INTRODUÇÃO

O hipotireoidismo subclínico é um diagnostico laboratorial^{( 1 )} definido por um nível sérico excepcionalmente alto de tirotropina (TSH) associado a uma concentração plasmática normal de tiroxina livre (fT4).^{( 2 - 4 )} É comum entre indivíduos idosos e sua prevalência aumenta com a idade, acometendo 6% da população entre 70 e 79 anos de idade e 10% dos indivíduos acima de 80 anos.^{( 5 , 6 )} A prevalência de hipotireoidismo subclínico é menor em negros que em brancos, em mulheres com mais de 80 anos de idade, e em populações com deficiência de iodo.^{( 1 )}

A disfunção subclínica da tireoide tem sido associada a vários desfechos clínicos negativos, como hipercolesterolemia, aterosclerose,^{( 7 )} eventos coronarianos e morte,^{( 2 , 7 )} capacidade funcional cognitiva,^{( 2 , 8 , 9 )} depressão,^{( 10 )} deficiência,^{( 2 )} baixa função física,^{( 11 )} e risco de progressão para franco hipotireoidismo.^{( 12 )}

A concentração sérica de TSH aumenta discretamente em indivíduos hígidos muito idosos,^{( 13 )} independentemente da presença de anticorpos antitireoidianos^{( 5 , 14 )} e junto de um declínio dependente da idade em níveis séricos de triiodotironina livre e total (T3). Isso sugere que alguns indivíduos muito idosos possam ter um ponto de ajuste alterado no eixo hipotálamo-pituitária-tireoide.^{( 4 )} Apesar de um provável aumento nos níveis séricos de triiodotironina reversa (rT3) com a idade,^{( 11 )} as concentrações séricas livres e totais de tiroxina (T4) continuam inalteradas e complicam a interpretação dessas medidas, já que as comorbidades crônicas e o uso de medicamentos frequentemente estão presentes nessa população. É possível que a diminuição da função tireoidiana e da taxa metabólica^{( 11 )} seja um mecanismo adaptativo para evitar o catabolismo e reduzir o dano ao DNA por espécies reativas de oxigênio.^{( 13 )} Ademais, há relatos de que indivíduos centenários^{( 14 )} e seus descendentes têm níveis séricos de TSH mais elevados, o que caracteriza um fenótipo hereditário.^{( 15 - 17 )}

A despeito dessas evidências, continua incerta a hipótese de que algum grau de diminuição fisiológica na atividade da tireoide, em nível tissular, possa favorecer indivíduos idosos.

OBJETIVO

Analisar estudos que avaliaram a relação entre concentrações séricas elevadas de tirotropina no hipotireoidismo leve e comorbidades em indivíduos com mais de 80 anos de idade.

MÉTODOS

Esta revisão foi conduzida na Disciplina de Geriatria e Gerontologia na Universidade Federal de São Paulo, com aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa local. Buscamos nos bancos de dados PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO) e LILACS artigos publicados entre 2004 e 2012, e realizamos o último levantamento em abril de 2013. Para realizar a busca, usamos as seguintes combinações de palavras-chave: “subclinical hypothyroidism” OR “mild hypothyroidism” WITH “oldest old” OR “very old” OR “80 and over” or “centenarians” OR “longevity”. Nossa busca foi restrita a estudos envolvendo seres humanos com idade de 65 anos ou mais, escritos em inglês, espanhol ou português.

Foram selecionados estudos que avaliaram a associação entre níveis séricos elevados de TSH em idosos com hipotireoidismo subclínico, já que, em parte, incluíam a subpopulação de indivíduos com 80 anos de idade ou mais. Excluímos estudos em que faltava essa informação e estudos sobre doenças não tireoidianas ou síndrome de T3 baixo. Alguns desses estudos não excluíam pacientes com franco hipotireoidismo. Não fizemos nenhuma restrição quanto a desenho do estudo ou tamanho de amostra.

