Print version ISSN 0102-6720On-line version ISSN 2317-6326
ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.32 no.1 São Paulo 2019 Epub Jan 07, 2019
https://doi.org/10.1590/0102-672020180001e1415
Uma série de estudos avaliou a associação entre os polimorfismos -592A>C e -819T>C nas regiões promotoras do risco de interleucina-10 (IL-10) e câncer gástrico (GC). No entanto, os resultados permanecem inconclusivos.
Para entender melhor a associação dos polimorfismos com o risco de GC, realizamos uma meta-análise abrangente.
Foi realizada busca eletrônica de vários bancos de dados para identificar estudos relevantes até abril de 2018.
Um total de 44 estudos caso-controle, incluindo 26 estudos sobre IL-10 -592A>C (5.332 casos e 8.272 controles) e 18 estudos sobre IL-10 -819T>C (3.431 casos e 6.109 controles) foram selecionados. No geral, o polimorfismo -592A> C foi associado ao risco de GC sob o modelo heterozigoto (OR=1,153, 95% IC=1,020-1,305, p=0,023), mas não polimorfismo -819T>C. Quando estratificada por etnia, associação significativa foi observada apenas nos asiáticos sob o modelo alelo (OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002) para -592A>C.
Os atuais resultados são inconsistentes com metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C, mas não o polimorfismo -819T>C, pode ter contribuído para a suscetibilidade de GC em populações globais e asiáticas.
DESCRITORES: Neoplasias Gástricas; Interleucina-10; Polimorfismo genético; Metanálise
A series of studies have evaluated the association between -592A>C and -819T>C polymorphisms in the promoter regions of Interleukin-10 (IL-10) and gastric cancer (GC) risk. However, the results remain inconclusive.
To better understand the association of the polymorphisms with GC risk, we performed a comprehensive meta-analysis.
An electronic search was performed of several databases to identify relevant studies up to April 2018.
A total of 44 case-control studies, including 26 studies on IL-10 -592A>C (5,332 cases and 8,272 controls) and 18 studies on IL-10 -819T>C (3,431 cases and 6,109 controls) were selected. Overall, -592A>C polymorphism was associated with the risk of GC under the heterozygote model (OR=1.153, 95% CI=1.020-1.305, p=0.023), but not -819T>C polymorphism. When stratified by ethnicity, significant association was only observed in the Asians under the allele model (OR=1.153, 95% CI=1.007-1.320, p=0.040) and the heterozygote model (OR=1.218, 95% CI=1.076-1.379, p=0.002) for -592A>C.
The current meta-analysis results inconsistent with previous meta-analyses; showed that the IL-10 -592A>C polymorphism, but not -819T>C polymorphism, may be contributed to the susceptibility of GC in overall and Asian populations.
HEADINGS: Stomach neoplasms; Interleukin-10; Polymorphism, genetic; Meta-analysis
O câncer gástrico (CG) é o quinto câncer mais comum e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo21,32,36. Em 2016, estimaram-se 26.370 novos casos de GC nos Estados Unidos39. Os últimos anos trouxeram muito progresso em relação à genética do GC e o número de SNPs confirmados associados ao GC e os genes aumentaram dramaticamente4,48. Além disso, vários estudos têm apoiado o conceito de que os fatores ambientais são componentes críticos da patogênese do GC52. No entanto, fatores genéticos podem modificar a propensão ao desenvolvimento do CG por meio de uma alteração do estado inflamatório e também interagir com outros fatores de risco44.
Atualmente os mecanismos da etiologia e progressão da GC estão longe de ser claros4,38. Vários genes foram identificados como associados ao risco de GC, incluindo Interleucina-10 (IL-10). Ela é uma citocina multifuncional com propriedades anti-inflamatórias, que tem sido relatada envolvendo no progresso e desenvolvimento de algumas neoplasias22,48. O gene humano que codifica IL-10 (Gene ID: 3586) mapeia para o braço longo do cromossomo 1 (1q31-32), que contém três mais comuns 21082A> G (rs1800896), 2592C> A (rs1800872) e 2829C> T (rs1800871) polimorfismos localizados dentro da região promotora. Esses polimorfismos estão associados à baixa/alta quantidade de secreção de IL-1031,45.
Uma série de estudos epidemiológicos relatou a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) do gene IL-10 com o risco de GC22,31,45, mas os resultados permanecem conflitantes e não conclusivos. Algumas metanálises foram publicadas anteriormente sobre a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) com o risco de GC4,48,55. Alguns estudos não foram incluídos nessas metanálises e, também, estudos originais com amostras maiores em diferentes etnias foram publicados desde então. Além disso, algumas das metanálises anteriores relataram conclusões conflitantes.
Assim, realizamos essa metanálise para avaliar se os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C contribuíram para a suscetibilidade do GC. Com base em nosso conhecimento, esta é a metanálise mais abrangente e precisa da associação dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com o risco de GC.
