ASSOCIAÇÃO DE POLIMORFISMOS DA INTERLEUCINA-10 -592A>C E -819T>C COM RISCO DE CÂNCER GÁSTRICO: REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE DE 44 ESTUDOS DE CASO-CONTROLE

ASSOCIAÇÃO DE POLIMORFISMOS DA INTERLEUCINA-10 -592A>C E -819T>C COM RISCO DE CÂNCER GÁSTRICO: REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE DE 44 ESTUDOS DE CASO-CONTROLE

Autores:

Mansour MOGHMI,
Amir ARJMANDI,
Kazem AGHILI,
Mohammadali JAFARI,
Masoud ZARE-SHEHNEH,
Shohreh RASTEGAR,
Seyed Mojtaba ABOLBAGHAEI,
Hossein NEAMATZADEH

ARTIGO ORIGINAL

ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva (São Paulo)

Print version ISSN 0102-6720On-line version ISSN 2317-6326

ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.32 no.1 São Paulo 2019 Epub Jan 07, 2019

https://doi.org/10.1590/0102-672020180001e1415

RESUMO

Introdução:

Uma série de estudos avaliou a associação entre os polimorfismos -592A>C e -819T>C nas regiões promotoras do risco de interleucina-10 (IL-10) e câncer gástrico (GC). No entanto, os resultados permanecem inconclusivos.

Objetivo:

Para entender melhor a associação dos polimorfismos com o risco de GC, realizamos uma meta-análise abrangente.

Método:

Foi realizada busca eletrônica de vários bancos de dados para identificar estudos relevantes até abril de 2018.

Resultados:

Um total de 44 estudos caso-controle, incluindo 26 estudos sobre IL-10 -592A>C (5.332 casos e 8.272 controles) e 18 estudos sobre IL-10 -819T>C (3.431 casos e 6.109 controles) foram selecionados. No geral, o polimorfismo -592A> C foi associado ao risco de GC sob o modelo heterozigoto (OR=1,153, 95% IC=1,020-1,305, p=0,023), mas não polimorfismo -819T>C. Quando estratificada por etnia, associação significativa foi observada apenas nos asiáticos sob o modelo alelo (OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002) para -592A>C.

Conclusão:

Os atuais resultados são inconsistentes com metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C, mas não o polimorfismo -819T>C, pode ter contribuído para a suscetibilidade de GC em populações globais e asiáticas.

DESCRITORES: Neoplasias Gástricas; Interleucina-10; Polimorfismo genético; Metanálise

ABSTRACT

Introduction:

A series of studies have evaluated the association between -592A>C and -819T>C polymorphisms in the promoter regions of Interleukin-10 (IL-10) and gastric cancer (GC) risk. However, the results remain inconclusive.

Objective:

To better understand the association of the polymorphisms with GC risk, we performed a comprehensive meta-analysis.

Method:

An electronic search was performed of several databases to identify relevant studies up to April 2018.

Results:

A total of 44 case-control studies, including 26 studies on IL-10 -592A>C (5,332 cases and 8,272 controls) and 18 studies on IL-10 -819T>C (3,431 cases and 6,109 controls) were selected. Overall, -592A>C polymorphism was associated with the risk of GC under the heterozygote model (OR=1.153, 95% CI=1.020-1.305, p=0.023), but not -819T>C polymorphism. When stratified by ethnicity, significant association was only observed in the Asians under the allele model (OR=1.153, 95% CI=1.007-1.320, p=0.040) and the heterozygote model (OR=1.218, 95% CI=1.076-1.379, p=0.002) for -592A>C.

Conclusion:

The current meta-analysis results inconsistent with previous meta-analyses; showed that the IL-10 -592A>C polymorphism, but not -819T>C polymorphism, may be contributed to the susceptibility of GC in overall and Asian populations.

HEADINGS: Stomach neoplasms; Interleukin-10; Polymorphism, genetic; Meta-analysis

INTRODUÇÃO

O câncer gástrico (CG) é o quinto câncer mais comum e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo21,32,36. Em 2016, estimaram-se 26.370 novos casos de GC nos Estados Unidos39. Os últimos anos trouxeram muito progresso em relação à genética do GC e o número de SNPs confirmados associados ao GC e os genes aumentaram dramaticamente4,48. Além disso, vários estudos têm apoiado o conceito de que os fatores ambientais são componentes críticos da patogênese do GC52. No entanto, fatores genéticos podem modificar a propensão ao desenvolvimento do CG por meio de uma alteração do estado inflamatório e também interagir com outros fatores de risco44.

