Introdução

Nos últimos vinte anos, fortes evidências de estudos clínicos demonstraram que a redução do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) com diferentes medicamentos hipolipemiantes, principalmente os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), é fundamental para diminuir a incidência de eventos coronarianos^{1 , 2}. Da mesma forma, estudos diversos mostraram uma associação entre a redução do LDL-C e regressão da placa coronariana medida por ultrassonografia intravascular (USIV)^{3 , 4}. Um estudo recente de meta-regressão mostrou que a regressão farmacológica da carga de placa aterosclerótica está associada a uma redução clinicamente significativa de infarto do miocárdio e revascularização⁵.

Estudos prévios sugerem uma associação linear entre o LDL-C e variações no volume de placa aterosclerótica coronariana (VPC) avaliado por USIV^{6 , 7}. No entanto, estas publicações incluíram um número pequeno de estudos e não exploraram a relação com outros marcadores lipídicos, como o colesterol não lipoproteína de alta densidade (não-HDL-C) e a apolipoproteína B (ApoB), que em vários estudos foram relacionados com mais proximidade ao risco de doença vascular do que o próprio LDL-C^{8 , 9}.

Neste contexto, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre alterações nos níveis plasmáticos de marcadores lipídicos (LDL-C, não-HDL-C e ApoB) e regressão da placa coronariana medida por USIV com base em dados publicados.

Métodos

Dois revisores fizeram uma busca independente nos bancos de dados eletrônicos PubMed/Medline, EMBASE e Cochrane Clinical Trials com os seguintes termos: "Ultrassonografia intravascular", "USIV", "regressão da aterosclerose" e "estatinas". Os estudos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios: a) ensaios que exploraram o efeito de um ou mais medicamentos hipolipemiantes distintos (ou em dosagens diferentes) na variação do VPC avaliado por USIV (volume total do ateroma), b) pelo menos três meses de acompanhamento e c) disponibilidade de medidas do volume de placa representadas em mm³. Em estudos que testaram medicamentos que não afetam os lipídios, foram considerados apenas os braços placebo e controle. Nestas circunstâncias, nós não consideramos o braço ativo devido a um potencial viés relacionado com mecanismos extra-lipídicos que poderiam afetar a regressão da placa. Para esta análise, foi considerada a média dos valores.

A qualidade dos estudos foi avaliada com a escala de Jadad. Potenciais vieses de publicação foram avaliados com o teste de Begg.

As alterações nas medidas dos lipídios (LDL-C, não-HDL-C, ApoB e HDL-C) entre o início e o final do acompanhamento foram calculadas e representadas em porcentagens e valores absolutos (mg/dL). Nós coletamos dados dos braços controle, placebo e intervenção em estudos que compararam o efeito de diferentes tratamentos hipolipemiantes, e somente dos braços placebo e controle em estudos que testaram drogas que não modificam os níveis lipídicos. Medidas iniciais e finais do VPC (representadas em mm³ ) foram extraídas e as mudanças percentuais foram calculadas com a fórmula: VPC na Conclusão do Estudo - VPC Inicial / VPC Inicial x 100.

Nós realizamos várias análises de regressão linear. No primeiro modelo, analisamos a relação entre as mudanças percentuais do LDL-C, não-HDL-C e ApoB com as mudanças percentuais do VPC, comparando as medidas iniciais e finais no mesmo braço. Estas associações foram ajustadas de acordo com o tempo de tratamento. Na segunda análise, nós avaliamos a relação entre diferenças absolutas nos níveis lipídicos e diferenças percentuais no VPC. Para esta análise, nós calculamos as diferenças absolutas das mudanças nos níveis de lipídios e as diferenças percentuais na variação das medidas de VPC (valores finais - valores iniciais) entre os braços de intervenção e controle ou placebo. Por fim, nós exploramos a associação entre os níveis de LDL-C, não-HDL-C e ApoB ao final do seguimento (meta) e as alterações percentuais do VPC. Para analisar a correlação, nós utilizamos o coeficiente de correlação de Pearson. Para interpretar os dados em um contexto clínico, nós testamos associações entre os níveis de LDL-C, não-HDL-C e ApoB abaixo das metas recomendadas pelas diretrizes mais recentes e mudanças no VPC (< 70, < 100 e < 80 mg/dL, respectivamente).

A análise dos dados foi realizada com os programas Stata 11.1 e Epidat 3.1. Todos os testes estatísticos foram bicaudais e o nível alfa de significância estatística foi fixado em 0,05 para a análise.

