluíram um grupo controle, não tratado com DAT.^{9-11,13,16,17} Nesses estudos, a presença de ANCA foi incomum em pacientes não expostos às DAT, com uma frequência que variou de 0% a 6%. Além disso, especificamente na população adulta brasileira, a frequência de ANCA em adultos sem doença autoimune foi de 0%.^18,19 Em pacientes tratados apenas com MMI (sem PTU), a frequência de ANCA também foi baixa em cinco dos seis estudos, variou de 0% a 9%.^9-11,13,16 Entretanto, um estudo maior relatou uma maior frequência de ANCA em pacientes tratados com MMI (15,9% vs. 3,8%).¹⁷ Quando os resultados desses estudos foram compilados,^{9-11,13,16,17} a presença de ANCA foi detectada em 3/161 (1,9%) pacientes não expostos à DAT versus 44/405 tratados com MMI (10,9%) (p = 0,0002). Também encontramos ANCA em um paciente com doença nodular tóxica. Isso sugeriu que um teste de anticorpos positivo relacionado ao uso de MMI não ocorre apenas em pacientes com doença autoimune da tireoide (Graves). Apenas dois estudos clínicos anteriores que avaliaram ANCA em pacientes tratados com MMI incluíram doença nodular^13,15 e um deles também relatou um paciente com bócio multinodular e teste ANCA-positivo.¹³ Finalmente, apesar da homologia entre tiroperoxidase (TPO) e mieloperoxidase (MPO), um teste p-ANCA positivo (cujo principal antígeno é MPO) não é devido à reatividade cruzada com TPOAb.¹⁷

No presente estudo, nenhum dos pacientes com ANCA apresentou vasculite clínica. Reconhecemos que o acompanhamento em longo prazo é necessário para garantir que os nove pacientes com ANCA mantidos em uso de MMI não manifestarão a doença. Na série de Harper et al.,¹⁷ em um estudo que envolveu o maior número de pacientes ANCA-positivos tratados com MMI, nenhum dos 40 participantes apresentou vasculite clínica. Esses dados sugerem que é improvável que um teste ANCA-positivo em pacientes tratados com MMI resulte em repercussões clínicas. A raridade da ocorrência de vasculite em pacientes mantidos em baixa dose de MMI por muitos anos^3,4 apoia essa hipótese. No entanto, o melhor tratamento após a detecção de ANCA em pacientes assintomáticos com o uso de MMI permanece indefinido.

Há pouca informação disponível sobre o comportamento dos ANCA após a interrupção de MMI.⁶ Um estudo mostrou uma redução em ANCA após a interrupção das DAT (PTU na maioria dos casos) em 98% dos pacientes, mas a normalização foi encontrada em apenas 18%.²⁰ Por outro lado, outro estudo demonstrou um teste ANCA negativo em 90% dos pacientes dois anos após a interrupção de PTU.²¹ O tempo necessário para a normalização dos anticorpos e se existe uma diferença entre pacientes tratados com PTU ou MMI são fatos que permanecem desconhecidos. Nosso achado de uma prevalência semelhante em pacientes sob tratamento versus aqueles sem tratamento por pelo menos seis meses (média de três anos) sugere que um possível declínio ou teste ANCA negativo não ocorre em curto prazo.

Reconhecemos algumas limitações do presente estudo que já foram abordadas nos parágrafos anteriores. Primeiro, a amostra não era grande. No entanto, reiteramos que este estudo clínico prospectivo foi o primeiro a envolver uma população brasileira. Segundo, considerando a limitação de nosso ambulatório, que recebe pacientes com hipertireoidismo que já fazem uso de DAT, não tivemos um grupo não tratado com MMI e, portanto, usamos os dados de estudos comparativos anteriores. Terceiro, o seguimento em longo prazo é desejável, pois pode aumentar a frequência de detecção de ANCA, identificar vasculites clínicas em pacientes com ANCA que continuam em tratamento e mostrar o curso dos anticorpos após a interrupção do MMI. Finalmente, os ANCA foram medidos por imunofluorescência indireta (IFI). Se o resultado fosse positivo, os testes Elisa para MPO-ANCA e PR3-ANCA seriam feitos a seguir.⁷ Essa etapa não foi feita no presente estudo. No entanto, enfatizamos que especificamente em casos com positividade de p-ANCA por IFI, observada em 15/17 dos pacientes presentes, geralmente há concordância com MPO-ANCA 3 + ou 2 + .⁷ Mesmo nos casos com MPO-ANCA negativo ou 1 + , esse resultado pode ocorrer em vasculite tratada, inativa ou recidivante⁷ e, portanto, não pode ser considerado irrelevante.

Conclusão

Este estudo clínico prospectivo de uma população brasileira mostra uma frequência considerável de ANCA em pacientes tratados com metimazol. No entanto, como nenhum dos pacientes positivos para ANCA apresentou vasculite clínica, a repercussão clínica desse achado permanece indefinida e requer mais estudos.