Atualmente os mecanismos da etiologia e progressão da GC estão longe de ser claros4,38. Vários genes foram identificados como associados ao risco de GC, incluindo Interleucina-10 (IL-10). Ela é uma citocina multifuncional com propriedades anti-inflamatórias, que tem sido relatada envolvendo no progresso e desenvolvimento de algumas neoplasias22,48. O gene humano que codifica IL-10 (Gene ID: 3586) mapeia para o braço longo do cromossomo 1 (1q31-32), que contém três mais comuns 21082A> G (rs1800896), 2592C> A (rs1800872) e 2829C> T (rs1800871) polimorfismos localizados dentro da região promotora. Esses polimorfismos estão associados à baixa/alta quantidade de secreção de IL-1031,45.

Uma série de estudos epidemiológicos relatou a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) do gene IL-10 com o risco de GC22,31,45, mas os resultados permanecem conflitantes e não conclusivos. Algumas metanálises foram publicadas anteriormente sobre a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) com o risco de GC4,48,55. Alguns estudos não foram incluídos nessas metanálises e, também, estudos originais com amostras maiores em diferentes etnias foram publicados desde então. Além disso, algumas das metanálises anteriores relataram conclusões conflitantes.

Assim, realizamos essa metanálise para avaliar se os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C contribuíram para a suscetibilidade do GC. Com base em nosso conhecimento, esta é a metanálise mais abrangente e precisa da associação dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com o risco de GC.

MÉTODO

Estratégia da pesquisa

As bases de dados eletrônicas do PubMed, EMBASE, Web of Knowledge, Scholar, Wanfang, CNBCI e Chinese Biomedical Literature Database (CBM) foram sistematicamente pesquisadas para recuperar publicações potenciais que avaliaram a associação entre -592A> C e -819T> C polimorfismos do gene IL-10 e GC risco, até 10 de abril de 2018. Os principais descritores utilizados foram os seguintes: (câncer gástrico ou neoplasia gástrica ou neoplasias do estômago) E (interleucina-10 OR IL-10) E (-592A> C OU rs1800872) E (-819T> C OU rs1800871) E (Polimorfismo OR SNP OU polimorfismo de nucleotídeo único OR variação ou mutação). Esta metanálise incluiu apenas publicações relativas a seres humanos, cobrindo todas as publicações relevantes em inglês e chinês com artigos de texto completo disponíveis. Listas de referências de artigos recuperados, artigos de revisão e metanálises anteriores também foram manualmente pesquisadas para evitar a falta de estudos relevantes.

Critérios de inclusão e exclusão

Os estudos foram incluídos na metanálise se satisfizessem os seguintes critérios: 1) texto completo disponível; 2) estudos caso-controle ou coorte; 3) os estudos que enfocassem a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) do gene da IL-10 com o risco de GC; 4) dados publicados suficientes para frequências genotípicas e alélicas para calcular o Odds Ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC).

As principais razões para a exclusão dos estudos foram as seguintes: 1) resumo, artigos de revisão, relatos de casos, dados não publicados e comentários; 2) estudos com dados sobrepostos ou duplicados; 3) nenhum grupo controle saudável estabelecido no estudo; 4) estudos com dados pouco claros ou ambíguos ou frequências genotípicas. Quando os estudos estavam duplicados e publicados pelo mesmo autor com base na mesma amostra de pacientes, apenas aquele com o maior tamanho de amostra foi incluído nesta metanálise.

Extração de dados

Os dados foram cuidadosamente extraídos de todos os estudos elegíveis, independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, origem do país, etnia, número total de casos e controles, frequências de genótipos, alelos menores (MAFs), valor de p para o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE). Em caso de discordância (na extração de dados), foi resolvido por consenso, ou um terceiro autor avaliaria esses artigos. Na metanálise atual, a qualidade dos estudos selecionados foi testada pela confirmação de HWE em grupos controle, e estudos sem a confirmação de HWE em controles foram definidos como estudos de baixa qualidade, enquanto estudos com a confirmação de HWE em controles foram definidos como estudos de alta qualidade (Tabela 1).

