Introdução

Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças cardiovasculares (DCV) são responsáveis por um terço da mortalidade em todo o mundo. A cardiopatia isquêmica, o acidente vascular cerebral (AVC), a hipertensão arterial e outras DCV causam cerca de 17 milhões de óbitos anualmente, representando um grande desafio à saúde pública ¹. As doenças isquêmicas do coração e as doenças cerebrovasculares constituem a manifestação predominante, representando dois terços dos óbitos por DCV. Ambas têm como principal causa básica a aterosclerose ².

As lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) desempenham um papel central no desenvolvimento da aterosclerose ³, sobretudo partículas de LDL-C pequenas e densas (fenótipo B), com maior potencial aterogênico. Evidências indicam que valores elevados de triglicerídeos (TG) plasmáticos estariam associados ao aumento das LDL-C pequenas e densas, bem como à redução das lipoproteínas de alta densidade (HDL-C) ⁴, o que caracterizaria um conjunto de anormalidades lipídicas chamado de “fenótipo de lipoproteína aterogênica” ou “dislipidemia aterogênica” ⁵. Dessa forma, estudos têm associado maiores valores da razão TG/HDL-C à predominância do fenótipo B de LDL-C ^6,7 e sugerido seu uso como um marcador independente de risco cardiovascular ^8,9.

O efeito dos lácteos sobre os lipídeos plasmáticos ainda é controverso, tendo em vista os resultados provenientes de diferentes desenhos de trabalhos ¹⁰. Um estudo observacional com 130.420 adultos coreanos mostrou uma relação inversa entre maior frequência de consumo de leite e hipertrigliceridemia, bem como com baixos valores de HDL-C ¹¹. Huo Yung Kai et al. ¹², analisando dados de uma amostra de 3.078 adultos franceses, encontraram uma associação inversa entre o consumo elevado de produtos lácteos com o baixo teor de gordura e LDL-C, mas nenhuma relação com HDL-C ou TG, e nenhum dos parâmetros lipídicos foi associado ao consumo de lácteos integrais. Por outro lado, um ensaio clínico randomizado conduzido por Nilsen et al. ¹³ mostrou, após oito semanas de intervenção, uma relação inversa entre o consumo de queijo com alto teor de gordura e valores de TG e colesterol total (CT) em participantes com síndrome metabólica.

Além do perfil lipídico, a proteína C-reativa (PCR), importante marcador de inflamação, também tem sido associada à progressão da aterosclerose ⁴. Sua avaliação tem sido recomendada em diferentes guidelines como parâmetro complementar à classificação do risco cardiovascular ¹⁴.

Estudos epidemiológicos indicam que um padrão alimentar caracterizado pelo consumo elevado de cereais integrais e lácteos foi inversamente associado à PCR em adultos com síndrome metabólica ^{15,16,17,18,19}. Na coorte ATTICA foi mostrada uma associação inversa entre consumo de laticínios e níveis plasmáticos de PCR, interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) ¹⁶. O consumo de 3 porções/dia de lácteos com baixo teor de gordura diminuiu os níveis de TNF-α e proteína de quimioatração de monócitos (MCP-1) em mulheres com síndrome metabólica ¹⁷. Porém, em diversos ensaios clínicos randomizados não foi possível mostrar um efeito significativo dos diferentes tipos de lácteos em biomarcadores de inflamação ¹⁹. No entanto, Bordoni et al. ¹⁸, em revisão sistemática de estudos clínicos, observaram efeitos benéficos do consumo de lácteos, sobretudo os fermentados, em indivíduos com desordens metabólicas.

Considerando o papel dos marcadores inflamatórios e do perfil lipídico na predição de DCV, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a associação entre o consumo de produtos lácteos e seus diferentes subgrupos e níveis circulantes de PCR, LDL-C e razão TG/HDL-C nos participantes do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil).