As bases de dados eletrônicas do PubMed, EMBASE, Web of Knowledge, Scholar, Wanfang, CNBCI e Chinese Biomedical Literature Database (CBM) foram sistematicamente pesquisadas para recuperar publicações potenciais que avaliaram a associação entre -592A> C e -819T> C polimorfismos do gene IL-10 e GC risco, até 10 de abril de 2018. Os principais descritores utilizados foram os seguintes: (câncer gástrico ou neoplasia gástrica ou neoplasias do estômago) E (interleucina-10 OR IL-10) E (-592A> C OU rs1800872) E (-819T> C OU rs1800871) E (Polimorfismo OR SNP OU polimorfismo de nucleotídeo único OR variação ou mutação). Esta metanálise incluiu apenas publicações relativas a seres humanos, cobrindo todas as publicações relevantes em inglês e chinês com artigos de texto completo disponíveis. Listas de referências de artigos recuperados, artigos de revisão e metanálises anteriores também foram manualmente pesquisadas para evitar a falta de estudos relevantes.
Os estudos foram incluídos na metanálise se satisfizessem os seguintes critérios: 1) texto completo disponível; 2) estudos caso-controle ou coorte; 3) os estudos que enfocassem a associação dos polimorfismos -592A> C (rs1800872) e -819T> C (rs3021097) do gene da IL-10 com o risco de GC; 4) dados publicados suficientes para frequências genotípicas e alélicas para calcular o Odds Ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC).
As principais razões para a exclusão dos estudos foram as seguintes: 1) resumo, artigos de revisão, relatos de casos, dados não publicados e comentários; 2) estudos com dados sobrepostos ou duplicados; 3) nenhum grupo controle saudável estabelecido no estudo; 4) estudos com dados pouco claros ou ambíguos ou frequências genotípicas. Quando os estudos estavam duplicados e publicados pelo mesmo autor com base na mesma amostra de pacientes, apenas aquele com o maior tamanho de amostra foi incluído nesta metanálise.
Os dados foram cuidadosamente extraídos de todos os estudos elegíveis, independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, origem do país, etnia, número total de casos e controles, frequências de genótipos, alelos menores (MAFs), valor de p para o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE). Em caso de discordância (na extração de dados), foi resolvido por consenso, ou um terceiro autor avaliaria esses artigos. Na metanálise atual, a qualidade dos estudos selecionados foi testada pela confirmação de HWE em grupos controle, e estudos sem a confirmação de HWE em controles foram definidos como estudos de baixa qualidade, enquanto estudos com a confirmação de HWE em controles foram definidos como estudos de alta qualidade (Tabela 1).
TABELA 1 Características gerais dos estudos elegíveis na metanálise de IL-10 -592A> C
Primeiro Autor | País (Etnia) | Caso | Controle | Casos | Controles | MAFs | HWE | ||||||||
Genotipos | Alelo | Genotipos | Alelo | ||||||||||||
AA | CA | CC | A | C | AA | CA | CC | A | C | ||||||
Wu 2003 46 | China (asiáticos) | 220 | 230 | 88 | 105 | 27 | 281 | 159 | 127 | 83 | 20 | 337 | 123 | 0,267 | 0,231 |
El-Omar 2003 10 | EUA (caucasiano) | 314 | 210 | 35 | 101 | 178 | 171 | 457 | 13 | 70 | 127 | 96 | 324 | 0,771 | =0,001 |
Savage 2004 37 | China (asiáticos) | 84 | 386 | 9 | 39 | 36 | 57 | 111 | 49 | 166 | 171 | 205 | 567 | 0,734 | 0,382 |
Zambon 2005 53 | Itália (caucasiano) | 129 | 644 | 17 | 42 | 70 | 76 | 182 | 46 | 245 | 353 | 337 | 951 | 0,738 | 0,696 |
Alpizar-Alpizar 2005 1 | Costa Rica (latinos) | 45 | 45 | 3 | 20 | 21 | 27 | 63 | 5 | 21 | 18 | 32 | 58 | 0,647 | 0,761 |
Lee 2005 25 | Coreia (asiáticos) | 122 | 120 | 52 | 62 | 8 | 166 | 78 | 53 | 60 | 7 | 166 | 74 | 0,308 | 0,059 |
Kamangar 2006 19 | Finlândia (caucasiano) | 112 | 237 | 6 | 38 | 68 | 50 | 174 | 17 | 82 | 109 | 132 | 342 | 0,721 | 0,775 |
Sicinschi 2006 39 | México (latinos) | 181 | 369 | 40 | 90 | 51 | 170 | 192 | 95 | 176 | 98 | 366 | 372 | 0,504 | 0,376 |
Sugimoto 2007 43 | Japão (asiático) | 105 | 168 | 43 | 54 | 8 | 140 | 70 | 88 | 70 | 10 | 246 | 90 | 0,267 | 0,419 |
Garcia 2008 11 | Espanha (caucasiano) | 404 | 404 | 24 | 143 | 237 | 191 | 617 | 28 | 131 | 245 | 187 | 621 | 0,768 | 0,075 |
