2.3.1. Via intestinal

Os TG representam a maior parte das gorduras ingeridas. Após ingestão, as lipases pancreáticas hidrolizam os TG em ácidos graxos livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. Sais biliares liberados na luz intestinal emulsificam estes e outros lípides oriundos da dieta e da circulação entero-hepática, com formação de micelas. A solubilização dos lípides sob a forma de micelas facilita sua movimentação através da borda em escova das células intestinais. A proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador de colesterol intestinal, está situada na membrana apical do enterócito e promove a passagem do colesterol através da borda em escova desta célula, facilitando a absorção intestinal do colesterol.¹ A inibição da proteína NPC1-L1, com consequente inibição seletiva da absorção intestinal do colesterol, tem sido reconhecida como importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia.¹

Após serem absorvidas pelas células intestinais, as diversas partículas lipídicas, particularmente os ácidos graxos, são utilizadas na produção de quilomícrons, que também contêm ApoB48, o componente amino-terminal da ApoB100. Os quilomícrons são, em seguida, secretados pelas células intestinais para o interior do sistema linfático, de onde alcançam a circulação através do ducto torácico. Enquanto circulam, os quilomícrons sofrem hidrólise pela Lipase Lipoproteica (LPL), uma enzima localizada na superfície endotelial de capilares do tecido adiposo e músculos, com consequente liberação de ácidos graxos e glicerol do core, e de colesterol não esterificado da superfície destas partículas. Após este processo de lipólise, os ácidos graxos são capturados por células musculares e também adipócitos − estes últimos importantes reservatórios de TG elaborados a partir de ácidos graxos. Remanescentes de quilomícrons e ácidos graxos também são capturados pelo fígado, onde são utilizados na formação de VLDL.

2.3.2. Via Hepática

O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. As VLDL são lipoproteínas ricas em TG e contêm a ApoB100 como sua Apo principal. As VLDL são montadas e secretadas pelo fígado, sendo liberadas na circulação periférica. A montagem das partículas de VLDL no fígado requer a ação de uma proteína intracelular, a chamada proteína de transferência de TG microssomal (MTP, do inglês microsomal triglyceride transfer protein), responsável pela transferência dos TG para a ApoB, permitindo a formação da VLDL. A montagem hepática da VLDL também tem sido reconhecida como foco terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia, seja pela inibição da síntese de Apolipoproteína B 100 (ApoB),² ou pela inibição da MTP.³

Já na circulação, os TG das VLDL, assim como no caso dos quilomícrons, são então hidrolisados pela LPL, enzima estimulada pela ApoC-II e inibida pela ApoC-III. Os ácidos graxos assim liberados são redistribuídos para os tecidos, nos quais podem ser armazenados (como no tecido adiposo), ou prontamente utilizados, como nos músculos esqueléticos. Por ação da LPL, as VLDL, progressivamente depletadas de TG, transformam-se em remanescentes, também removidos pelo fígado por receptores específicos. Uma parte das VLDL dá origem às IDL, que são removidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua e inclui a ação da lipase hepática, resultando na formação das LDL.

Durante a hidrólise das VLDL, estas lipoproteínas também estão sujeitas a trocas lipídicas com as HDL e as LDL. Por intermédio da ação da Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol (CETP, do inglês cholesteryl ester transfer protein), as VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL. A CETP vem sendo testada como alvo terapêutico no tratamento de dislipidemias, em particular no tratamento da HDL baixa, e na redução do risco cardiovascular.⁴

2.3.3. LDL

A LDL tem um conteúdo apenas residual de TG e é composta principalmente de colesterol e uma única apo, a ApoB100. As LDL são capturadas por células hepáticas ou periféricas pelos Receptores de LDL (LDLR). No interior das células, o colesterol livre pode ser esterificado para depósito por ação da enzima Acil-CoA:Colesteril Aciltransferase (ACAT).

A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático. A inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. Com a queda do conteúdo intracelular do colesterol, ocorrem o aumento da expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior captura de LDL, IDL e VLDL circulantes por estas células.

Recentemente, a identificação e a caracterização da Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9) introduziram novos conhecimentos ao metabolismo do colesterol. A PCSK9 é uma protease expressa predominantemente pelo fígado, intestino e rins,⁵ capaz de inibir a reciclagem do LDLR de volta à superfície celular, resultando em menor número de receptores e aumento dos níveis plasmáticos de LDL.⁶ A inibição da PCSK9, outro potencial foco na terapêutica da hipercolesterolemia, bloqueia a degradação do LDLR, com maior capacidade de clearance da LDL circulante.⁶

2.3.4. HDL

As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e na circulação. Seu principal conteúdo proteico é representado pelas apos AI e AII. O colesterol livre da HDL, recebido das membranas celulares, é esterificado por ação da Lecitina-Colesterol Aciltransferase (LCAT). A ApoA-I, principal proteína da HDL, é cofator desta enzima. O processo de esterificação do colesterol, que ocorre principalmente nas HDL, é fundamental para sua estabilização e seu transporte no plasma, no centro desta partícula. A HDL transporta o colesterol até o fígado, no qual ela é captada pelos receptores SR-B1.