Resultados

Dois autores pesquisaram a literatura independentemente à procura de estudos compatíveis com os critérios mencionados. De 745 citações potenciais, foram selecionados 52 estudos que avaliaram terapias de qualquer tipo na regressão da placa coronariana medida por USIV. Vinte e cinco estudos foram excluídos pelos seguintes motivos principais: ausência de valores de lipídios ao final do acompanhamento, quantificação da regressão da placa por outro método, limitações no seguimento, avaliação de medicamentos que não afetam lipídios, ou ausência de braço controle/placebo. Os estudos eram randomizados na sua maioria (77%) e dois terços deles mostraram qualidade aceitável (3 ou mais pontos na escala de Jadad). Nós analisamos e descartamos vieses de publicação com o teste de Begg (p = 0,55). Uma vez que nem todos os estudos relataram os níveis de ApoB, foram incluídos mais pacientes na análise do LDL-C e não-HDL-C (4.685) do que na análise da ApoB (3.065). A Figura 1 apresenta um diagrama de fluxo do processo de triagem dos estudos. A maioria dos estudos incluiu pacientes com doença coronariana estável. Dois estudos incluíram pacientes com síndromes coronarianas agudas, um estudo incluiu indivíduos com diabetes e outro com síndrome metabólica. Em estudos envolvendo pacientes com síndromes isquêmicas agudas, a medida por USIV do segmento-alvo foi determinada em um local diferente do local da intervenção coronariana percutânea.

Figura 1 Diagrama de fluxo do processo de triagem dos estudos. 

O acompanhamento variou entre 3 e 24 meses. As características principais dos 27 estudos selecionados estão mostradas na Tabela 1.

As correlações entre variações percentuais do LDL-C, não-HDL-C e ApoB com alterações percentuais do VPC foram moderadas (r = 0,47 e p = 0,0013; r = 0,46 e p = 0,0016; r = 0,43 e p = 0,03, respectivamente), ao passo que as correlações entre diferenças absolutas do LDL-C, não-HDL-C e ApoB com diferenças percentuais do VPC foram mais fortes (r = 0,57 e p = 0,015; r = 0,52 e p = 0,03; e r = 0,80 e p = 0,017, respectivamente). Da mesma forma, a correlação entre a razão LDL / HDL e regressão da aterosclerose foi moderada (r = 0,47; p = 0,001). No entanto, a correlação entre as mudanças percentuais de HDL-C com mudanças percentuais de VPC foi pobre (r = 0,24; p = 0,08).

O modelo de regressão linear mostrou uma associação significativa entre as alterações percentuais do LDL-C (p = 0,002), não-HDL-C (p = 0,002) e ApoB (p = 0,04) com variações percentuais no VPC (Figuras 2, 3 e 4). Essas associações permaneceram significativas mesmo após ajuste por tempo de tratamento (p = 0,006; p = 0,002; e p = 0,035 para o LDL-C, não-HDL-C e ApoB, respectivamente). Foi demonstrada também uma associação significativa entre variações percentuais nas mudanças da razão LDL-C / HDL-C com mudanças percentuais do VPC (p = 0,002), mas não com mudanças no HDL-C (p = 0,09). Da mesma forma, foram encontradas associações significativas entre as reduções absolutas do LDL-C (p = 0,02), não-HDL-C (p = 0,03) e ApoB (p = 0,02) com as diferenças percentuais do VPC entre os grupos. A Figura 5 mostra a associação entre a redução absoluta da ApoB e a regressão percentual do VPC.

Figura 2 Relação entre alterações nos níveis plasmáticos de LDL-C e variação no volume de placa coronariana. 

Figura 3 Relação entre alterações nos níveis plasmáticos de não-HDL-C e variação no volume de placa coronariana. 

Figura 4 Relação entre alterações nos níveis plasmáticos de apolipoproteína B e variação no volume de placa coronariana. 

Figura 5 Relação entre a diferença absoluta nos níveis plasmáticos de apolipoproteína B e a diferença percentual da variação no volume de placa coronariana. 

A correlação entre a meta do LDL-C e a mudança percentual do VPC foi moderada (r = 0,48; p = 0,01). No entanto, essa associação foi significativa e contínua até níveis de LDL-C próximos a 50 mg/dL (Figura 6). Da mesma forma, a correlação entre a meta do não-HDL-C e a variação percentual do VPC foi significativa (p = 0,01) e contínua até níveis de não-HDL-C próximos a 80 mg/dL. Por fim, encontramos uma associação quase significativa (p = 0,056) entre a meta da ApoB com a mudança percentual no VPC em valores próximos a 60 mg/dL. Em uma análise combinada de todos os tipos de tratamento, uma redução de 10% no LDL-C, não-HDL-C ou ApoB esteve associada com regressões no VPC de 2,7%, 2,9% e 3%, respectivamente.