Crusius 2008 5 | Holanda (caucasiano) | 237 | 1122 | 11 | 78 | 148 | 100 | 374 | 83 | 397 | 642 | 563 | 1681 | 0,749 | 0,049 |
Deng 2008 8 | China (asiáticos) | 125 | 110 | 30 | 39 | 56 | 99 | 151 | 39 | 25 | 46 | 103 | 117 | 0,531 | =0,001 |
Xiao 2009 47 | China (asiáticos) | 220 | 624 | 100 | 100 | 20 | 300 | 140 | 272 | 283 | 69 | 1038 | 210 | 0,337 | 0,718 |
Kang 2009 20 | Coreia (asiáticos) | 333 | 332 | 142 | 157 | 34 | 441 | 225 | 146 | 145 | 41 | 437 | 227 | 0,341 | 0,591 |
Con 2009 3 | Costa Rica (latinos) | 52 | 191 | 10 | 26 | 16 | 44 | 60 | 23 | 65 | 103 | 111 | 271 | 0,709 | 0,015 |
Oh 2010 33 | China (asiáticos) | 178 | 362 | 77 | 81 | 20 | 235 | 121 | 167 | 159 | 36 | 493 | 231 | 0,319 | 0,861 |
Liu 2011 27 | China (asiáticos) | 234 | 243 | 99 | 96 | 39 | 294 | 174 | 109 | 106 | 28 | 324 | 162 | 0,333 | 0,772 |
He 2012 14 | China (asiáticos) | 196 | 248 | 82 | 96 | 18 | 260 | 132 | 92 | 128 | 28 | 312 | 184 | 0,371 | 0,095 |
Zeng 2012 54 | China (asiáticos) | 151 | 153 | 59 | 77 | 15 | 195 | 107 | 80 | 66 | 7 | 226 | 80 | 0,261 | 0,147 |
Kim 2012 22 | Coreia (asiáticos) | 495 | 495 | 231 | 214 | 50 | 676 | 314 | 248 | 191 | 56 | 687 | 303 | 0,306 | 0,041 |
Pan 2013 34 | China (asiáticos) | 308 | 308 | 144 | 128 | 36 | 416 | 200 | 142 | 135 | 31 | 419 | 197 | 0,319 | 0,895 |
Kuo 2014 24 | China (asiáticos) | 358 | 358 | 186 | 134 | 38 | 506 | 210 | 358 | 180 | 141 | 501 | 215 | 0,340 | =0,001 |
Hormazabal 2014 31 | Chile (latinos) | 147 | 172 | 19 | 73 | 55 | 111 | 183 | 11 | 83 | 78 | 105 | 239 | 0,694 | 0,070 |
Yin 2015 50 | China (asiáticos) | 228 | 461 | 112 | 96 | 20 | 320 | 136 | 235 | 184 | 42 | 654 | 268 | 0,290 | 0,490 |
de Oliveira 2015 6 | Brasil (latinos) | 207 | 240 | 104 | 82 | 21 | 290 | 124 | 169 | 64 | 7 | 402 | 78 | 0,162 | 0,753 |
Ma 2016 28 | China (asiáticos) | 147 | 150 | 67 | 63 | 17 | 197 | 97 | 71 | 67 | 12 | 208 | 92 | 0,303 | 0,486 |
Todas as metanálises foram conduzidas usando o software Comprehensive Meta-Analysis (CMA) (EUA, versão 2.2.064) e p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A força da associação dos polimorfismos -592A> C e -819T> C do gene da IL-10 com o risco de GC foi estimada por odds ratio brutas (OR) com correspondentes intervalos de confiança de 95% (ICs). A significância da OR agrupada foi determinada pelo teste Z. Um modelo de contraste de alelo (C vs. T), modelo homozigoto (CC vs. TT), modelo heterozigoto (CT vs. TT), modelo dominante (CC + CT vs. TT) e recessivo (CC vs. CT + TT) foram utilizados para o polimorfismo IL-10 -819T> C. Um modelo de contraste de alelo (C vs. A), modelo homozigoto (CC vs. AA), modelo heterozigoto (CA vs. AA), modelo dominante (CC + CA vs. AA) e recessivo (CC vs. CA + AA) foram utilizados para o polimorfismo -592A> C. O teste estatístico Q baseado no qui-quadrado de Cochran foi utilizado para avaliar a heterogeneidade estatística entre os estudos (com p <0,05 para significância estatística). Além disso, medida quantitativa da heterogeneidade entre os estudos também foi investigada usando a estatística I2, e a heterogeneidade entre os estudos foi considerada baixa, moderada e alta com base nos valores I2 de 25%, 50% e 75%, respectivamente18. Se a heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa, o modelo de efeitos aleatórios7 foi aplicado; caso contrário, o modelo de efeitos fixos29 foi usado. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a contribuição de estudos individuais para a estimativa do efeito agrupado, removendo sequencialmente cada estudo, um de cada vez, e computando estimativas diferenciais para o repouso. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada excluindo os estudos de baixa qualidade para testar a estabilidade dos resultados. O viés de publicação foi examinado usando o gráfico de funil de Begg e o teste de Egger2,9. Se o viés de publicação existisse, o método não-paramétrico “trim and fill” de Duval e Tweedie era usado para ajustá-lo. Análises de subgrupos por etnia e qualidade dos estudos (por status de HWE) foram realizadas posteriormente. A distribuição dos genótipos nos grupos de controle foi avaliada para uma partida do HWE usando o teste do qui-quadrado.