Método

Resultados

As características sociodemográficas, de saúde e dietéticas dos participantes estão descritas na Tabela 1. A população era de maioria branca (53,7%), com média de idades de 49,98 ± 8,48 anos e índice de massa corporal (IMC) de 26,19kg/m² (± 4,33). Os homens apresentaram maior consumo de álcool, carnes e peixes, e menor consumo de frutas, verduras e legumes e grãos integrais, em relação às mulheres. Ainda, os homens registraram maiores valores médios TG e LDL-C, maior nível de atividade física e hábito de fumar; e menores valores de renda per capita, PCR, HDL-C e obesidade abdominal.

Em relação ao consumo, a média de lácteos totais foi de 3,09 ± 2,19 porções/dia, sendo 3,22 ± 2,15 porções/dia nas mulheres e 2,92 ± 2,23 porções/dia nos homens. As mulheres apresentaram maior consumo de lácteos com reduzido teor de gordura (+0,50 ± 0,03 porção/dia, p < 0,001) e fermentados (+0,26 ± 0,03 porção/dia, p < 0,001); e menor consumo de lácteos integrais (-0,14 ± 0,03 porção/dia, p < 0,001) em relação aos homens. Nos subgrupos de lácteos com reduzido teor de gordura e lácteos fermentados, o queijo foi o alimento com o maior consumo, tanto em homens quanto em mulheres, em todas as categorias de consumo (Tabela 2).

Participantes nas categorias de maior ingestão de lácteos totais (> 2-4 e > 4 porções/dia) registraram menor chance de apresentar valores aumentados da razão TG/HDL-C, mas não de LDL-C e PCR. Os menores valores de OR para TG/HDL-C no modelo multivariado (0,70; IC95%: 0,55-0,90 em homens e 0,55; IC95%: 0,43-0,70 em mulheres) foram encontrados no grupo com consumo > 4 porções/dia de lácteos. Analisando-se os parâmetros TG e HDL-C separadamente, em homens e mulheres, um maior consumo de lácteos totais esteve associado à menor chance de hipertrigliceridemia (OR: 0,66; IC95%: 0,53-0,83 em homens; OR: 0,55; IC95%: 0,43-0,71 em mulheres), e somente nas mulheres um maior consumo de lácteos foi associado a uma menor chance de apresentar baixos valores de HDL-C (OR: 0,68; IC95%: 0,53-0,89) (Tabela 3).

As Tabelas 4 e 5 mostram os resultados das análises de regressão linear múltipla. Nos homens, os lácteos integrais, fermentados, iogurte, queijo e manteiga foram inversamente associados aos valores de logTG/HDL-C e logTG (Tabela 4). Nas mulheres, lácteos integrais, fermentados, queijo e manteiga foram inversamente associados aos valores logTG/HDL-C, logTG e positivamente associados ao HDL-C (Tabela 5). Lácteos com reduzido teor de gordura foram inversamente associados apenas com logTG/HDL-C, em homens e mulheres, e com logTG em mulheres. O único lácteo que mostrou associação com logPCR foi a manteiga, somente em mulheres.

Em análises de sensibilidade, foi investigado se a associação entre os grupos de lácteos integrais e com reduzido teor de gordura com o logTG/HDL-C estava sendo impulsionada pelos lácteos fermentados. Analisando, dentro de cada grupo, leite e fermentados (iogurte e queijo) separadamente, as associações permaneceram para os fermentados integrais (-0,009 ± 0,004; p = 0,017 em homens e -0,013 ± 0,003; p < 0,001 nas mulheres) e com baixo teor de gordura (-0,008 ± 0,004; p = 0,029 em homens e -0,008 ± 0,003; p = 0,001 nas mulheres), enquanto nenhum tipo de leite mostrou associação com os valores de logTG/HDL-C. Dentre os homens, analisando somente os fermentados, excluindo o leite, o grupo com reduzido teor de gordura passou a apresentar uma relação inversa e significativa também com logTG (-0,006 ± 0,003; p = 0,041).