O circuito de transporte do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado é denominado transporte reverso do colesterol. Neste transporte, é importante a ação do complexo ATP-Binding Cassette A1 (ABC-A1) que facilita a extração do colesterol da célula pelas HDL. A HDL também tem outras ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra a aterogênese, como a remoção de lípides oxidados da LDL, a inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio, e a estimulação da liberação de óxido nítrico.

Além das diferenças em tamanho, densidade e composição química, as lipoproteínas podem diferir entre si em relação à modificação in vivo por oxidação, glicação ou dessialização. Estas modificações influenciam em seu papel no metabolismo lipídico e no processo aterogênico. Os ciclos exógeno e endógeno, e o transporte reverso de colesterol são apresentados na Figura 1.

Figura 1 Ciclos de transporte de lípides no plasma. As lipoproteínas participam de três ciclos básicos de transporte de lípides no plasma: (1) ciclo exógeno, no qual as gorduras são absorvidas no intestino e chegam ao plasma, sob a forma de quilomícrons, e, após degradação pela lipase lipoproteica (LPL), ao fígado ou a tecidos periféricos; (2) ciclo endógeno, em que as gorduras do fígado se direcionam aos tecidos periféricos; a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é secretada pelo fígado e, por ação da LPL, transforma-se em lipoproteína de densidade intermediária e, posteriormente, em LDL, a qual carrega os lípides, principalmente o colesterol, para os tecidos periféricos; (3) transporte reverso do colesterol, em que as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o fígado; as HDL nascentes captam colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL maduras; por meio da CETP, ocorre também a transferência de ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL. AGL: ácidos graxos livres; HPL: lipase hepática. 

4.1.1. Fase pré-analítica

Nesta fase, encontram-se todos os procedimentos realizados antes da amostra do paciente ser processada pelos equipamentos nos laboratórios, com seus respectivos métodos descritos anteriormente.

Variação biológica: as lipoproteínas podem sofrer alterações ao longo do tempo, caracterizadas como variação biológica intraindividual. Estas variações podem ser expressas pelo Coeficiente de Variação (CV). Para Colesterol Total (CT), HDL-c e LDL-c, é cerca de 10% e, para os TG, cerca de 25%.²²

Uso do torniquete na punção venosa: após 1 minuto de torniquete, pode haver hemoconcentração e, com relação ao perfil lipídico, ocorrer aumento de cerca de 5% no CT. Este efeito pode chegar a 10 a 15% com duração superior a 5 minutos. Visando minimizar o "efeito torniquete", este deve ser desfeito tão logo a agulha penetre na veia.²³

4.1.2. Fase analítica

Existem vários métodos disponíveis e utilizados na rotina dos laboratórios clínicos, mas alguns ainda são restritos à pesquisa.

A ultracentrifugação é o método de referência para a separação das diferentes lipoproteínas, sendo sua classificação derivada deste método. Ela se baseia na propriedade de flutuação das partículas em relação às suas densidades de equilíbrio em campo gravitacional intenso. Por ultracentrifugação, é possível separar grande parte das lipoproteínas: LDL, IDL, Lp(a), HDL e VLDL, além dos quilomícrons. O método, apesar de todas estas virtudes, não é adequado à rotina laboratorial, por ser muito caro e moroso. Assim, é restrito a protocolos de pesquisa.³³

A espectroscopia por ressonância magnética e a espectrometria de massas com a técnica de MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight) são métodos também restritos à pesquisa, que podem ser utilizados para mensuração das lipoproteínas.^34-36

A eletroforese se baseia na propriedade das proteínas se tornarem carregadas negativamente quando colocadas em meio com pH superior ao seu ponto isoelétrico, dentro de um campo elétrico. Além da carga das proteínas, o tamanho da partícula interfere na migração. As lipoproteínas HDL, LDL e VLDL e os quilomícrons podem ser separados eletroforeticamente em fitas de acetato de celulose, gel agarose e gel de poliacridamida. Esta separação permite sua análise qualitativa e semiquantitativa. Dependendo da técnica empregada, pode-se conseguir maior resolução técnica, permitindo melhor separação das diferentes lipoproteínas e de suas subfrações. A eletroforese de baixa resolução praticamente não é mais realizada nos laboratórios clínicos, pois não consegue discriminar com precisão as diferentes lipoproteínas, enquanto as eletroforeses de maior resolução conseguem separar diversas frações das lipoproteínas, mas com custo elevado e pouca difusão na prática clínica.³⁶