As Tabelas 1 e 2 mostram as características de todos os estudos elegíveis selecionados na metanálise. Os processos de seleção estão apresentados na Figura 1 (PRISMA 2009 Flow Diagram). Avaliamos todos os estudos recuperados, examinando títulos, resumos e conclusões. De acordo com a elegibilidade dos critérios, foram identificados 44 estudos em 29 publicações referentes à associação entre os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com susceptibilidade ao GC. Todos estes 44 estudos eram caso-controle e forneceram dados suficientes para calcular a associação entre a IL-10 -592A> C 1,3,5,6,8,10,11,14,19,20,22,24,25, 27,28,31,33,34,43,46,47,37,39,50,53,54 e -819T> C 1,5,14,19,22-24,26,27,33,37, 43,42,46,47,51,53,54 polimorfismos com risco de GC. As características dos estudos selecionados estão resumidas nas Tabelas 1 e 3. Dentre esses estudos, 26 caso-controle avaliaram a associação do polimorfismo -592A> C com GC com 5.332 casos e 8.272 controles, incluindo cinco grupos de caucasianos5,10,11,19,53, 16 grupos de asiáticos 8,14,20,22,24,25,27,28,33,34,37,43,47,46,50,54 e cinco latinos1,3,6,31,39 (Tabela 1). Dezoito estudos de caso-controle avaliaram a associação entre os polimorfismos -819T> C e o risco de GC, com 3.431 casos e 6.109 controles, incluindo três grupos de caucasianos5,19,53, 14 de asiáticos14,22-24,26. , 27,33,37,42,43,46,47,51,54 e uma população latina1 (Tabela 2). Os países desses estudos incluíram China, Coréia, Japão, Índia, EUA, Itália, Finlândia, Espanha, Holanda, Costa Rica, Brasil, México e Chile. Todas as distribuições dos genótipos dos controles estavam de acordo com o HWE para os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C, exceto em nove estudos em cinco publicações11,21,30,31,40. Portanto, 35 dos 44 estudos de caso-controle foram definidos como estudos de alta qualidade (Tabelas 1 e 2).
TABELA 2 Características gerais dos estudos elegíveis na metanálise de IL-10 -819T> C
Primeiro Autor | País (Etnia) | Caso | Controle | Casos | Controles | MAFs | HWE | ||||||||
Genotipo | Alelo | Genotipos | Alelo | ||||||||||||
TT | CT | CC | T | C | TT | CT | CC | T | C | ||||||
Wu 2003 46 | China (asiática) | 220 | 230 | 88 | 105 | 27 | 281 | 159 | 127 | 83 | 20 | 337 | 123 | 0,267 | 0,231 |
Savage 2004 37 | China (asiática) | 84 | 382 | 37 | 38 | 9 | 112 | 56 | 170 | 163 | 49 | 503 | 261 | 0,341 | 0,314 |
Zambon 2005 53 | Itália (caucasiano) | 129 | 644 | 17 | 42 | 70 | 76 | 182 | 46 | 245 | 353 | 337 | 951 | 0,738 | 0,696 |
Alpizar-Alpizar 2005 1 | Costa Rica (latinos) | 45 | 45 | 4 | 16 | 25 | 24 | 66 | 3 | 24 | 18 | 30 | 60 | 0,666 | 0,179 |
Kamangar 2006 19 | Finlândia (caucasiano) | 98 | 152 | 5 | 35 | 58 | 45 | 151 | 10 | 62 | 80 | 114 | 222 | 0,730 | 0,662 |
Sugimoto 2007 43 | Japão (asiático) | 105 | 168 | 42 | 57 | 6 | 141 | 69 | 86 | 73 | 9 | 245 | 91 | 0,270 | 0,194 |
Crusius 2008 5 | Europeu (caucasiano) | 229 | 1094 | 12 | 72 | 145 | 96 | 362 | 80 | 378 | 636 | 538 | 1650 | 0,754 | 0,023 |
Xiao 2009 47 | China (asiática) | 220 | 624 | 100 | 100 | 20 | 300 | 140 | 272 | 283 | 69 | 827 | 421 | 0,337 | 0,718 |
Oh 2010 33 | China (asiática) | 188 | 379 | 81 | 87 | 20 | 249 | 127 | 179 | 158 | 42 | 516 | 242 | 0,319 | 0,425 |
Su 2010 42 | China (asiática) | 43 | 100 | 18 | 21 | 4 | 57 | 29 | 51 | 43 | 6 | 145 | 55 | 0,275 | 0,433 |
Liu 2011 27 | China (asiática) | 234 | 243 | 99 | 96 | 39 | 294 | 174 | 109 | 106 | 28 | 324 | 162 | 0,333 | 0,772 |