Nas mulheres, a associação positiva entre lácteos fermentados e queijo com HDL-C mostrou diferenças de acordo com o conteúdo de gordura destes produtos, uma vez que, analisando separadamente fermentados e queijo integrais e com reduzido teor de gordura, a associação permaneceu significativa somente para fermentados integrais (0,764 ± 0,199; p < 0,001) e queijo integral (1,263 ± 0,250; p < 0,001), não sendo observado o mesmo para os produtos com reduzido teor de gordura. Analisado isoladamente, iogurte integral não mostrou associação com o HDL-C.

Discussão

Neste trabalho, os produtos lácteos foram associados, em homens e mulheres, a uma menor chance de apresentar valores aumentados de razão TG/HDL-C, um preditor importante de doenças cardiovasculares. Indivíduos com consumo estimado maior que 4 porções/dia de lácteos totais registraram menor chance de apresentar valores alterados da razão TG/HDL-C do que aqueles classificados no menor grupo de ingestão. Esses resultados são apoiados pelas associações inversas encontradas entre diferentes subgrupos de lácteos e a razão TG/HDL-C na amostra estudada, o que corrobora evidências epidemiológicas recentes que sugerem uma associação inversa entre a ingestão de produtos lácteos, particularmente laticínios fermentados, e DCV ²⁸. Por outro lado, não foi encontrada associação entre o consumo de produtos lácteos e seus subgrupos com valores de LDL-C e de PCR, utilizada como marcador inflamatório sistêmico.

Os laticínios fermentados, independentemente do conteúdo de gordura, foram inversamente associados aos valores de logTG/HDL-C e logTG em homens e mulheres. No entanto, analisando iogurte e queijo separadamente, houve diferenças entre os sexos. Enquanto o queijo foi inversamente associado a logTG/HDL-C e logTG em ambos os sexos, a associação com iogurte só foi significativa para os homens. Uma meta-análise dose-resposta recente, que avaliou a relação entre a ingestão de produtos lácteos fermentados e o risco de desenvolvimento de DCV, encontrou uma relação inversa entre queijo (10g/dia) e DCV (RR: 0,98; IC95%: 0,95-1,00), e nenhuma associação significativa foi encontrada para o iogurte ²⁹. Um estudo transversal com 6.572 homens e mulheres com sobrepeso/obesidade e síndrome metabólica encontrou que o maior consumo de queijo foi inversamente associado à prevalência de hipertrigliceridemia, e não houve associação para os diferentes tipos de iogurte (integral e reduzido teor de gordura) ³⁰. Por outro lado, um estudo longitudinal conduzido com indivíduos com alto risco cardiovascular encontrou uma associação entre iogurte com baixo teor de gordura e hipertrigliceridemia, não sendo encontradas associações com queijo ³¹.

Apesar da divergência de evidências na literatura, os resultados deste estudo corroboram outros que mostraram uma associação inversa entre o consumo de queijo e valores de TG. Análise transversal dos dados do Oslo Health Study³², que examinou diferentes componentes da síndrome metabólica, encontrou uma associação inversa entre o consumo de queijo e TG em 18.770 homens e mulheres adultos da Noruega. Um estudo longitudinal francês ³³, com 3.417 adultos de ambos os sexos, mostrou uma associação entre maior consumo de queijo e menores aumentos nos valores de TG, após nove anos de acompanhamento. Um ensaio clínico randomizado que avaliou o efeito de diferentes tipos de queijo no perfil lipídico após oito semanas de intervenção, encontrou uma associação entre consumo de queijo com alto teor de gordura (27%) e redução significativa nos valores de TG em indivíduos com síndrome metabólica ¹³.