Os métodos enzimáticos colorimétricos são os mais utilizados nos dias de hoje em laboratórios clínicos para a determinação do CT, do HDL-c e dos triglicerídeos. Para o CT e os triglicerídeos, os diversos kits comerciais apresentam boa correlação e baixo CV entre eles, podendo comparar os resultados de diferentes laboratórios em uma mesma amostra. Já para o HDL-c, podem-se encontrar variações de até 15% entre os métodos disponíveis. Estes métodos constituem a melhor opção por apresentarem muito boa sensibilidade e especificidade, simplicidade operacional, baixo custo e possibilidade de automação em laboratórios clínicos. Para o LDL-c, existem duas opções: o cálculo ou a dosagem direta. Ainda hoje, a maior parte dos laboratórios pelo mundo utiliza para o cálculo a fórmula de Friedewald descrita em 1972 e que apresenta muitas limitações em sua utilização. Na fórmula de Friedewald, LDL-c = CT - HDL-c -TG/5, sendo o valor de TG/5 uma estimativa da VLDL-c e todas as concentrações expressas em mg/dL.³⁷ Algumas condições são exigidas para que os resultados sejam confiáveis e possam ser considerados com exatidão adequada. A concentração dos triglicerídeos deve ser menor que 400 mg/dL, e valores acima de 100 mg/dL de TG já começam a subestimar os valores de LDL quando comparados à ultracentrifugação. Outra limitação ao uso da fórmula é que as amostras não devem conter beta-VLDL, característica da hiperlipoproteinemia tipo III. Quando uma ou mais das condições anteriores não são cumpridas, a fórmula não pode ser utilizada.

Recentemente, Martin et al. sugeriram outro método para estimar os valores de LDL-c, utilizando como referência a ultracentrifugação, e, por meio de cálculos estatísticos, definiram diferentes divisores para o valor de TG, que permitem estimar com maior fidedignidade os valores de VLDL-c. Para obter estes divisores depende-se das concentrações do Colesterol Não HDL (não HDL-c) e do TG da amostra do paciente (Tabela 1). Com este novo divisor (x) aplica-se a fórmula: LDL-c = CT - HDL-c - TG/x, onde x varia de 3,1 a 11,9 (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).³⁸

Outra forma de apresentar os valores de LDL-c seria a dosagem direta da fração por meio de ensaios colorimétricos. O principal problema da dosagem direta do LDL-c é a grande variação existente entre os ensaios disponíveis no mercado. Esta variação pode chegar a 30% e ainda não é muito bem entendida na literatura, mas provavelmente isso se deve às diferentes especificidades de cada ensaio por cada subfração da LDL. Esta variação poderia ser uma condição limitante para a utilização ampla da dosagem direta na prática clínica.

A utilização do não HDL-c também serve como parâmentro para avaliação das dislipidemias, que pode ser obtido subtraindo o valor de HDL-c do valor de CT (não HDL-c = CT - HDL-c). Este parâmetro pode ser utilizado na avaliação dos pacientes dislipidêmicos, principalmente naqueles com concentrações de triglicerídeos superiores a 400 mg/dL.³⁹

Os métodos de turbidimetria e nefelometria são rotineiramente utilizados para dosagem de grande parte das proteínas plasmáticas e amplamente usados para a dosagem das apolipoproteínas. Estes métodos apresentam boa correlação entre eles e um CV abaixo de 10%.

A acurácia na determinação dos valores do perfil lipídico é fundamental, pois os alvos terapêuticos (valores referenciais) são os mesmos utilizados por todos os laboratórios. O treinamento do pessoal técnico, o processamento dos controles de qualidade e a adequada calibração dos equipamentos automatizados são fundamentais para a manutenção de elevados níveis de precisão e exatidão das dosagens.

4.5.1. Colesterol total

O método de dosagem do CT disponível é enzimático, com boa precisão, sendo a preferência pelo uso de calibradores baseados em soros. A avaliação do CT é recomendada nos programas de rastreamento populacional para mensurar o risco cardiovascular. Porém, para a avaliação adequada do risco cardiovascular é imperativa a análise das frações não HDL-c, HDL-c e LDL-c.^24,25

Sugerimos a determinação do CT para que o clínico possa utilizar seu valor no cálculo das frações de LDL-c e não HDL-c.

4.5.2. Colesterol da lipoproteína de baixa densidade

O LDL-c pode ser avaliado por metodologia direta (homogênea) ou estimada pela fórmula de Friedewald, que sofre interferência à medida que aumentam os valores de TG, no cálculo da VLDL-c. Com isso o método de Friedewald tende a superestimar a participação da VLDL e a subestimar a da LDL. Esse problema pode ser contornado pela nova fórmula sugerida por Martin et al.³⁸ (Tabela 1) com o uso de diferentes divisores (x) para o TG, onde x varia de 3,1 a 11,9. Assim, o LDL-c pode ser calculado com valores de TG na amplitude de 7 mg/dL a 13.975 mg/dL, ficando na dependência dos valores do não HDL-c para obter seu respectivo divisor (x).

Existem vários métodos comercialmente disponíveis para determinação direta ou homogênea do LDL-c. Apesar destes métodos terem a vantagem de que a análise é feita em uma única etapa, sem a interferência de altos níveis de TG, ainda persiste um alto grau de variação entre as metodologias disponíveis no mercado.