He 2012 14 | China (asiática) | 196 | 248 | 82 | 96 | 18 | 260 | 132 | 92 | 128 | 28 | 312 | 184 | 0,371 | 0,095 |
Yuan 2012 51 | China (asiática) | 279 | 296 | 108 | 129 | 42 | 345 | 213 | 142 | 120 | 34 | 404 | 188 | 0,317 | 0,265 |
Zeng 2012 54 | China (asiática) | 151 | 153 | 60 | 80 | 11 | 200 | 102 | 78 | 65 | 10 | 221 | 85 | 0,277 | 0,466 |
Kim 2012 22 | Coreia (asiática) | 495 | 495 | 231 | 214 | 50 | 676 | 314 | 248 | 191 | 56 | 687 | 303 | 0,306 | 0,041 |
Kuo 2014 24 | China (asiática) | 358 | 358 | 190 | 132 | 36 | 512 | 204 | 186 | 132 | 40 | 504 | 212 | 0,296 | 0,028 |
Kumar 2015 23 | Índia (asiática) | 200 | 250 | 36 | 103 | 61 | 175 | 225 | 30 | 119 | 101 | 179 | 321 | 0,642 | 0,574 |
Li 2016 26 | China (asiática) | 157 | 248 | 36 | 83 | 38 | 155 | 159 | 36 | 127 | 85 | 199 | 297 | 0,598 | 0,300 |
A Tabela 3 lista os principais resultados da metanálise do polimorfismo IL-10 -592A> C e do risco de GC. Quando todos os estudos elegíveis do polimorfismo IL-10 -592A> C foram nela agrupados, uma associação significativa foi encontrada apenas sob o modelo heterozigoto (CA VS. AA: OR=1,153, IC 95%=1,020-1,305, p=0,023, Figura 2A). Além disso, heterogeneidade significativa entre os estudos foi detectada em todos os modelos genéticos. Quando estratificada por etnia, associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592A> C e o aumento do risco de GC entre asiáticos foi detectada no modelo alelo (C vs. A: OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (CA Vs. AA: OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002), mas não entre as populações caucasiana e latina. A análise de subgrupos de estudos com alta qualidade mostrou que houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -1082 A> G e aumento do risco de GC apenas sob o modelo alélico (OR=1,154, IC 95%=1,004-1,326, p=0,044, Tabela2).
TABELA 3 Metanálise do polimorfismo IL-10 -592A> C e risco de CG
Subgrupo | Número do estudo | Modelo genético | Tipo do modelo | Heterogeneidade | Odds ratio | Viés publicação | |||||
I2 (%) | PH | OR | 95% CI | Ztest | POR | PBeggs | PEggers | ||||
Geral | 26 | C vs. A | Randomizado | 76,40 | =0,001 | 1,104 | 0,982-1,241 | 1,657 | 0,097 | 0,724 | 0,974 |
26 | CC vs. AA | Randomizado | 63,55 | =0,001 | 1,081 | 0,868-1,345 | 0,694 | 0,488 | 0,427 | 0,401 | |
26 | CA vs. AA | Randomizado | 44,34 | 0,009 | 1,153 | 1,020-1,305 | 2,268 | 0,023 | 0,860 | 0,569 | |
26 | CC+CA vs. AA | Randomizado | 89,63 | =0,001 | 1,085 | 0,828-1,422 | 0,589 | 0,556 | 0,964 | 0,559 | |
26 | CC vs. CA+ AA | Randomizado | 77,34 | =0,001 | 1,003 | 0,815-1,235 | 0,030 | 0,976 | 0,171 | 0,254 | |
Por etnia | |||||||||||
Caucasiana | 5 | C vs. A | Randomizado | 67,19 | 0,016 | 0,992 | 0,797-1,235 | -0,007 | 0,944 | 0,806 | 0,953 |
5 | CC vs. AA | Randomizado | 65,33 | 0,021 | 0,959 | 0,572-1,608 | -0,157 | 0,875 | 0,806 | 0,601 | |
5 | CA vs. AA | Randomizado | 60,26 | 0,039 | 0,891 | 0,540-1,470 | -0,452 | 0,651 | 1,000 | 0,869 | |
5 | CC+CA vs. AA | Randomizado | 81,47 | =0,001 | 1,125 | 0,569-2,223 | 0,339 | 0,735 | 0,462 | 0,252 | |
5 | CC vs. CA+ AA | Randomizado | 55,56 | 0,061 | 1,071 | 0,922-1,245 | 0,895 | 0,371 | 0,462 | 0,456 | |
Asiática | 17 | C vs. A | Randomizado | 73,59 | 0,001 | 1,153 | 1,007-1,320 | 2,057 | 0,040 | 0,224 | 0,664 |