Em relação ao HDL-C, um efeito significativo dos produtos lácteos foi encontrado somente nas mulheres. O maior consumo de produtos lácteos fermentados, sobretudo queijo, foi relacionado a maiores valores de HDL-C nesse grupo, sendo que o conteúdo de gordura nesses alimentos pareceu influenciar essa relação. Høstmark & Tomten ³² também encontraram uma associação positiva entre o consumo de queijo e valores de HDL-C, no entanto, não foram realizadas análises considerando o conteúdo de gordura do alimento e nem as diferenças entre os sexos. Um ensaio clínico randomizado com 85 homens e mulheres, que comparou três tipos de dieta: com queijo integral, queijo com reduzido teor de gordura e dieta sem queijo (substituído por carboidrato) encontrou um efeito do queijo integral, em comparação à dieta sem queijo, no aumento da HDL-C apenas em mulheres ³⁴. Em um modelo animal, Thorning et al. ³⁵ encontraram que o consumo de queijo integral foi relacionado a um aumento nas concentrações de HDL-C, sendo que o mesmo não foi observado para o queijo com reduzido teor de gordura.

Os mecanismos pelos quais os lácteos fermentados teriam efeito benéfico na saúde cardiovascular não são totalmente esclarecidos. Acredita-se que a matriz alimentar dos lácteos poderia modificar o perfil lipídico devido a um efeito sinérgico entre diferentes componentes e bactérias probióticas. A alta concentração de cálcio no queijo poderia inibir a absorção de ácidos graxos, aumentando sua excreção fecal ³⁶. Outro mecanismo possível se refere às diferentes cepas de bactérias presentes nos lácteos fermentados, que poderiam modular a microbiota intestinal, favorecendo a produção de ácidos graxos de cadeia curta que atuam no metabolismo lipídico ³⁷. Um possível efeito da membrana dos glóbulos de gordura do leite também tem sido investigado, podendo estar associado à menor absorção intestinal de LDL-C e à regulação da expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico ³⁸. Ainda, em um modelo experimental com ratos, Higurashi et al. ³⁹ encontraram relação entre consumo de queijo e maiores valores de adiponectina, sugerindo um possível efeito dos peptídeos presentes no alimento na sinalização deste hormônio, que poderia estar relacionado aos efeitos benéficos ligados ao consumo de queijo.

Nenhum dos produtos lácteos estudados mostrou associação significativa com o LDL-C, apesar de a manteiga ter mostrado uma associação positiva muito próxima ao limite de significância (p = 0,053) nas mulheres. Associação positiva também foi encontrada para manteiga e HDL-C nesse grupo. Ensaios clínicos têm mostrado uma maior associação entre ácidos graxos saturados (AGS) da manteiga e aumento de LDL-C, em comparação aos AGS do queijo ⁴⁰ e a outros tipos de gordura ⁴¹. Apesar disso, estudos também têm relacionado o consumo de manteiga a maiores valores de HDL-C ⁴¹ e maior capacidade de efluxo de colesterol mediada pelo HDL-C, em comparação a uma dieta com AGS do queijo ou uma dieta com elevada quantidade de carboidrato ⁴². Uma meta-análise de estudos prospectivos não encontrou associação significativa entre o consumo de manteiga com DCV, doença coronariana ou infarto, e uma associação inversa foi demonstrada para o diabetes. Os autores sugerem que, apesar dos efeitos adversos de algumas gorduras lácteas sobre fatores de risco como LDL-C, a presença potencial de outros mecanismos benéficos da manteiga poderia compensar pelo menos parcialmente estes efeitos ⁴³.