4.5.3. Colesterol não HDL

O não HDL-c representa a fração do colesterol nas lipoproteínas plasmáticas, exceto a HDL, e é estimado subtraindo-se o valor do HDL-c do CT: não HDL-c = CT- HDL-c.

A utilização do não HDL-c tem a finalidade de estimar a quantidade de lipoproteínas aterogênicas circulantes no plasma, especialmente em indivíduos com TG elevados.³⁹

4.5.4. Colesterol da lipoproteína de alta densidade

O método disponível baseia-se na separação da lipoproteína HDL por meio de um agente precipitante, inibidor ou de substâncias que formam um complexo estável. Estas técnicas são de alta eficiência e seus resultados em plataformas automatizadas apresentam menor variabilidade analítica, com excelentes resultados.^24,25

4.5.5. Triglicérides

A avaliação de TG é determinada por técnica enzimática, e o método é preciso e de baixo custo. Níveis elevados de TG se associam frequentemente a baixos níveis de HDL-c e a altos níveis de partículas de LDL pequenas e densas, mas a grande variabilidade biológica dos TG é a principal fonte de oscilações nos seus resultados.

A análise dos níveis de TG sem jejum prévio fornece informações importantes sobre lipoproteínas remanescentes associadas com risco aumentado de doença coronária.⁴⁴

4.5.6. Apolipoproteínas B e A-I

A dosagem da ApoB e da apoA-I pode ser realizada em amostra sem jejum prévio, e os métodos imunoquímicos não sofrem a influência dos níveis de TG moderadamente elevados. O desempenho analítico desta metodologia é bom, e a dosagem pode ser realizada em plataformas automatizadas com perfil de imunoturbidimetria ou nefelometria.⁴⁵

A ApoB encontra-se nas lipoproteínas aterogênicas VLDL, IDL, LDL e Lp(a) originadas do fígado e nos remanescentes da via exógena do metabolismo, na proporção de uma partícula de ApoB por cada partícula de lipoproteína. Assim, a dosagem da ApoB constitue uma medida indireta de todas as partículas aterogênicas presentes na corrente sanguínea, correspondendo à fração do não HDL-c. Grandes estudos comprovaram a superioridade do não HDL-c e da ApoB em relação à LDL-c na predição do risco cardiovascular.^46-50 Entretanto, a ApoB não se mostrou superior ao não HDL-c em diversos grandes estudos,^51,52 exceto em uma grande metanálise comparativa entre ApoB, não HDL-c e LDL-c, que concluiu ser a ApoB o mais potente preditor de risco, o LDL-c com a menor potência e o não HDL-c como de robustez intermediária.⁵³ Considerando a falta de um consenso na atualidade sobre a relevância clínica do uso da ApoB como preditor de risco cardiovascular e o custo adicional que representa em relação à fração não HDL-c (gratuitamente implícita no perfil lipidico de rotina), surge uma natural limitação de seu uso na prática clínica. Em conclusão, a dosagem de rotina da ApoB não é recomendada na avaliação ou estratificação do risco cardiovascular (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A). Concentrações de ApoB de 120 mg/dL equivalem ao não HDL-c de 160 mg/dL e de ApoB de 80 mg/dL correspondem ao não HDL-c de 100 mg/dL.⁵³

A ApoA-I é a principal apoproteína da HDL e fornece uma boa estimativa da concentração de HDL-c. Cada partícula de HDL pode transportar várias moléculas de ApoA-I. Concentrações plasmáticas de ApoA-I < 120 mg/dL para homens e < 140 mg/dL para mulheres correspondem aproximadamente às que são consideradas baixas concentrações de HDL-c. De modo semelhante ao desempenho da ApoB, a utilização da dosagem da ApoA-I não mostrou superioridade à dosagem do HDL-c na previsão do risco cardiovascular. Diversos estudos prospectivos analisaram a relação entre a ApoB e ApoA-I (indicadora do balanço aterogênico no plasma), mas não se mostraram efetivas na melhora da estratificação do risco.⁵¹

4.5.7. Lipoproteína (a)

A Lp(a) é uma partícula de LDL com uma Apo adicional, a Apo (a), ligada à ApoB. A Apo (a) é composta de estruturas peptídicas chamadas kringles. As concentrações plasmáticas de Lp(a) são, em grande parte, determinadas geneticamente. Um dos principais determinantes genéticos para as concentrações de Lp(a) são os polimorfismos, que determinam o tamanho do Kringle IV Tipo 2 (KIV-2), sendo que, quanto maior o número de repetições do KIV-2, maior o tamanho da Lp(a), porém, com uma associação inversa com suas concentrações plasmáticas. Isto porque as isoformas maiores são capturadas e degradadas pelo fígado, enquanto as isoformas menores permanecem em circulação,⁵⁴ podendo ser quantificadas.

Existem evidências robustas de associação independente entre elevações de Lp(a) e risco de DCV na população geral.⁵⁴ Esta associação existe não apenas pelo conteúdo lipídico da Lp(a), mas também por suas propriedades pró-trombóticas e pró-inflamatórias. Para quantificação de suas concentrações plasmáticas, o padrão-ouro é a dosagem de Apo (a) massa por turbidimetria, nefelometria ou quimiluminesência, utilizando ensaios isoforma-insensitivos, que são pouco afetados pela heterogeneidade nas isoformas da Apo (a). Ele dispensa o jejum e fornece dados acurados.