TABELA 1 Características gerais dos estudos elegíveis na metanálise de IL-10 -592A> C 

Primeiro Autor País (Etnia) Caso Controle Casos Controles MAFs HWE
Genotipos Alelo Genotipos Alelo
AA CA CC A C AA CA CC A C
Wu 2003 46 China (asiáticos) 220 230 88 105 27 281 159 127 83 20 337 123 0,267 0,231
El-Omar 2003 10 EUA (caucasiano) 314 210 35 101 178 171 457 13 70 127 96 324 0,771 =0,001
Savage 2004 37 China (asiáticos) 84 386 9 39 36 57 111 49 166 171 205 567 0,734 0,382
Zambon 2005 53 Itália (caucasiano) 129 644 17 42 70 76 182 46 245 353 337 951 0,738 0,696
Alpizar-Alpizar 2005 1 Costa Rica (latinos) 45 45 3 20 21 27 63 5 21 18 32 58 0,647 0,761
Lee 2005 25 Coreia (asiáticos) 122 120 52 62 8 166 78 53 60 7 166 74 0,308 0,059
Kamangar 2006 19 Finlândia (caucasiano) 112 237 6 38 68 50 174 17 82 109 132 342 0,721 0,775
Sicinschi 2006 39 México (latinos) 181 369 40 90 51 170 192 95 176 98 366 372 0,504 0,376
Sugimoto 2007 43 Japão (asiático) 105 168 43 54 8 140 70 88 70 10 246 90 0,267 0,419
Garcia 2008 11 Espanha (caucasiano) 404 404 24 143 237 191 617 28 131 245 187 621 0,768 0,075
Crusius 2008 5 Holanda (caucasiano) 237 1122 11 78 148 100 374 83 397 642 563 1681 0,749 0,049
Deng 2008 8 China (asiáticos) 125 110 30 39 56 99 151 39 25 46 103 117 0,531 =0,001
Xiao 2009 47 China (asiáticos) 220 624 100 100 20 300 140 272 283 69 1038 210 0,337 0,718
Kang 2009 20 Coreia (asiáticos) 333 332 142 157 34 441 225 146 145 41 437 227 0,341 0,591
Con 2009 3 Costa Rica (latinos) 52 191 10 26 16 44 60 23 65 103 111 271 0,709 0,015
Oh 2010 33 China (asiáticos) 178 362 77 81 20 235 121 167 159 36 493 231 0,319 0,861
Liu 2011 27 China (asiáticos) 234 243 99 96 39 294 174 109 106 28 324 162 0,333 0,772
He 2012 14 China (asiáticos) 196 248 82 96 18 260 132 92 128 28 312 184 0,371 0,095
Zeng 2012 54 China (asiáticos) 151 153 59 77 15 195 107 80 66 7 226 80 0,261 0,147
Kim 2012 22 Coreia (asiáticos) 495 495 231 214 50 676 314 248 191 56 687 303 0,306 0,041
Pan 2013 34 China (asiáticos) 308 308 144 128 36 416 200 142 135 31 419 197 0,319 0,895
Kuo 2014 24 China (asiáticos) 358 358 186 134 38 506 210 358 180 141 501 215 0,340 =0,001
Hormazabal 2014 31 Chile (latinos) 147 172 19 73 55 111 183 11 83 78 105 239 0,694 0,070
Yin 2015 50 China (asiáticos) 228 461 112 96 20 320 136 235 184 42 654 268 0,290 0,490
de Oliveira 2015 6 Brasil (latinos) 207 240 104 82 21 290 124 169 64 7 402 78 0,162 0,753
Ma 2016 28 China (asiáticos) 147 150 67 63 17 197 97 71 67 12 208 92 0,303 0,486