RESULTADOS

Nossa pesquisa identificou 192 estudos (Figura 1).

Figura 1 Critérios aplicados para seleção de estudos 

Foram excluídos 28 estudos irrelevantes por não cobrirem a associação entre hipotireoidismo subclínico e longevos (n=21) ou por não considerarem claramente a população mais idosa (n=9). Treze estudos foram selecionados e classificados segundo o método Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence.^{( 18 )} Três estudos foram realizados na Holanda,^{( 2 , 11 , 16 )} um no Reino Unido,^{( 9 )} um na Itália,^{( 17 )} quatro nos Estados Unidos^{( 5 , 14 , 15 , 19 )} e três no Brasil.^{( 20 - 22 )} Um dos estudos incluiu subpopulações de vários países^{( 7 )} (Quadro 1). O número total de sujeitos incluídos nos estudos variou de 109^{( 22 )} a 55.287 indivíduos.^{( 7 )} Em estudos que consideraram a duração do seguimento, o tempo médio variou de 2^{( 9 )} a 20 anos.^{( 7 )} Foram adotados diferentes valores de referência de TSH, com a referência mínima variando de 0,27 a 0,5mUI/L, e a máxima, entre 4,0 e 5,6 mUI/L.

Dois estudos selecionados foram multicêntricos. Um consistia em estudo epidemiológico longitudinal^{( 9 )} em seis centros da Inglaterra e do País de Gales, para avaliar a associação entre declínio cognitivo, analisado pelo Miniexame do Estado Mental (MEEM), e altos níveis de TSH em indivíduos idosos. O outro estudo incluiu 11 coortes prospectivas de diferentes países (Estados Unidos, Austrália, Europa, Brasil e Japão) e demonstrou um maior risco de doença coronariana e mortalidade por coronariopatia em indivíduos com concentrações de TSH de 10mUI/L ou mais.^{( 7 )} Entretanto, quando a análise incluía apenas indivíduos com 80 anos de idade ou mais, nenhum aumento significante no risco de eventos cardiovasculares, doença coronariana ou mortalidade total foi observado.^{( 7 )}

Alguns dos estudos transversais e longitudinais populacionais reconheceram que os limites superiores de níveis de TSH poderiam ter sido alterados por indivíduos com disfunção autoimune oculta da tireoide e pelos resultados negativos para os títulos séricos de anticorpo antitireoperoxidase (aTPO),^{( 14 )} enquanto outros consideraram que os resultados superestimaram a hipofunção tireoidiana, já que nenhuma faixa de TSH específica para a idade foi adotada, e, assim, havia a possibilidade de identificação de indivíduos sadios como tendo doença tireóidea subclínica.^{( 5 )} Apesar desses fatos, a maioria dos estudos confirmou que o TSH sérico estava elevado nessa população, que aumenta com a idade,^{( 21 )} e que esse achado é muito comum na população acima de 80 anos de idade.^{( 14 )} Níveis mais altos de TSH foram associados à longevidade, especialmente nos mais idosos,^{( 2 , 14 , 19 )} o que se estendia a familiares,^{( 16 , 17 )} e podia ser correlacionado a uma melhor sobrevida.^{( 8 )} Os resultados de estudos clínicos transversais mostraram uma maior prevalência de hipotireoidismo subclínico e franco nos sujeitos mais idosos.^{( 21 - 23 )}

DISCUSSÃO

Diferentes estudos sugeriram que a glândula tireoide sofre alterações anatômicas e fisiológicas com o tempo, fornecendo evidências de que sua função diminui com a idade.

