ELEVADA INGESTÃO DE SAL E O IMPACTO NO SRAA

Em geral, o consumo de Na⁺ é, em média, muito superior à quantidade de 1,5 a 2 g/d, recomendada pela American Heart Association e pela Organização Mundial de Saúde. A maioria dos países consome mais que o dobro desse valor.^20,21 O SRAA sistêmico é profundamente influenciado pela ingestão de sal na dieta. Em condições normotensas, a DAS inibe o SRAA sistêmico, enquanto a dieta com baixo sal (DBS) ativa esse sistema.^16,22 O decréscimo no conteúdo corporal de Na⁺ influencia diretamente o volume extracelular que afeta a atividade simpática renal, os barorreceptores vasculares pré-glomerulares e as células da mácula densa. Finalmente, a renina é liberada pelas células justaglomerulares das arteríolas aferentes.^3-5 No entanto, os componentes do SRAA tecidual são superexpressos em modelos animais de hipertensão sensíveis ao sal ou em pacientes hipertensos sensíveis ao sal,^17,23 sugerindo o envolvimento de diferentes mecanismos moleculares, que não estão completamente elucidados. A ablação da renina em ductos coletores renais de camundongos, em um modelo hipertensivo de infusão de Ang II, atenua a pressão arterial e os danos renais.²⁴ Entretanto, em um modelo de hipertensão por sal DOCA, a renina do ducto coletor não é essencial para o desenvolvimento de hipertensão e lesão renal.²⁵

O ponto de investigação para o comprometimento do SRAA é a ativação do AT₁R. Na hipertensão maligna dependente de Ang II em ratos transgênicos Cyp1a1-Ren226, foi demonstrado que a DAS, juntamente com a administração crônica do antagonista AT₁R, atenua o aumento da pressão arterial sistólica e dos níveis intra-renais da Ang II, demonstrando a importância do AT₁R no efeito do SRAA local. A Tabela 1 apresenta um resumo dos modelos de ratos com hipertensão sensível ao sal e a ativação inapropriada do SRAA tecidual, levando à diminuição da excreção de Na⁺ e ao desenvolvimento de hipertensão.

Para piorar este cenário, a ECA/Ang II/AT₁R tecidual, que contrapõe a via ECA2/Ang-(1-7)/MAS tecidual parece ser suprimida pela DAS, o que, por sua vez, pode estar relacionado ao aumento da pressão arterial. O'Neil e cols.²⁷ propuseram que as respostas hemodinâmicas e excretórias renais à Ang-(1-7) administrada localmente dependem do nível de ingestão de Na⁺, e indiretamente do grau de ativação do SRAA tecidual. Os autores elegantemente demonstraram que durante uma DAS, a Ang-(1-7) não teve nenhum efeito sobre a taxa de filtração glomerular, enquanto que a diurese e natriurese foram atenuadas em comparação com o que aconteceu com aquelas em ratos alimentados com uma dieta normal ou DBS. Este efeito foi independente do aumento da pressão arterial média e da renina plasmática. De fato, a Ang-(1-7) foi mais alta em ratos com DBS, e reduzida em ratos com DAS²⁷. Em ratos Zucker magros recebendo 8% de DAS por 2 semanas, os níveis de renina e Ang-(1-7) estiveram reduzidos no córtex renal, enquanto os níveis de Ang II foram os mesmos do grupo controle.²⁸ Também foi demonstrado que a Ang-(1-7) age como um modulador negativo da secreção de aldosterona, uma vez que o DBS de curto prazo aumentou a atividade da renina plasmática e a pressão arterial. No entanto, essa resposta foi completamente preservada durante a infusão contínua concomitante de Ang-(1-7), enquanto o aumento da aldosterona foi acentuadamente atenuado.²⁹