17 | CC vs. AA | Randomizado | 59,74 | 0,001 | 1,193 | 0,937-1,519 | 1,429 | 0,153 | 0,029 | 0,003 | |
17 | CA vs. AA | Randomizado | 40,21 | 0,044 | 1,218 | 1,076-1,379 | 3,111 | 0,002 | 0,536 | 0,356 | |
17 | CC+CA vs. AA | Randomizado | 92,39 | =0,001 | 1,133 | 0,810-1,585 | 0,728 | 0,467 | 0,483 | 0,648 | |
17 | CC vs. CA+ AA | Randomizado | 81,80 | =0,001 | 1,050 | 0,755-1,461 | 0,290 | 0,771 | 0,052 | 0,013 | |
Latina | 5 | C vs. A | Randomizado | 87,97 | =0,001 | 1,053 | 0,660-1,681 | 0,216 | 0,829 | 0,806 | 0,759 |
5 | CC vs. AA | Randomizado | 80,95 | 0,001 | 0,518 | 0,151-1,776 | -1,047 | 0,295 | 0,308 | 0,373 | |
5 | CA vs. AA | Fixo | 20,76 | 0,286 | 1,001 | 0,707-1,418 | 0,007 | 0,995 | 1,000 | 0,737 | |
5 | CC+CA vs. AA | Fixo | 55,11 | 0,083 | 0,925 | 0,667-1,283 | -0,469 | 0,639 | 1,000 | 0,591 | |
5 | CC vs. CA+ AA | Randomizado | 65,75 | 0,033 | 0,787 | 0,491-1,261 | -0,997 | 0,319 | 0,734 | 0,757 | |
Estudos de alta qualidade | |||||||||||
20 | C vs. A | Randomizado | 77,22 | =0,001 | 1,154 | 1,004-1,326 | 2,012 | 0,044 | 0,417 | 0,791 | |
20 | CC vs. AA | Randomizado | 54,37 | 0,002 | 1,191 | 0,989-1,342 | 1,820 | 0,069 | 0,381 | 0,717 | |
20 | CA vs. AA | Randomizado | 45,14 | 0,015 | 1,131 | 0,982-1,304 | 1,710 | 0,087 | 0,721 | 0,873 | |
20 | CC+CA vs. AA | Randomizado | 63,33 | =0,001 | 1,176 | 0,997-1,387 | 1,930 | 0,054 | 0,256 | 0,630 | |
20 | CC vs. CA+ AA | Fixo | 31,81 | 0,086 | 1,079 | 0,961-1,211 | 1,285 | 0,199 | 0,040 | 0,029 |
A Tabela 4 e a Figura 2B mostram os principais resultados da metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C e do risco de GC. Quando todos os estudos elegíveis foram agrupados na metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C, não foi observada associação significativa em nenhum modelo genético. Nas análises estratificadas baseadas na etnia e na qualidade dos estudos, ainda não houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -819T> C e o risco de GC.
TABELA 4 Metanálise do polimorfismo IL-10 -819T> C e risco de CG
Subgrupo | Número do estudo | Modelo genético | Tipo de modelo | Heterogeneidade | Odds ratio | Viés publicação | |||||
I2 (%) | PH | OR | 95% CI | Ztest | POR | PBeggs | PEggers | ||||
Geral | 18 | C vs. T | Randomizado | 58,48 | 0,001 | 1,057 | 0,950-1,177 | 1,017 | 0,309 | 0,820 | 0,381 |
18 | CC vs. TT | Randomizado | 46,47 | 0,016 | 0,987 | 0,795-1,225 | -0,120 | 0,905 | 0,544 | 0,469 | |
18 | CT vs. TT | Randomizado | 44,86 | 0,021 | 1,092 | 0,943-1,264 | 1,171 | 0,242 | 0,324 | 0,376 | |
18 | CC+CT vs. TT | Randomizado | 55,29 | 0,002 | 1,078 | 0,923-1,259 | 0,948 | 0,343 | 0,404 | 0,621 | |
18 | CC vs. CT+ TT | Fixo | 25,96 | 0,150 | 1,003 | 0,890-1,131 | 0,056 | 0,955 | 0,448 | 0,492 | |
Por etnia | |||||||||||
Caucasiana | 3 | C vs. T | Fixo | 50,64 | 0,132 | 1,086 | 0,914-1,289 | 0,937 | 0,349 | 1,000 | 0,982 |
3 | CC vs. TT | Randomizado | 66,66 | 0,050 | 1,008 | 0,474-2,144 | 0,021 | 0,983 | 1,000 | 0,753 | |
3 | CT vs. TT | Fixo | 59,86 | 0,083 | 0,803 | 0,524-1,232 | -1,004 | 0,315 | 1,000 | 0,799 | |
3 | CC+CT vs. TT | Randomizado | 67,42 | 0,046 | 0,938 | 0,445-1,980 | -0,167 | 0,867 | 1,000 | 0,744 | |
3 | CC vs. CT+ TT | Fixo | 0,00 | 0,552 | 1,163 | 0,941-1,438 | 1,398 | 0,162 | 1,000 | 0,979 | |
Asiática | 14 | C vs. T | Randomizado | 63,82 | 0,001 | 1,046 | 0,924-1,184 | 0,708 | 0,479 | 0,742 | 0,499 |