Uma metanálise demonstrou que eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com hipotireoidismo subclínico ficaram restritos àqueles com menos de 65 anos de idade.^{( 24 , 25 )} Em contraste, mostrou não haver associação entre um risco maior de eventos coronarianos ou mortalidade e níveis elevados de TSH para indivíduos idosos com 80 anos ou mais.^{( 7 )} Uma possível explicação para essa discrepância pode ser que os participantes com hipotireoidismo subclínico incluídos nesses estudos já tinham fatores de comorbidade preexistentes (como dislipidemia e disfunção endotelial), ou até doença cardiovascular, e a exposição a desfechos mais graves ou fatais antes da idade de 80 anos aumentava seus riscos de eventos cardiovasculares.^{( 26 )} Assim, aqueles que sobreviviam teriam uma chance maior de envelhecer. Não está claro por que um nível excepcionalmente alto teria associação com mortalidade^{( 2 )} menor e longevidade. É possível que uma taxa metabólica mais baixa e uma concentração flutuante do TSH sérico possam ser representadas por sinais precoces de hipoecogenicidade da tireoide ao exame ultrassonográfico,^{( 27 , 28 )} com diminuição de fT4, aumento de rT3, e alteração do ponto de ajuste pituitário,^{( 14 , 23 )} como já foi documentado em indivíduos centenários, e poderia denotar processos metabólicos de adaptação, para evitar catabolismo excessivo.^{( 11 , 23 )} De fato, parentes dos longevos apresentaram tendência de repetir esse achado laboratorial^{( 16 , 17 )} mostrando regulação negativa de hormônios da tireoide em função de predisposição genética^{( 15 )} e se beneficiando de um tempo de vida mais longo.^{( 2 , 11 , 15 , 17 )}

Pacientes idosos com doença subclínica da tireoide apresentaram os piores resultados gerais no MEEM. A associação entre franco hipotireoidismo e disfunção cognitiva está bem estabelecida, e há casos descritos de demência secundária por causa de disfunção da tireoide.^{( 9 )} Em contrapartida, alguns estudos controversos relataram uma relação inversa entre TSH elevado e função da memória^{( 9 )} ou até ausência de associação, considerando idosos acima de 85 anos.^{( 2 )} Uma observação semelhante já foi feita quanto à depressão. Enquanto alguns estudos relatam a piora do humor com o hipotireoidismo subclínico,^{( 10 )} outros não confirmaram essa associação.^{( 29 , 30 )}

Os estudos não mostraram nenhuma evidência de que a função reduzida da tireoide tenha uma associação positiva com capacidade funcional^{( 2 )} ou função física reduzida.^{( 11 )}

Na literatura, falta informação sobre os riscos de níveis de TSH discretamente aumentados, tanto na população em geral e quanto nos indivíduos mais idosos. Concentrações anormais de TSH frequentemente são encontradas nesses indivíduos idosos e associadas a uma expectativa de vida mais longa, embora o mecanismo exato para isso continue desconhecido.

Talvez o uso de valores de referência específicos para idade possa oferecer uma distribuição de TSH mais confiável, mais representativa da população idosa. Essa seria uma oportunidade de redefinir o limite superior de normalidade para o TSH sérico, pelo menos para a população muito idosa.^{( 31 )}

As metas para os níveis de TSH durante a terapia de reposição com levotiroxina tendem a ser individualizada e devem ser ajustadas para cerca de 6mUI/L em indivíduos com mais de 70 anos.^{( 6 )} Embora pareça improvável que a reposição da levotiroxina seja benéfica e possa ser até prejudicial,^{( 12 , 13 )} o tratamento deve ser administrado a pacientes considerados de alto risco para doença cardiovascular (diabetes mellitus, disfunção diastólica ou hipertensão, aterosclerose e fumantes) com TSH >10mUI/L e para aqueles com anticorpos antitireoidianos e/ou achados positivos na ultrassonografia, que possam progredir para o franco hipotireoidismo.^{( 6 , 12 , 32 )}

CONCLUSÃO

As implicações clínicas e recomendações de tratamento atuais para os indivíduos mais idosos com hipotireoidismo subclínico ainda não são claras. Com a expansão gradual do grupo de indivíduos muito idosos, mais estudos randomizados controlados são necessários para melhor definir os benefícios da reposição de hormônio tireoidiano nessa população.