Ao todo, é possível postular que a relação ECA/ECA2 é a pedra angular das ações mediadas por Na⁺. De fato, foi demonstrado que em ratos Wistar machos alimentados com a dieta controle (NaCl a 0,2%), DBS (NaCl a 1,2%) e DAS (NaCl a 8,2%), a redução da ACE2 depende do consumo de Na⁺, levando a um aumento proporcional da relação glomerular ECA/ECA2, induzindo estresse oxidativo glomerular via Ang II.³⁰ Em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) machos sob sal normal (0,3%), DBS (0,03%), ou DAS (3%), foi observado hipertrofia glomerular induzida por DAS e proteinúria, com diminuição da expressão de ECA2, enquanto a DBS atenuou a disfunção renal e proteinúria, devido à diminuição da razão proteína e atividade da ECA/ECA2 no rim, mediada pelo aumento da expressão de cubilina.

Essa hipótese foi confirmada pela administração de DAS a animais SHR³², o que exacerbou a hipertensão arterial e promoveu diminuição do fluxo sanguíneo renal, além de aumento da proteinúria e do estresse nitro-oxidativo renal. Esses eventos foram relacionados à supressão do eixo ECA2/Ang-(1-7)/MAS. Não houve alteração na expressão de Ang II nem na expressão de AT₁R no plasma.³² Sem o braço protetor do SRAA, o resultado geral é catastrófico, como demonstrado no modelo de hipertensão sensível ao sal, dependente de Ang II: o desenvolvimento de hipertensão maligna associada a danos renais.³³ A ativação inadequada do SRAA esteve relacionada ao aumento do angiotensinogênio urinário e da Ang II intra-renal.³³

A questão que surgiu é como a aldosterona é regulada, uma vez que a DAS causa uma ativação inapropriada de ECA/Ang II/AT₁R. O curso temporal das mudanças na biossíntese da aldosterona na suprarrenal sob condições de DAS foi avaliado por Morizane et al.³⁴ O tempo de evolução foi comparado com as linhagens de ratos Dahl sensíveis e resistentes ao sal (ratos Dahl-SS e Dahl-RS, respectivamente). Ratos Dahl-RS mantiveram a supressão da biossíntese de aldosterona durante a DAS. Em contraste, os ratos Dahl-SS apresentaram um aumento tardio e paradoxal na biossíntese de aldosterona após a ingestão de DAS. Os autores atribuíram essa resposta tardia a uma sobrerregulação dos componentes do SRAA local (ACE/Ang II/AT₁R).

De fato, Kawrazaki e cols.³⁵ demonstraram que a ativação do receptor de aldosterona e o consumo de DAS induzem inflamação e estresse oxidativo. Em ratos Sprague-Dawley jovens (3 semanas de idade) e adultos (10 semanas de idade), não uninefrectomizados, alimentados com DAS, o dano de órgão induzido por aldosterona foi atenuado com eplerenona (antagonista do receptor de aldosterona), olmesartana (antagonista de AT₁R), e tratamento com FAD286 (inibidor da aldosterona sintase). Foi sugerido que a hipertensão grave e lesão de órgãos em ratos jovens após a ingestão de DAS foi principalmente devido à ativação do receptor de aldosterona e secundariamente à ativação do AT₁R.³⁵ A figura 1 resume o curso de ativação dos dois principais braços do SRAA: ECA/Ang II/AT₁R e ECA2/Ang-(1-7)/MAS tecidual. Destacamos nesta figura a relação ECA/ECA2 determinando o destino do sistema durante a ingestão de DAS e as respostas do AT₁R como o ponto final da ativação inadequada do SRAA.

Figure 1 Intra-organ activation course of the two main arms of the renin-angiotensin-aldosterone system in HSD: ACE/Ang II/AT1R and ACE2/Ang-(1-7)/MAS receptor. ACE/ACE2 ratio determines which angiotensin peptide will be mainly formed: Ang II or Ang-(1-7). During HSD intake the pathway in black (ACE/Ang II/AT1R) is exacerbated due to the local increase of its components or due to decrease of ACE2/Ang-(1-7)/MAS axis (in gray). HSD: high salt diet; ACE: angiotensin converting enzyme; ACE2: angiotensin converting enzyme 2; AGT: angiotensinogen; Ang: angiotensin; AT1R: angiotensin receptor type 1; MAS: angiotensin-(1-7) receptor; SBP: systolic blood pressure; ROS: reactive oxygen species. 