Figura 6 Relação entre os níveis de LDL-C alcançados ao final do acompanhamento (meta do LDL-C) e alterações no volume de placa coronariana. 

Discussão

A regressão da aterosclerose é uma substituta para a doença cardiovascular, e tem sido avaliada em estudos de investigação principalmente por USIV e ultrassonografia de carótidas. No entanto, o valor preditivo independente desses métodos não é semelhante. Uma metanálise recente não encontrou associação significativa entre a redução do LDL-C e progressão da aterosclerose estimada pela espessura das camadas íntima e média da carótida³⁵. Além disso, a regressão ou diminuição na velocidade de progressão da espessura das camadas íntima e média induzida por terapias medicamentosas cardiovasculares não reflete reduções de eventos cardiovasculares³⁶.

Por outro lado, as análises que incluem apenas alguns estudos mostraram uma associação significativa entre a redução do LDL-C e regressão da placa coronariana avaliada por USIV^{3 , 4}. A associação entre a regressão da placa aterosclerótica coronariana medida por USIV e a incidência de eventos cardiovasculares não fatais também tem sido demonstrada⁵. Nós escolhemos a USIV em nosso estudo como o método mais robusto para detectar a regressão da placa e pela primeira vez, adicionamos à análise os níveis plasmáticos de não HDL-C e ApoB.

Várias evidências suportam um papel central para a redução do LDL-C na prevenção da doença cardiovascular aterosclerótica. No entanto, a nova diretriz sobre o tratamento do colesterol sanguíneo para reduzir o risco de aterosclerose cardiovascular em adultos desestimula o uso de valores absolutos de LDL-C como "meta" e não faz virtualmente nenhuma referência a outros marcadores mais específicos de partículas lipídicas aterogênicas, tais como o não-HDL-C ou a ApoB³⁷.

Em nosso estudo, não encontramos nenhum nível limítrofe (absoluto ou percentual) de redução de lipídios associado a uma interrupção na regressão da placa, sugerindo que níveis mais baixos de partículas aterogênicas estariam associados com maior regressão da placa. Em nossa análise, observamos uma associação significativa, sustentada e contínua entre níveis de LDL-C, não-HDL-C e ApoB ao final do acompanhamento e mudanças no VPC, sugerindo que as metas de < 70, < 100 e < 80 mg/dL recomendadas pela maioria das diretrizes estariam apropriadas^{38 , 39}. Essa constatação discorda conceitualmente da diretriz mais recente que recomenda que uma redução aproximada de 50% no nível do LDL-C estaria adequada independente de se atingir a meta para o LDL-C⁴⁰.

Outro achado interessante que deve ser enfatizado é que a regressão da aterosclerose em nosso estudo foi independente da terapia hipolipemiante (estatinas) e da dose utilizada. Quando reduções significativas de LDL-C, não-HDL-C ou ApoB foram alcançadas, observamos regressão da placa com diferentes doses de estatinas. Esse achado também contrasta com a nova diretriz que recomenda apenas doses intensivas de rosuvastatina ou atorvastatina. Por fim, a associação significativa entre a razão LDL-C/HDL-C e regressão da aterosclerose indica a importância do equilíbrio entre partículas pró-aterogênicas e antiaterogênicas na remodelação vascular.

As correlações entre a porcentagem de redução de diferentes marcadores lipídicos e a regressão do VPC em nosso estudo foram moderadas, sugerindo que a progressão/regressão da aterosclerose coronariana é multicausal. A correlação entre a variação absoluta da ApoB e a variação percentual no volume da placa foi maior, embora esse resultado tenha surgido com a inclusão de um pequeno número de estudos. Essa constatação é consistente com o conceito de que o nível da ApoB poderia ser um melhor preditor de eventos cardiovasculares do que o nível do LDL-C, uma vez que reflete com maior precisão o número de partículas aterogênicas⁹.

Conclusão

Encontramos em nossa análise associações significativas entre alterações do LDL-C, não-HDL-C e ApoB com regressão de placa coronariana medida por USIV. Esses resultados estão alinhados com o conceito de que "níveis mais baixos de LDL-C são melhores" e expandem essa suposição para outros marcadores lipídicos aterogênicos.