14 | CC vs. TT | Randomizado | 49,48 | 0,018 | 0,987 | 0,778-1,254 | -0,104 | 0,917 | 0,661 | 0,545 | |
14 | CT vs. TT | Randomizado | 42,40 | 0,047 | 1,132 | 0,980-1,307 | 1,684 | 0,092 | 0,742 | 0,879 | |
14 | CC+CT vs. TT | Randomizado | 57,22 | 0,004 | 1,105 | 0,942-1,295 | 1,224 | 0,221 | 0,584 | 0,826 | |
14 | CC vs. CT+ TT | Fixo | 20,33 | 0,232 | 0,917 | 0,792-1,062 | -1,157 | 0,247 | 0,125 | 0,170 | |
Estudos de alta qualidade | |||||||||||
15 | C vs. T | Randomizado | 54,22 | 0,006 | 1,085 | 0,966-1,219 | 1,377 | 0,169 | 0,552 | 0,391 | |
15 | CC vs. TT | Randomizado | 52,77 | 0,009 | 0,974 | 0,742-1,278 | -0,191 | 0,848 | 0,620 | 0,488 | |
15 | CT vs. TT | Randomizado | 52,86 | 0,008 | 1,077 | 0,894-1,297 | 0,779 | 0,436 | 0,276 | 0,326 | |
15 | CC+CT vs. TT | Randomizado | 61,51 | 0,001 | 1,063 | 0,874-1,294 | 0,611 | 0,541 | 0,198 | 0,460 | |
15 | CC vs. CT+ TT | Fixo | 30,61 | 0,125 | 0,980 | 0,848-1,132 | -0,275 | 0,784 | 0,322 | 0,150 |
Como mostrado nas Tabelas 3 e 4, houve heterogeneidade significativa entre os estudos para o polimorfismo IL-10 -592A> C em todos os modelos genéticos (C vs. A: Ph=0,001; CC vs. AA: Ph=0,001; CA Vs. AA: Ph=0,009; CC + CA vs. AA: Ph=0,001; CC vs. CA + AA: Ph=0,001), e para o polimorfismo IL-10 -819T> C (rs3021097) sob quatro modelos genéticos (C Vs. A: Ph=0,001; CC vs. TT: Ph=0,0160,001; CT vs. TT: Ph=021 e CC + CT vs. TT: Ph=0,002), exceto o modelo genético recessivo (CC vs. CT + TT: Ph=0,150). Realizamos a análise de sensibilidade omitindo um estudo de cada vez e calculando novamente os OR agrupados. No entanto, os resultados não mostraram diferenças estatísticas significativas quando os estudos foram omitidos. Portanto, a estabilidade do estudo não foi influenciada por nenhum estudo individual.
Tanto o gráfico de funil de Begg quanto o teste de Egger foram realizados para avaliar os vieses de publicação dos estudos. As Tabelas 3 e 4 apresentam os resultados sob os cinco modelos genéticos. Como mostrado na Figura 3A as formas dos gráficos de funil de Begg sob o modelo de alelo do polimorfismo IL-10 -592A> C mostraram evidências aproximadamente simétricas e significativas de viés de publicação não foram observadas pelo teste de Egger. Quanto ao polimorfismo IL-10 -819T> C, as formas dos gráficos do funil de Begg sob o modelo de comparação heterozigoto pareciam simétricas (Figura 3B). Além disso, os testes de Egger (todos os valores de p para o teste de Egger >0,05) também mostraram que não havia evidência de viés de publicação para ambos os polimorfismos.
Uma metanálise pode combinar resultados de estudos individuais para superar a limitação de amostras pequenas e poder estatístico inadequado, produzir uma única estimativa do efeito principal, responder questões não resolvidas pelos estudos individuais, resolver debates controversos decorrentes de estudos conflitantes e citar limitações do conhecimento atual12,15. Até o momento, várias metanálises foram realizadas para avaliar a associação do gene IL-10 -592A> C e -819T> C polimorfismos com GC. No entanto, devido à falta de capacidade de obter conclusões confiáveis em geral, devido ao tamanho limitado das amostras, um consenso não foi alcançado. Portanto, para melhor elucidar a associação dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C com o GC, foi realizada metanálise atualizada e mais abrangente através da coleta de 44 estudos de caso-controle relevantes em 29 publicações.