ALTA INGESTÃO DE SAL E O IMPACTO NO EIXO CARDIORRENAL

Para definir e caracterizar a sensibilidade ao Na⁺ e a resistência à pressão arterial em humanos, foi realizado um estudo com indivíduos normais e hipertensos, que demonstrou a associação entre a incapacidade de excretar Na⁺, mortalidade cardíaca e pressão arterial.³⁶

As curvas de sobrevida de indivíduos normotensos sensíveis ao sal apresentaram índice de mortalidade semelhante em comparação a pacientes hipertensos.³⁷ Em contraste, indivíduos normotensos resistentes ao sal apresentaram aumento da sobrevida. Essas observações fornecem evidências de uma relação entre a sensibilidade ao sal e a mortalidade, que é independente da pressão arterial elevada, mas predispõe à hipertensão em idosos. Essa predisposição pode estar relacionada ao efeito deletério do Na⁺ no rim ao longo dos anos, como diz o ditado popular "água mole em pedra dura, tanto bate até que fura". Um estudo com 7.850 indivíduos de 28 a 75 anos de idade na Holanda demonstrou que a ingestão de Na⁺ está relacionada à excreção urinária de albumina, especialmente em indivíduos com maior índice de massa corporal.³⁸ A hiperfiltração foi observada em normotensos diabéticos do tipo I sob DBS.³⁹ Um estudo de acompanhamento com 47 homens saudáveis de Nápoles demonstrou que o grupo com maior sensibilidade ao sal apresentou pressão arterial mais alta, taxa de filtração glomerular e reabsorção absoluta de sódio proximal durante a DAS habitual, comparado ao grupo menos sensível ao sal.⁴⁰ Com base em observações em humanos, a Organização Mundial da Saúde afirma que a redução do consumo de sal é a estratégia de saúde com melhor relação custo-benefício, impedindo o desenvolvimento de doenças não transmissíveis como hipertensão, doenças cardiovasculares e renais.⁴¹ A meta global é reduzir o consumo diário de sal em pelo menos 30% por pessoa até 2025.⁴² Portanto, os mecanismos potenciais alterados pelo aumento da ingestão de Na⁺ devem ser completamente investigados.

Modelos experimentais com ratos têm sido usados para reproduzir observações em humanos e determinar a influência da ingestão de DAS no eixo cardiorrenal. O co-transplante renal entre ratos Dahl-SS e -RS demonstrou a estreita relação entre o consumo da tríade DAS, a resposta renal e a hipertensão sensível ao sal. Quando expostos a uma DAS, o rato Dahl-SS desenvolveu hipertensão e reduziu a excreção de Na⁺, enquanto o rato Dahl-RS desenvolveu hipertensão apenas após receber o rim do rato Dahl-SS.⁴³ Consequentemente, os ratos Dahl-SS apresentaram diminuição da pressão arterial sistólica após receber rim de rato Dahl-RS.^44,45