Em levantamentos de diferentes grupos étnicos e populacionais, que avaliaram a Lp(a) como preditora de risco de DCV, os valores de corte arbitrados variaram em uma ampla faixa. O estudo de Copenhagen estabeleceu como valor elevado de Lp(a) acima de 50 mg/dL, equivalente ao percentil 80,⁵⁴ o que também foi recomendado pelo painel de consenso da EAS. Quando o resultado for em nmol/L, deve-se multiplicar o resultado por 2,5, sendo considerados elevados valores de Lp(a) superiores a 125 nmol/L.

Sua análise não é recomendada de rotina para avaliação do risco de DCV na população geral, mas sua determinação deve ser considerada na estratificação de risco em indivíduos com história familiar de doença aterosclerótica de caráter prematuro e na HF.

4.7.1. Rastreamento em cascata

O rastreamento em cascata para HF geralmente não é necessário para diagnóstico ou tratamento clínico, mas pode ser útil quando o diagnóstico é incerto e para diagnóstico de familiares de um indivíduo afetado.

A identificação de uma mutação causal pode fornecer uma motivação adicional para alguns pacientes iniciarem o tratamento adequado, e o teste genético é padrão de referência para o diagnóstico de certeza de HF. Pode ser particularmente útil nos casos de familiares com diagnóstico clínico equivocado ou apenas com nível de LDL-c sugestivo de HF. Testes genéticos também podem ser importantes para a identificação de uma mutação causal em famílias recém-identificadas ou com forte suspeita de HF. Além disso, quando encontrada a mutação, o teste fornece uma resposta simples e definitiva para o diagnóstico da HF, tornando-se ferramenta definitiva para a presença de hipercolesterolemia como traço familiar.⁹³

Os testes genéticos, no entanto, têm limitações. Entre os pacientes hipercolesterolêmicos com diagnóstico de HF possível, a taxa de identificação de uma mutação causal por meio do teste genético é de 50% ou menos, enquanto em pacientes com HF definitiva, a taxa de identificação da mutação pode ser tão alta quanto 86%.^93,94

É importante ressaltar que um teste genético negativo não exclui a HF. Além disto, indivíduos com LDL-c elevado permanecem em alto risco e devem ser tratados de acordo com diretrizes aceitas, independentemente dos resultados dos testes genéticos.

A estratégia mais custo-efetiva para diagnóstico de HF é o rastreamento de mutações em parentes de primeiro grau de indivíduos em quem uma mutação causal para HF tenha sido identificada.^95,96 Os indivíduos diagnosticados como portadores de HF por meio de teste genético passam a ser os casos-índice, sendo, a partir destes, rastreados os parentes de primeiro grau e, subsequentemente, os demais parentes (segundo e terceiro graus), em uma abordagem genética combinada à análise do perfil lipídico dos familiares suspeitos e de uma anamnese dirigida e exame físico, pesquisando-se os achados clínicos típicos da HF (arco corneal precoce, xantomas tendíneos e xantelasmas). Isto é referido como rastreamento genético em cascata.⁹⁷ Pode-se, no entanto, como primeira abordagem, realizar o teste genético, no qual se busca a mesma alteração do caso-índice. Há 50% de probabilidade de detecção em parentes de primeiro grau; 25% de probabilidade em parentes de segundo grau, e 12,5% de probabilidade em parentes de terceiro grau.⁶³

Estudos mostram que pouquíssimos indivíduos com HF são diagnosticados. Em qualquer população, estima-se que aproximadamente 20% dos pacientes com HF são diagnosticados e menos de 10% dos pacientes com HF recebem tratamento adequado.⁶³ O rastreamento em cascata aumenta o número de diagnósticos e diminui a idade com que o indivíduo é diagnosticado, havendo maior chance de tratamento precoce e diminuição do risco cardiovascular global.

Marks et al.⁹⁵ analisaram a custo-efetividade do rastreamento em cascata de indivíduos com HF. Foi determinado o custo incrementado por ano de vida adquirida de £ 3.300 por vida/ano adquirido. O programa de rastreamento em cascata foi o mais custo-efetivo na Dinamarca, e o custo por vida/ano foi de US$ 8.700,00, demonstrando uma estimativa de custos menor que o gasto com prevenção secundária em indivíduos não portadores de HF.⁹⁶ O rastreamento em cascata para indivíduos com HF pode ser considerado como altamente custo-efetivo.⁹⁵

4.7.2. Metodologias para diagnóstico genético

O gene causal, se LDLR, ApoB, PCSK9 ou LDLRAP1, além dos outros mais raros já citados, não pode ser determinado clinicamente, sendo necessário teste genético para sua verificação. Desta forma, por conta da variabilidade de genes e do grande número de mutações possíveis, o método de diagnóstico genético deve incluir o sequenciamento da região codificadora de todos os genes possivelmente ligados à etiologia da doença.⁹⁷