Em 2014, Qi et al. em metanálise de 12 estudos com 2.116 casos de GC e 4.077 controles, relataram que não houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e o risco de GC na população total35. Desde então, uma série de estudos de caso-controle mais bem desenhados sobre essa associação foram realizados. Portanto, seus resultados como uma metanálise permanecem essencialmente como um campo aberto. Nesta metanálise 26 estudos de caso-controle elegíveis com 5.332 casos e 8.272 controles foram identificados e analisados. Nossos resultados mostraram que houve associação significativa entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e a suscetibilidade ao GC na população total. Além disso, em comparação com a metanálise de Qi et al, o modelo genético de alelos e a análise de subgrupos entre os latinos também foram realizados. Nesta metanálise descobrimos que o polimorfismo IL-10 -592C> A estava associado ao risco de GC em asiáticos sob o modelo de alelo (C vs. A: OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (CA vs. AA: OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002). Além disso, vale ressaltar que a associação entre o polimorfismo IL-10 -592C> A e o risco de GC foi significativa pela qualidade dos estudos sob o modelo alelo (OR=1,154, IC95%=1,004-1,326, p=0,044).
Em 2016, Cui et al. realizaram uma metanálise para avaliar a suscetibilidade do polimorfismo IL-10 -819T> C ao GC, incluindo 11 artigos com 1.960 casos e 3.705 controles4. Seus resultados sugeriram que L-10 -819T> O polimorfismo C tem papel protetor na suscetibilidade ao GC, embora seus resultados tenham sugerido que o polimorfismo IL-10 -819T> C pode não contribuir para o risco de GC; no entanto, esses estudos foram com pequeno número de casos e controles. Na metanálise atual, incluímos um total de 18 estudos de caso-controle com 3.431 casos e 6.109 controles. Os resultados agrupados indicaram que não houve associação óbvia entre o polimorfismo IL-10 -819T> C para GC. Portanto, nossa metanálise não apenas confirmou os resultados de Cui et al, mas também forneceu resultados estatísticos mais confiáveis, incluindo mais sete estudos de caso-controle4.
A heterogeneidade entre os estudos é comum na metanálise de estudos de associação genética41,49. Em cada caso, ela pode ser resultado de diferentes covariáveis, como etnia, fontes de controles, tamanho da amostra, HWE e métodos utilizados, entre outros16,17,30. Na metanálise atual, heterogeneidade significativa foi detectada entre todos os estudos sob todos os modelos genéticos e, portanto, selecionamos o modelo de efeitos aleatórios para resumir as ORs. Portanto, realizamos a análise de metarregressão para encontrar a fonte de heterogeneidade entre os estudos. Os resultados mostraram que a qualidade da etnia e dos estudos não contribuiu para a heterogeneidade substancial entre os trabalhos da metanálise atual. Além disso, realizamos análises de sensibilidade de acordo com o tamanho da amostra e a análise do leave-one-out para determinar se a modificação dos critérios de inclusão através da remoção de um estudo de cada vez afetou os resultados. No entanto, para os polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C, as análises de sensibilidade não afetaram materialmente os resultados originais.
A presente metanálise tem algumas vantagens em comparação com as anteriores. No entanto, ela tem algumas limitações que devem ser levadas em conta. Primeiro, incluímos apenas estudos publicados em inglês e chinês; portanto, viés de publicação pode ter ocorrido. Em segundo, nesta metanálise, a grande proporção do poder estatístico foi contribuída pela etnia asiática. Não houve estudos suficientes em caucasianos e latinos, o que limitou o poder estatístico. Além disso, o africano foi uma das três maiores etnias, mas não encontramos nenhum estudo sobre os africanos. Terceiro, a metanálise atual foi realizada para analisar esses polimorfismos separadamente; entretanto, uma análise de haplótipos poderia ter sido mais poderosa para encontrar associações significativas com GC. As OR extraídas de cada estudo elegível foram baseadas em estimativas não ajustadas, enquanto análise mais precisa deveria ser realizada em todos os dados individuais disponíveis, o que permitiria o ajuste por outras co-variantes, incluindo idade, exposições ambientais, tabagismo e outros fatores de estilo de vida. Finalmente, as interações gene-gene e gene-ambiente que podem modular a suscetibilidade do GC não foram abordadas nesta metanálise pela falta de dados suficientes.
A atual metanálise resulta inconsistente com as metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C contribuiu para a suscetibilidade de GC na população geral, particularmente em populações asiáticas. No entanto, o polimorfismo IL-10 -819T> C não foi associado a um risco aumentado de GC. Outros grandes estudos bem desenhados ainda são necessários para determinar os efeitos dos polimorfismos IL-10 -592A> C e -819T> C no GC.