O rim desempenha um papel importante na homeostase dos fluidos, controlada pela reabsorção tubular de solutos filtrados e água.⁴⁶ A reabsorção de Na⁺ pela via transcelular ocorre via extrusão de Na⁺ pela ATPase basolateral (Na⁺+K⁺)-ATPase e Na⁺-ATPase, o que permite entrada apical passiva via canais ou trocadores.^46-48 O trocador de Na⁺/Ca²⁺ é um transportador de membrana plasmática que bombeia Ca²⁺ para fora da célula e Na⁺ para a célula, sob condições fisiológicas.⁴⁹ Assim, a carga crônica de sal em ratos leva a um aumento na filtração de Na⁺ e reabsorção devido ao aumento da atividade da sobrecarga renal (Na⁺+ K⁺)-ATPase⁵⁰ e do Ca²⁺ intracelular através do modo reverso do trocador de Na⁺/Ca²⁺.⁵¹ O resultado da sobrecarga de Ca²⁺ nas células epiteliais renais está relacionado à apoptose e necrose, estresse oxidativo aumentado e fibrose, levando a uma função renal reduzida.⁵² Vale ressaltar que tanto a atividade da (Na⁺+K⁺)-ATPase como a homeostase do Ca²⁺ intracelular são alvos da ativação do AT₁R.^11,46 Na hipertensão dependente de ang-II sensível ao sal, lesão renal e exacerbação da hipertensão foram atribuídas a níveis elevados de Ang II intra-renal, angiotensinogênio urinário aumentado e infiltração de macrófagos na área intersticial.³³

A redução gradual e silenciosa da função renal leva a um aumento proporcional no volume extracelular, o que, por sua vez, afeta a carga de trabalho cardíaca. Foi demonstrado que uma ingestão de DAS pode aumentar o risco de doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral. Uma redução de 5g por dia na ingestão de sal está associada a uma diminuição de 23% na taxa de acidente vascular cerebral e 17% na taxa de doença cardiovascular.⁵³ Anormalidades hemodinâmicas como resultado de sobrecarga cardíaca resultam em ativação simpática e ativação do SRAA. Inicialmente, ambos os mecanismos atuam como uma resposta compensatória aguda, mas a ativação prolongada contribui para a progressão da insuficiência cardíaca.⁵⁴ De fato, a hipertrofia cardíaca induzida pela DAS está associada ao aumento do SRAA cardíaco em diferentes modelos experimentais com ratos e humanos.^55-58

Independentemente da origem dos componentes do SRAA (hormonal ou local), a maioria da Ang II no coração é produzida in situ, especialmente em condições patológicas, como o infarto do miocárdio e a insuficiência cardíaca,^59-61 devido à expressão e atividade aumentadas da ECA.⁶² Níveis cardíacos elevados de Ang II e aldosterona (em comparação com os níveis plasmáticos) observados nos corações dos ratos Dahl-SS estiveram relacionados à gravidade de desadaptações vasculares e à manutenção da hipertensão.⁵⁶ O acúmulo de Ang II e aldosterona no coração leva à superexpressão de TGF-β, aumento da proteína cardíaca e fibrose.^63,64

Foi demonstrado que as concentrações elevadas de Na⁺ no plasma endurecem as células endoteliais vasculares (CE), acompanhado por uma diminuição na biodisponibilidade do óxido nítrico (NO).⁶⁵ Esta alteração mecânica está associada à disfunção da CE, uma vez que fisiologicamente o NO é liberado pelo estresse de cisalhamento causando vasodilatação.⁶⁶ Além disso, o canal de Na⁺ presente no endotélio vascular (EnNaC) parece ser o mediador crucial da sensibilidade ao sal endotelial, levando ao enrijecimento vascular e à fosforilação do endotélio pela óxido nítrico sintase (eNOS), diminuindo a produção de NO.⁶⁶ Espironolactona ( antagonista do receptor de aldosterona) e amilorida (bloqueador EnNaC) diminuiu a abundância de EnNaC e preveniu o enrijecimento endotelial.⁶⁷