Para que seja possível este sequenciamento em grande escala, de modo que um grupo de genes seja sequenciado (painel de genes alvo), é necessária a utilização da tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS, do inglês Next-Generation Sequencing). Nesta técnica, é feito um painel contendo todos os genes a serem sequenciados, os quais são colocados em um chip. Outro enfoque mais amplo é a utilização do sequenciamento de exomas, o qual permite determinar a sequência da região codificante de praticamente todos os genes presentes no genoma em questão. Apesar deste enfoque fornecer uma extensa cobertura do genoma, muitos genes podem não ser sequenciados perfeitamente. Em casos específicos de doenças monogenéticas, como é o caso da HF, painéis contendo os genes alvo configuram-se como uma alternativa mais custo-efetiva, além de mais precisa.

A tecnologia NGS apresenta muitas vantagens em relação ao sequenciamento Sanger, considerado padrão-ouro nesta técnica. Dentre as vantagens, podemos citar a velocidade de obtenção de resultados, a quantidade de material necessário utilizado na reação, o custo do sequenciamento por base, a quantidade de informação gerada e a precisão dos resultados obtidos. Resumidamente, para o estudo genético, é efetuada coleta de sangue periférico em tubo contendo EDTA, obtendo-se o DNA genômico de leucócitos. A primeira etapa na preparação do material consiste na geração de uma biblioteca de fragmentos de DNA flanqueados por adaptadores específicos. As regiões de interesse dos genes em estudo são amplificadas por meio da reação em cadeia da polimerase em larga escala, em reações multiplexadas, com centenas de pares de oligonucleotideos em um mesmo tubo de reação. A partir destas reações, são construídas bibliotecas com códigos de barras para identificar cada paciente analisado. Os fragmentos gerados são amplificados por clonagem em esferas por reação em cadeia da polimerase em emulsão. Estas esferas contendo os fragmentos são aplicadas em um chip e inseridas no equipamento de sequenciamento de nova geração. Uma vez gerados os dados, os mesmos são transferidos para uma plataforma, na qual as leituras são mapeadas com o genoma humano (hg19/GRCh37) e é realizada a interpretação das variantes encontradas.

O rastreamento em cascata é custo-efetivo e deve ser realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro grau de pacientes com diagnóstico de HF. O rastreamento em cascata mais custo-efetivo é o que utiliza informação genética de indivíduos afetados, no qual uma mutação causadora da doença tenha sido identificada. O rastreamento clínico/bioquímico deve ser realizado mesmo quando a realização de teste genético não é possível.^98,99

4.8.1. Proteína C-Reativa ultrassensível

Diversos estudos avaliaram a associação entre DCV e inflamação por meio da mensuração de uma série de analitos. Apenas alguns destes ensaios podem ser utilizados na prática clínica, por sua estabilidade, disponibilidade do ensaio, padronização e precisão. A dosagem imunoquímica do PCR-us, dentre as proteínas de fase aguda, é estável, disponível e apresenta coeficientes de variação aceitáveis (< 10%), sendo capaz de reclassificar indivíduos de risco intermediário para uma categoria superior, quando seus níveis são elevados. Embora esta atualização não utilize fatores agravantes de risco para reclassificação do risco, a presença de PCR-us > 2 mg/L sugere a necessidade de intensificar o tratamento hipolipemiante. Não é recomendada sua dosagem com finalidade de estratificação de risco em indivíduos com doença aterosclerótica manifesta ou subclínica, nos diabéticos e naqueles de alto risco cardiovascular global, embora possa acrescentar informação prognóstica nestes indivíduos.

Interpretação dos valores, quando excluídas causas inflamatórias, infecciosas ou imunes de elevação de PCR-us:

6.1.1. Risco muito alto

Indivíduos que apresentem doença aterosclerótica significativa (coronária, cerebrovascular, vascular periférica (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B), com ou sem eventos clínicos, ou obstrução ≥ 50% em qualquer território arterial (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).^25,45,106

6.1.2. Alto risco

Para fins desta atualização, foram considerados de alto risco os indivíduos em prevenção primária:^25,45,106

Definem-se ER e DASC no diabetes como:

ER: idade ≥ 48 anos no homem e ≥ 54 anos na mulher; tempo de diagnóstico do diabetes > 10 anos; história familiar de parente de primeiro grau com DCV prematura (< 55 anos para homem e < 65 anos para mulher); tabagismo (pelo menos um cigarro no último mês); hipertensão arterial sistêmica; síndrome metabólica, de acordo com a International Diabetes Federation; presença de albuminúria > 30 mg/g de creatinina e/ou retinopatia; TFG < 60 mL/min.

DASC: ultrassonografia de carótidas com presença de placa > 1,5 mm; ITB < 0,9; escore de CAC > 10; presença de placas ateroscleróticas na angio-CT de coronárias.