Análise estatística

Todas as metanálises foram conduzidas usando o software Comprehensive Meta-Analysis (CMA) (EUA, versão 2.2.064) e p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A força da associação dos polimorfismos -592A> C e -819T> C do gene da IL-10 com o risco de GC foi estimada por odds ratio brutas (OR) com correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs). A significância da OR agrupada foi determinada pelo teste Z. Um modelo de contraste de alelo (C vs. T), modelo homozigoto (CC vs. TT), modelo heterozigoto (CT vs. TT), modelo dominante (CC + CT vs. TT) e recessivo (CC vs. CT + TT) foram utilizados para o polimorfismo IL-10 -819T> C. Um modelo de contraste de alelo (C vs. A), modelo homozigoto (CC vs. AA), modelo heterozigoto (CA vs. AA), modelo dominante (CC + CA vs. AA) e recessivo (CC vs. CA + AA) foram utilizados para o polimorfismo -592A> C. O teste estatístico Q baseado no qui-quadrado de Cochran foi utilizado para avaliar a heterogeneidade estatística entre os estudos (com p <0,05 para significância estatística). Além disso, medida quantitativa da heterogeneidade entre os estudos também foi investigada usando a estatística I2, e a heterogeneidade entre os estudos foi considerada baixa, moderada e alta com base nos valores I2 de 25%, 50% e 75%, respectivamente18. Se a heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa, o modelo de efeitos aleatórios7 foi aplicado; caso contrário, o modelo de efeitos fixos29 foi usado. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a contribuição de estudos individuais para a estimativa do efeito agrupado, removendo sequencialmente cada estudo, um de cada vez, e computando estimativas diferenciais para o repouso. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada excluindo os estudos de baixa qualidade para testar a estabilidade dos resultados. O viés de publicação foi examinado usando o gráfico de funil de Begg e o teste de Egger2,9. Se o viés de publicação existisse, o método não-paramétrico “trim and fill” de Duval e Tweedie era usado para ajustá-lo. Análises de subgrupos por etnia e qualidade dos estudos (por status de HWE) foram realizadas posteriormente. A distribuição dos genótipos nos grupos de controle foi avaliada para uma partida do HWE usando o teste do qui-quadrado.

RESULTADOS

Características dos estudos

As Tabelas 1 e 2 mostram as características de todos os estudos elegíveis selecionados na metanálise. Os processos de seleção estão apresentados na Figura 1 (PRISMA 2009 Flow Diagram). Avaliamos todos os estudos recuperados, examinando títulos, resumos e conclusões. De acordo com a elegibilidade dos critérios, foram identificados 44 estudos em 29 publicações referentes à associação entre os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com susceptibilidade ao GC. Todos estes 44 estudos eram caso-controle e forneceram dados suficientes para calcular a associação entre a IL-10 -592A> C 1,3,5,6,8,10,11,14,19,20,22,24,25, 27,28,31,33,34,43,46,47,37,39,50,53,54 e -819T> C 1,5,14,19,22-24,26,27,33,37, 43,42,46,47,51,53,54 polimorfismos com risco de GC. As características dos estudos selecionados estão resumidas nas Tabelas 1 e 3. Dentre esses estudos, 26 caso-controle avaliaram a associação do polimorfismo -592A> C com GC com 5.332 casos e 8.272 controles, incluindo cinco grupos de caucasianos5,10,11,19,53, 16 grupos de asiáticos 8,14,20,22,24,25,27,28,33,34,37,43,47,46,50,54 e cinco latinos1,3,6,31,39 (Tabela 1). Dezoito estudos de caso-controle avaliaram a associação entre os polimorfismos -819T> C e o risco de GC, com 3.431 casos e 6.109 controles, incluindo três grupos de caucasianos5,19,53, 14 de asiáticos14,22-24,26. , 27,33,37,42,43,46,47,51,54 e uma população latina1 (Tabela 2). Os países desses estudos incluíram China, Coréia, Japão, Índia, EUA, Itália, Finlândia, Espanha, Holanda, Costa Rica, Brasil, México e Chile. Todas as distribuições dos genótipos dos controles estavam de acordo com o HWE para os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C, exceto em nove estudos em cinco publicações11,21,30,31,40. Portanto, 35 dos 44 estudos de caso-controle foram definidos como estudos de alta qualidade (Tabelas 1 e 2).

TABELA 2 Características gerais dos estudos elegíveis na metanálise de IL-10 -819T> C 