QUEBRANDO O PARADIGMA

Alterações na homeostase do Na⁺ podem causar retenção de água no compartimento intravascular, aumentando a pressão sistólica, como ocorre na hipertensão sensível à Na⁺.⁶⁸ Como proposto por Arthur Guyton na década de 1960, essa observação estava relacionada a curvas anormais de pressão-natriurese em várias formas de hipertensão.⁶⁹ Entretanto, a incapacidade de excretar Na⁺ não necessariamente infere um aumento no volume plasmático, um fenômeno chamado de "Fenômeno Lag".⁷⁰ Nessa condição, a pressão arterial é estabelecida em um novo nível mais alto devido a uma resistência vascular periférica aumentada, e nenhuma alteração no volume plasmático e no balanço de Na⁺.^71,72 De fato, a concentração de Na⁺ extracelular não se alterou em condições semelhantes em outro estudo.⁷³ Portanto, a teoria do terceiro compartimento que propunha que o Na⁺ é localmente estocado parece estar novamente em voga. O rato Dahl-SS em um consumo de DAS apresentou uma capacidade reduzida de excretar Na⁺ levando-o a um excesso de Na⁺ e água, caracterizado por armazenamento no tecido conjuntivo ósseo, cartilaginoso e misto.⁷⁴ O acúmulo de Na⁺ no tecido foi detectado no músculo esquelético⁶⁸ e na pele, aprisionado nas cargas negativas de glicosaminoglicanos (GAG).^74,75 Esse armazenamento osmoticamente inativo poderia funcionar como um tampão que recebe Na⁺ de um espaço extracelular sobrecarregado. Titze et al. propuseram que, na hipertensão sensível ao sal, há uma disfunção nos GAGs, liberando Na⁺ osmoticamente ativo e causando danos aos órgãos.⁷⁴ Um estudo clínico usando ressonância magnética (Na-MRI) mostrou que os homens têm maior capacidade de armazenar Na⁺ não-osmoticamente ativo do que as mulheres, o que também foi observado em pacientes em diálise. O aumento foi dependente da idade e maior nos hipertensos do que nos normotensos.⁷⁶ A função fisiopatológica do armazenamento intersticial de Na⁺ ainda não está bem caracterizada. Luft, em seu comentário editorial⁷⁵, relatou que a concentração de Na⁺ localmente aumentada causa danos ao glicocálix, acompanhado por uma diminuição na produção de NO e ativação de EnNaC, causando à rigidez do endotélio, como referido acima. A compreensão do mecanismo molecular envolvido nos depósitos não-osmóticos de Na⁺ poderia ser outro ponto de intervenção farmacológica.

Foi demonstrado que o Na⁺ modula a eficácia farmacológica dos bloqueadores do SRAA. Em um modelo animal de nefropatia induzida por adriamicina, o baixo teor de Na⁺ potencializa o efeito protetor renal do bloqueio do SRAA, pela diminuição da proteinúria, pressão arterial e glomeruloesclerose.⁷⁷ Em humanos, a restrição de Na⁺ produz um potencial efeito antiproteinúrico causando proteção cardiovascular e renal no longo prazo.⁷⁸ Essa observação foi apresentada em um estudo de coorte clínica com ingestão de Na⁺ em pacientes com doença renal crônica e em populações de transplante renal. Através da coleta de urina de 24-h, encontrou-se uma associação direta entre proteinúria e ingestão de Na⁺. Além disso, a pressão arterial sistólica geralmente esteve sensível ao Na⁺.⁷⁹ Complicações renais ou cardiovasculares aumentaram cerca de duas vezes durante a ingestão de DAS em comparação com a ingestão de DBS em pacientes tratados com bloqueador de AT₁R.⁷⁷

LISTA DE ABREVIAÇÕES

SRAA clássico ou sistêmico: sistema renina-angiotensina-aldosterona clássico ou sistêmico ativado pela renina liberada do aparelho justaglomerular atuando sobre o angiotensinogênio circulante.

SRAA tecidual ou local: sistema renina-angiotensina-aldosterona ativado pela renina tecidual atuando sobre o angiotensinogênio produzido localmente.

Eixo ECA/Ang II/AT₁R: é o braço vasoconstritor, antinatriurético e antidiurético do SRAA, relacionado ao dano tecidual.

Eixo ECA2/Ang-(1-7)/MAS: é o braço vasodilatador, natriurético e diurético do SRAA, relacionado à proteção do órgão.