• Pacientes com LDL-c entre 70 e 189 mg/dL, do sexo masculino com risco calculado pelo ERG > 20% e nas mulheres > 10%.^25,105,107

(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

6.1.3. Risco intermediário

Indivíduos com ERG entre 5 e 20% no sexo masculino e entre 5 e 10% no sexo feminino (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A),^25,105,107 ou ainda os diabéticos sem os critérios de DASC ou ER listados anteriormente.

6.1.4. Baixo risco

Pacientes do sexo masculino e feminino com risco em 10 anos < 5%, calculado pelo ERG (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).²⁵

Observação: esta atualização não utiliza os fatores agravantes para reclassificação do risco cardiovascular.

6.3.1. LDL-c

Estudos caso-controle, observacionais e genéticos atestam a importância do colesterol plasmático elevado como um dos principais fatores de risco modificáveis para DCV, principalmente para DAC, mas também para AVC isquêmico.^109-111 Estudos de intervenção, por sua vez, demonstram inequívoca diminuição da taxa de desfechos cardiovasculares proporcionada pela redução do colesterol plasmático, particularmente dos níveis de LDL-c.¹¹² Grandes ensaios clínicos com estatinas demonstram que, quanto maior a redução absoluta do LDL-c, maior a redução do risco relativo de eventos cardiovasculares.¹¹² Até o momento, não se identifica um limiar abaixo do qual o tratamento hipolipemiante deixa de promover benefício cardiovascular.^112,113

Esta atualização mantém a recomendação de se alcançar metas de LDL-c (meta primária) e de não HDL-c (meta secundária) de acordo com o risco cardiovascular (Tabela 4), embora reconheça que tais metas sejam derivadas de subanálises de estudos randomizados e controlados. Estes ensaios, em sua maioria, não testaram diretamente o benefício de se alcançarem diferentes metas de LDL-c, mas avaliaram o resultado da prescrição de doses fixas de medicamentos hipolipemiantes, quase sempre estatinas, para pacientes com determinadas características.

Desta forma, esta atualização passa a recomendar, além do alcance de metas, o uso preferencial de medicamentos nas doses utilizadas nos grandes ensaios clínicos e que demonstraram benefício clínico. Esquematicamente, os regimes terapêuticos podem ser classificados de acordo com sua intensidade em reduzir porcentualmente o LDL-c (Tabela 5).

Para o subgrupo de indivíduos com risco cardiovascular muito alto, a meta de LDL-c deve ser < 50 mg/dL (Quadro 5). Esta recomendação baseia-se no estudo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), no qual a associação entre ezetimiba e sinvastatina promoveu redução adicional do LDL-c e diminuiu a chance de eventos cardiovasculares em relação à sinvastatina isolada, em pacientes após síndrome coronária aguda, particularmente aqueles com diabetes melito.¹¹³

Para os indivíduos classificados como de risco cardiovascular alto, esta atualização recomenda meta de LDL-c < 70 mg/dL (Quadro 5). Sempre que possível e tolerado, deve-se dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou da associação entre ezetimiba e estatina (sinvastatina 40 mg ou outra estatina com potência pelo menos equivalente), ou seja, os tratamentos que promovem, em média, redução do LDL-c de pelo menos 50% (Tabela 5 e Quadro 5).

Para os indivíduos de risco cardiovascular intermediário, esta atualização propõe meta de LDL-c < 100 mg/dL (Quadro 5). Nestes casos, sempre que possível e tolerado, deve-se preferir o uso de estatina de intensidade pelo menos moderada, ou seja, tratamentos associados à redução do LDL-c entre 30 a 50% (Tabela 5 e Quadro 5).

Para indivíduos de baixo risco cardiovascular, a meta de LDL-c deve ser < 130 mg/dL. O tratamento medicamentoso deve ser considerado principalmente naqueles com LDL-c persistentemente acima de 160 mg/dL (Quadro 5).

6.3.2. Não HDL-c

A meta secundária para o não HDL-c deve ser 30 mg/dL acima da meta para o LDL-c. Assim, no risco muito alto, a meta do não HDL-c deve ser < 80 mg/dL; no alto risco, < 100 mg/dL; no risco intermediáro, < 130 mg/dL; e no baixo risco, < 160 mg/dL.^25,45

6.3.3. HDL-c, triglicérides e outras variáveis

Não são propostas metas para o HDL-c e não se recomenda tratamento medicamentoso visando à elevação dos níveis de HDL-c. Embora se reconheça a relação epidemiológica inversa entre níveis de HDL-c e incidência de DCV,^114,115 os estudos de intervenção mais recentes falharam em demonstrar benefício clínico por meio da elevação do HDL-c.^116,117

Com relação aos TG, considera-se que pacientes com valores ≥ 500 mg/dL devem receber terapia apropriada para redução do risco de pancreatite.¹¹⁸ Aqueles com valores entre 150 e 499 mg/dL devem receber terapia individualizada, com base no risco cardiovascular e nas condições associadas.