Primeiro Autor País (Etnia) Caso Controle Casos Controles MAFs HWE
Genotipo Alelo Genotipos Alelo
TT CT CC T C TT CT CC T C
Wu 2003 46 China (asiática) 220 230 88 105 27 281 159 127 83 20 337 123 0,267 0,231
Savage 2004 37 China (asiática) 84 382 37 38 9 112 56 170 163 49 503 261 0,341 0,314
Zambon 2005 53 Itália (caucasiano) 129 644 17 42 70 76 182 46 245 353 337 951 0,738 0,696
Alpizar-Alpizar 2005 1 Costa Rica (latinos) 45 45 4 16 25 24 66 3 24 18 30 60 0,666 0,179
Kamangar 2006 19 Finlândia (caucasiano) 98 152 5 35 58 45 151 10 62 80 114 222 0,730 0,662
Sugimoto 2007 43 Japão (asiático) 105 168 42 57 6 141 69 86 73 9 245 91 0,270 0,194
Crusius 2008 5 Europeu (caucasiano) 229 1094 12 72 145 96 362 80 378 636 538 1650 0,754 0,023
Xiao 2009 47 China (asiática) 220 624 100 100 20 300 140 272 283 69 827 421 0,337 0,718
Oh 2010 33 China (asiática) 188 379 81 87 20 249 127 179 158 42 516 242 0,319 0,425
Su 2010 42 China (asiática) 43 100 18 21 4 57 29 51 43 6 145 55 0,275 0,433
Liu 2011 27 China (asiática) 234 243 99 96 39 294 174 109 106 28 324 162 0,333 0,772
He 2012 14 China (asiática) 196 248 82 96 18 260 132 92 128 28 312 184 0,371 0,095
Yuan 2012 51 China (asiática) 279 296 108 129 42 345 213 142 120 34 404 188 0,317 0,265
Zeng 2012 54 China (asiática) 151 153 60 80 11 200 102 78 65 10 221 85 0,277 0,466
Kim 2012 22 Coreia (asiática) 495 495 231 214 50 676 314 248 191 56 687 303 0,306 0,041
Kuo 2014 24 China (asiática) 358 358 190 132 36 512 204 186 132 40 504 212 0,296 0,028
Kumar 2015 23 Índia (asiática) 200 250 36 103 61 175 225 30 119 101 179 321 0,642 0,574
Li 2016 26 China (asiática) 157 248 36 83 38 155 159 36 127 85 199 297 0,598 0,300

FIGURA 1 Fluxograma da seleção de estudos nesta metanálise (IL-10 -592A> C e -819T> C Polimorfismos)  

Metanálise

Polimorfismo IL-10 -592A> C

A Tabela 3 lista os principais resultados da metanálise do polimorfismo IL-10 -592A> C e do risco de GC. Quando todos os estudos elegíveis do polimorfismo IL-10 -592A> C foram nela agrupados, uma associação significativa foi encontrada apenas sob o modelo heterozigoto (CA VS. AA: OR=1,153, IC 95%=1,020-1,305, p=0,023, Figura 2A). Além disso, heterogeneidade significativa entre os estudos foi detectada em todos os modelos genéticos. Quando estratificada por etnia, associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592A> C e o aumento do risco de GC entre asiáticos foi detectada no modelo alelo (C vs. A: OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (CA Vs. AA: OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002), mas não entre as populações caucasiana e latina. A análise de subgrupos de estudos com alta qualidade mostrou que houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -1082 A> G e aumento do risco de GC apenas sob o modelo alélico (OR=1,154, IC 95%=1,004-1,326, p=0,044, Tabela2).