Neste trabalho, um resultado não esperado foi a associação significativamente inversa entre consumo de manteiga e os valores de logTG (homens e mulheres) e logPCR (mulheres). Mozaffarian et al. ⁴⁴ investigaram a relação entre ácido trans-palmitoleico (trans-16:1n-7), um biomarcador do consumo de gordura láctea, e diferentes fatores de risco metabólico em um estudo prospectivo com 3.736 adultos do Cardiovascular Health Study. Os autores encontraram, além de uma associação positiva com HDL-C, uma associação inversa com TG (-19%; p < 0,001) e PCR (-13,8%; p = 0,050) comparando o quintil de maior concentração com o de menor concentração plasmática de trans-16:1n-7. O maior nível de trans-16:1n-7 também foi associado à menor incidência de diabetes mellitus. Esses achados corroboram os resultados do presente estudo e as análises prévias na população do ELSA-Brasil, que mostraram uma associação inversa e linear entre o consumo de produtos lácteos integrais e manteiga e a síndrome metabólica, e sugeriram que ácidos graxos encontrados nos laticínios poderiam ser responsáveis por esta associação ⁴⁵. No entanto, esses achados não têm sido confirmados em ensaios clínicos ⁴⁶. Devido à natureza transversal do presente estudo, não se pode descartar a possibilidade de causalidade reversa, uma vez que o consumo de manteiga, como fonte de gordura saturada, tem sido classicamente desencorajado para indivíduos com dislipidemias.

Em relação à inflamação, não foram encontradas associações entre o consumo de lácteos totais, fermentados, integrais e com reduzido teor de gordura e os valores de PCR. Os resultados de estudos disponíveis na literatura que investigaram o impacto do consumo de produtos lácteos nos biomarcadores inflamatórios são inconsistentes. Numa revisão sistemática mais recente com 52 estudos clínicos que investigaram a relação dos lácteos com inflamação, 32 apresentaram efeito anti-inflamatório, 19 efeito pró-inflamatório e 27 trabalhos sem evidência de efeito. Estratificando os resultados de acordo com o status de saúde dos indivíduos, demonstrou-se uma evidência mais forte de efeito anti-inflamatório naqueles com desordens metabólicas do que em indivíduos saudáveis ¹⁸. Considerando que no presente trabalho foram excluídos os indivíduos diabéticos, e que a resistência à insulina tem um papel central na fisiopatologia da síndrome metabólica, o perfil da população do estudo pode ter influenciado o resultado.

Este estudo tem como ponto forte a análise da associação entre lácteos e distintos preditores de risco cardiovascular (perfil lipídico e marcador inflamatório), considerando diferentes subgrupos de lácteos (integrais, reduzido teor de gordura e fermentados), além dos diferentes alimentos lácteos separadamente (leite, iogurte, queijo e manteiga). Além disso, a análise foi realizada em uma grande amostra (4.031 homens e 5.341 mulheres), com ampla faixa etária e controlada por variáveis demográficas, de saúde e dietéticas relevantes. No entanto, a natureza observacional do estudo tem limitações a serem consideradas, uma vez que os achados podem resultar de confusão residual, apesar do ajuste extensivo para outros potenciais fatores de confusão. Além disso, o desenho transversal, com uma única medida do perfil lipídico e da PCR, não permite conclusões sobre a causalidade. Outra limitação diz respeito à ausência de biomarcadores objetivos da ingestão dos produtos lácteos. O QFA, método utilizado para a estimativa do consumo de lácteos, por ser uma avaliação retrospectiva e subjetiva da dieta, pode levar a uma super ou subnotificação da ingestão alimentar. Apesar das limitações do QFA, foram desenvolvidas estratégias de garantia e controle de qualidade dos dados de forma a minimizar o erro, como pré-teste e validação do instrumento, treinamento e certificação da equipe para a padronização da técnica de coleta ⁴⁷.

Conclusão

Em ambos os sexos, o maior consumo de lácteos foi associado a uma menor chance de apresentar valores aumentados de TG/HDL-C, um importante preditor de risco para DCV; no entanto, não foi observada associação dos lácteos com inflamação subclínica, medida pela PCR, e nem com os valores de LDL-C, considerado fator de risco para aterosclerose. Ainda, a associação entre lácteos e os valores de TG e HDL-C apresentou especificidades em relação ao sexo e ao conteúdo de gordura e grau de fermentação dos lácteos, sendo necessárias evidências de estudos longitudinais e de intervenção que elucidem as relações de causa-efeito dos diferentes tipos de lácteos no perfil lipídico e sua relação com eventos cardiovasculares.