TABELA 3 Metanálise do polimorfismo IL-10 -592A> C e risco de CG 

Subgrupo Número do estudo Modelo genético Tipo do modelo Heterogeneidade Odds ratio Viés publicação
I2 (%) PH OR 95% CI Ztest POR PBeggs PEggers
Geral 26 C vs. A Randomizado 76,40 =0,001 1,104 0,982-1,241 1,657 0,097 0,724 0,974
26 CC vs. AA Randomizado 63,55 =0,001 1,081 0,868-1,345 0,694 0,488 0,427 0,401
26 CA vs. AA Randomizado 44,34 0,009 1,153 1,020-1,305 2,268 0,023 0,860 0,569
26 CC+CA vs. AA Randomizado 89,63 =0,001 1,085 0,828-1,422 0,589 0,556 0,964 0,559
26 CC vs. CA+ AA Randomizado 77,34 =0,001 1,003 0,815-1,235 0,030 0,976 0,171 0,254
Por etnia
Caucasiana 5 C vs. A Randomizado 67,19 0,016 0,992 0,797-1,235 -0,007 0,944 0,806 0,953
5 CC vs. AA Randomizado 65,33 0,021 0,959 0,572-1,608 -0,157 0,875 0,806 0,601
5 CA vs. AA Randomizado 60,26 0,039 0,891 0,540-1,470 -0,452 0,651 1,000 0,869
5 CC+CA vs. AA Randomizado 81,47 =0,001 1,125 0,569-2,223 0,339 0,735 0,462 0,252
5 CC vs. CA+ AA Randomizado 55,56 0,061 1,071 0,922-1,245 0,895 0,371 0,462 0,456
Asiática 17 C vs. A Randomizado 73,59 0,001 1,153 1,007-1,320 2,057 0,040 0,224 0,664
17 CC vs. AA Randomizado 59,74 0,001 1,193 0,937-1,519 1,429 0,153 0,029 0,003
17 CA vs. AA Randomizado 40,21 0,044 1,218 1,076-1,379 3,111 0,002 0,536 0,356
17 CC+CA vs. AA Randomizado 92,39 =0,001 1,133 0,810-1,585 0,728 0,467 0,483 0,648
17 CC vs. CA+ AA Randomizado 81,80 =0,001 1,050 0,755-1,461 0,290 0,771 0,052 0,013
Latina 5 C vs. A Randomizado 87,97 =0,001 1,053 0,660-1,681 0,216 0,829 0,806 0,759
5 CC vs. AA Randomizado 80,95 0,001 0,518 0,151-1,776 -1,047 0,295 0,308 0,373
5 CA vs. AA Fixo 20,76 0,286 1,001 0,707-1,418 0,007 0,995 1,000 0,737
5 CC+CA vs. AA Fixo 55,11 0,083 0,925 0,667-1,283 -0,469 0,639 1,000 0,591
5 CC vs. CA+ AA Randomizado 65,75 0,033 0,787 0,491-1,261 -0,997 0,319 0,734 0,757
Estudos de alta qualidade
20 C vs. A Randomizado 77,22 =0,001 1,154 1,004-1,326 2,012 0,044 0,417 0,791
20 CC vs. AA Randomizado 54,37 0,002 1,191 0,989-1,342 1,820 0,069 0,381 0,717
20 CA vs. AA Randomizado 45,14 0,015 1,131 0,982-1,304 1,710 0,087 0,721 0,873
20 CC+CA vs. AA Randomizado 63,33 =0,001 1,176 0,997-1,387 1,930 0,054 0,256 0,630
20 CC vs. CA+ AA Fixo 31,81 0,086 1,079 0,961-1,211 1,285 0,199 0,040 0,029

FIGURA 2 Gráfico de floresta da associação de IL-10 -592A> C e -819T> C Polimorfismos com GC: A) -592A> C (modelo homozigótico: C vs. A); B) -819T> C (modelo dominante: CC + CT vs. TT). 

Polimorfismo IL-10 -819T> C

A Tabela 4 e a Figura 2B mostram os principais resultados da metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C e do risco de GC. Quando todos os estudos elegíveis foram agrupados na metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C, não foi observada associação significativa em nenhum modelo genético. Nas análises estratificadas baseadas na etnia e na qualidade dos estudos, ainda não houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -819T> C e o risco de GC.

TABELA 4 Metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C e risco de CG 

Subgrupo Número do estudo Modelo genético Tipo de modelo Heterogeneidade Odds ratio Viés publicação
I2 (%) PH OR 95% CI Ztest POR PBeggs PEggers
Geral 18 C vs. T Randomizado 58,48 0,001 1,057 0,950-1,177 1,017 0,309 0,820 0,381
18 CC vs. TT Randomizado 46,47 0,016 0,987 0,795-1,225 -0,120 0,905 0,544 0,469
18 CT vs. TT Randomizado 44,86 0,021 1,092 0,943-1,264 1,171 0,242 0,324 0,376
18 CC+CT vs. TT Randomizado 55,29 0,002 1,078 0,923-1,259 0,948 0,343 0,404 0,621
18 CC vs. CT+ TT Fixo 25,96 0,150 1,003 0,890-1,131 0,056 0,955 0,448 0,492
Por etnia
Caucasiana 3 C vs. T Fixo 50,64 0,132 1,086 0,914-1,289 0,937 0,349 1,000 0,982
3 CC vs. TT Randomizado 66,66 0,050 1,008 0,474-2,144 0,021 0,983 1,000 0,753
3 CT vs. TT Fixo 59,86 0,083 0,803 0,524-1,232 -1,004 0,315 1,000 0,799
3 CC+CT vs. TT Randomizado 67,42 0,046 0,938 0,445-1,980 -0,167 0,867 1,000 0,744
3 CC vs. CT+ TT Fixo 0,00 0,552 1,163 0,941-1,438 1,398 0,162 1,000 0,979
Asiática 14 C vs. T Randomizado 63,82 0,001 1,046 0,924-1,184 0,708 0,479 0,742 0,499
14 CC vs. TT Randomizado 49,48 0,018 0,987 0,778-1,254 -0,104 0,917 0,661 0,545
14 CT vs. TT Randomizado 42,40 0,047 1,132 0,980-1,307 1,684 0,092 0,742 0,879
14 CC+CT vs. TT Randomizado 57,22 0,004 1,105 0,942-1,295 1,224 0,221 0,584 0,826
14 CC vs. CT+ TT Fixo 20,33 0,232 0,917 0,792-1,062 -1,157 0,247 0,125 0,170
Estudos de alta qualidade
15 C vs. T Randomizado 54,22 0,006 1,085 0,966-1,219 1,377 0,169 0,552 0,391
15 CC vs. TT Randomizado 52,77 0,009 0,974 0,742-1,278 -0,191 0,848 0,620 0,488
15 CT vs. TT Randomizado 52,86 0,008 1,077 0,894-1,297 0,779 0,436 0,276 0,326
15 CC+CT vs. TT Randomizado 61,51 0,001 1,063 0,874-1,294 0,611 0,541 0,198 0,460
15 CC vs. CT+ TT Fixo 30,61 0,125 0,980 0,848-1,132 -0,275 0,784 0,322 0,150

Análise de heterogeneidade e sensibilidade

Como mostrado nas Tabelas 3 e 4, houve heterogeneidade significativa entre os estudos para o polimorfismo IL-10 -592A> C em todos os modelos genéticos (C vs. A: Ph=0,001; CC vs. AA: Ph=0,001; CA Vs. AA: Ph=0,009; CC + CA vs. AA: Ph=0,001; CC vs. CA + AA: Ph=0,001), e para o polimorfismo IL-10 -819T> C (rs3021097) sob quatro modelos genéticos (C Vs. A: Ph=0,001; CC vs. TT: Ph=0,0160,001; CT vs. TT: Ph=021 e CC + CT vs. TT: Ph=0,002), exceto o modelo genético recessivo (CC vs. CT + TT: Ph=0,150). Realizamos a análise de sensibilidade omitindo um estudo de cada vez e calculando novamente os OR agrupados. No entanto, os resultados não mostraram diferenças estatísticas significativas quando os estudos foram omitidos. Portanto, a estabilidade do estudo não foi influenciada por nenhum estudo individual.

Viés de publicação

Tanto o gráfico de funil de Begg quanto o teste de Egger foram realizados para avaliar os vieses de publicação dos estudos. As Tabelas 3 e 4 apresentam os resultados sob os cinco modelos genéticos. Como mostrado na Figura 3A as formas dos gráficos de funil de Begg sob o modelo de alelo do polimorfismo IL-10 -592A> C mostraram evidências aproximadamente simétricas e significativas de viés de publicação não foram observadas pelo teste de Egger. Quanto ao polimorfismo IL-10 -819T> C, as formas dos gráficos do funil de Begg sob o modelo de comparação heterozigoto pareciam simétricas (Figura 3B). Além disso, os testes de Egger (todos os valores de p para o teste de Egger >0,05) também mostraram que não havia evidência de viés de publicação para ambos os polimorfismos.

FIGURA 3 Gráfico de funil para viés de publicação na metanálise dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com GC: A) -592A> C (modelo heterozigótico: CA vs. AA); B) -819T> C (modelo alelo: C vs. T) 

DISCUSSÃO

Uma metanálise pode combinar resultados de estudos individuais para superar a limitação de amostras pequenas e poder estatístico inadequado, produzir uma única estimativa do efeito principal, responder questões não resolvidas pelos estudos individuais, resolver debates controversos decorrentes de estudos conflitantes e citar limitações do conhecimento atual12,15. Até o momento, várias metanálises foram realizadas para avaliar a associação do gene IL-10 -592A> C e -819T> C polimorfismos com GC. No entanto, devido à falta de capacidade de obter conclusões confiáveis ​​em geral, devido ao tamanho limitado das amostras, um consenso não foi alcançado. Portanto, para melhor elucidar a associação dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com o GC, foi realizada metanálise atualizada e mais abrangente através da coleta de 44 estudos de caso-controle relevantes em 29 publicações.

Em 2014, Qi et al. em metanálise de 12 estudos com 2.116 casos de GC e 4.077 controles, relataram que não houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e o risco de GC na população total35. Desde então, uma série de estudos de caso-controle mais bem desenhados sobre essa associação foram realizados. Portanto, seus resultados como uma metanálise permanecem essencialmente como um campo aberto. Nesta metanálise 26 estudos de caso-controle elegíveis com 5.332 casos e 8.272 controles foram identificados e analisados. Nossos resultados mostraram que houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e a suscetibilidade ao GC na população total. Além disso, em comparação com a metanálise de Qi et al, o modelo genético de alelos e a análise de subgrupos entre os latinos também foram realizados. Nesta metanálise descobrimos que o polimorfismo IL-10 -592C> A estava associado ao risco de GC em asiáticos sob o modelo de alelo (C vs. A: OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (CA vs. AA: OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002). Além disso, vale ressaltar que a associação entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e o risco de GC foi significativa pela qualidade dos estudos sob o modelo alelo (OR=1,154, IC95%=1,004-1,326, p=0,044).

Em 2016, Cui et al. realizaram uma metanálise para avaliar a suscetibilidade do polimorfismo IL-10 -819T> C ao GC, incluindo 11 artigos com 1.960 casos e 3.705 controles4. Seus resultados sugeriram que L-10 -819T> O polimorfismo C tem papel protetor na suscetibilidade ao GC, embora seus resultados tenham sugerido que o polimorfismo IL-10 -819T> C pode não contribuir para o risco de GC; no entanto, esses estudos foram com pequeno número de casos e controles. Na metanálise atual, incluímos um total de 18 estudos de caso-controle com 3.431 casos e 6.109 controles. Os resultados agrupados indicaram que não houve associação óbvia entre o polimorfismo IL-10 -819T> C para GC. Portanto, nossa metanálise não apenas confirmou os resultados de Cui et al, mas também forneceu resultados estatísticos mais confiáveis, incluindo mais sete estudos de caso-controle4.

A heterogeneidade entre os estudos é comum na metanálise de estudos de associação genética41,49. Em cada caso, ela pode ser resultado de diferentes covariáveis, como etnia, fontes de controles, tamanho da amostra, HWE e métodos utilizados, entre outros16,17,30. Na metanálise atual, heterogeneidade significativa foi detectada entre todos os estudos sob todos os modelos genéticos e, portanto, selecionamos o modelo de efeitos aleatórios para resumir as ORs. Portanto, realizamos a análise de metarregressão para encontrar a fonte de heterogeneidade entre os estudos. Os resultados mostraram que a qualidade da etnia e dos estudos não contribuiu para a heterogeneidade substancial entre os trabalhos da metanálise atual. Além disso, realizamos análises de sensibilidade de acordo com o tamanho da amostra e a análise do leave-one-out para determinar se a modificação dos critérios de inclusão através da remoção de um estudo de cada vez afetou os resultados. No entanto, para os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C, as análises de sensibilidade não afetaram materialmente os resultados originais.

A presente metanálise tem algumas vantagens em comparação com as anteriores. No entanto, ela tem algumas limitações que devem ser levadas em conta. Primeiro, incluímos apenas estudos publicados em inglês e chinês; portanto, viés de publicação pode ter ocorrido. Em segundo, nesta metanálise, a grande proporção do poder estatístico foi contribuída pela etnia asiática. Não houve estudos suficientes em caucasianos e latinos, o que limitou o poder estatístico. Além disso, o africano foi uma das três maiores etnias, mas não encontramos nenhum estudo sobre os africanos. Terceiro, a metanálise atual foi realizada para analisar esses polimorfismos separadamente; entretanto, uma análise de haplótipos poderia ter sido mais poderosa para encontrar associações significativas com GC. As OR extraídas de cada estudo elegível foram baseadas em estimativas não ajustadas, enquanto análise mais precisa deveria ser realizada em todos os dados individuais disponíveis, o que permitiria o ajuste por outras co-variantes, incluindo idade, exposições ambientais, tabagismo e outros fatores de estilo de vida. Finalmente, as interações gene-gene e gene-ambiente que podem modular a suscetibilidade do GC não foram abordadas nesta metanálise pela falta de dados suficientes.

CONCLUSÃO

A atual metanálise resulta inconsistente com as metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C contribuiu para a suscetibilidade de GC na população geral, particularmente em populações asiáticas. No entanto, o polimorfismo IL-10 -819T> C não foi associado a um risco aumentado de GC. Outros grandes estudos bem desenhados ainda são necessários para determinar os efeitos dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C no GC.

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