Para outras variáveis, como níveis de Apolipoproteínas ou de Lp(a), também não são especificadas metas terapêuticas, embora se reconheça que a ApoB¹¹⁹ e a Lp(a)¹²⁰ possam adicionar informação prognóstica em relação à LDL-c em alguns subgrupos de pacientes.

7.1.1. Terapia nutricional

Nos últimos anos, o padrão alimentar e o estilo de vida saudável ganharam evidência em estudos epidemiológicos observacionais e de intervenção, como o DASH (Dietary Approachs to Stop Hypertension),¹²¹ o INTERHEART¹⁰⁹ e o PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea),¹²² e reforçaram as diretrizes nutricionais que preconizam dieta isenta de ácidos graxos trans, o consumo de < 10% do valor calórico total de ácidos graxos saturados para indivíduos saudáveis e < 7% do valor calórico total para aqueles que apresentarem risco cardiovascular aumentado.^25,106,123

O padrão alimentar deve ser resgatado por meio do incentivo à alimentação saudável, juntamente da orientação sobre a seleção dos alimentos, o modo de preparo, a quantidade e as possíveis substituições alimentares, sempre em sintonia com a mudança do estilo de vida. Na tabela 6, estão expostas as recomendações dietéticas para tratamento da hipercolesterolemia.

7.1.2. Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados

Apesar de os ácidos graxos saturados apresentarem importantes funções biológicas, seu elevado consumo está associado a comprovados efeitos deletérios, tanto sob o ponto de vista metabólico¹²⁴ quanto o cardiovascular,^125,126 em razão de elevar o colesterol plasmático¹²⁷ e por sua ação pró-inflamatória.¹²⁸ Recente metanálise, com aproximadamente 59 mil indivíduos, realizada pela Biblioteca Cochrane, reafirmou que a substituição parcial de ácidos graxos saturados por poli-insaturados, por mais de 2 anos, reduziu em 17% o risco de eventos cardiovasculares. Nesta metanálise foram incluídos apenas estudos randomizados e controlados e com alto Grau de Evidência.¹²⁹

A substituição na dieta de ácidos graxos saturados por carboidratos pode elevar o risco de eventos cardiovasculares.¹³⁰ Neste sentido, a substituição de ácidos graxos saturados e carboidratos na alimentação por ácidos graxos poli-insaturados está associada ao baixo risco cardiovascular.¹³¹

Importante estudo epidemiológico, que avaliou a dieta da população de 20 países, mostrou que naqueles com alto consumo de óleos tropicais, a mortalidade por doença coronariana foi associada ao alto consumo de ácidos graxos saturados presentes nestas gorduras e também ao baixo consumo de ácidos graxos poli-insaturados da série ômega 6.¹³² No Brasil, mostrou-se associação com alto consumo de trans e com o baixo consumo de poli-insaturados, quando substituídos por saturados. Estabeleceram-se os pontos de corte de > 10% para ácidos graxos saturados, de < 12% para poli-insaturados e de > 0,5% para trans.^132,133

Importante salientar que para o tratamento da hipercolesterolemia recomendam-se no máximo 7% das calorias na forma de ácidos graxos saturados e, segundo os dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), o consumo médio atual deste ácido é de 9%.

Estudo conduzido apenas no Brasil mostrou que a inadequação alimentar é a principal causa de mortalidade cardiovascular e reiterou que o baixo consumo de poli-insaturados, em substituição à gordura saturada, aumenta a mortalidade por cardiopatia isquêmica.¹³⁴ O consumo de gorduras saturadas deve ser limitado, porém o mais importante é sua substituição parcial por insaturadas − principalmente por poli-insaturadas, que estão associadas a diminuição de CT e LDL-c, como também estão relacionadas à diminuição de eventos e morte cardiovasculares.^135-137 (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A). Faltam dados conclusivos para a indicação de suplementação de ácidos graxos insaturados.^138,139 (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).

É importante realçar que o modo de preparo de alguns alimentos tem papel fundamental no teor de gorduras nos alimentos. No caso dos peixes, o teor de poli-insaturados pode variar até 220 vezes para uma mesma espécie.^139,140

A substituição por gorduras monoinsaturadas, como azeite de oliva e frutas oleaginosas, pode estar associada à redução do risco cardiovascular, porém as evidências são menos robustas do que em relação às poli-insaturadas¹³⁶ (Grau de Recomendação: IIa; ; Nível de Evidência: B).

7.1.3. Ácidos graxos trans

Os ácidos graxos trans devem ser excluídos da dieta por aumentarem a concentração plasmática de LDL-c e induzirem intensa lesão aterosclerótica,¹⁴¹ condições que culminam em maior risco cardiovascular, conforme demonstrado em estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos.^131,133 (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A).

7.1.4. Colesterol alimentar

Recente metanálise mostrou que o colesterol alimentar exerce pouca influência na mortalidade cardiovascular,¹³⁵ embora neste estudo tenha sido demonstrada linearidade entre o consumo de colesterol alimentar e a concentração plasmática de LDL-c. Já o aumento do consumo de ovos, em um contexto de dieta com baixo teor de gordura, manteve a relação LDL-c/HDL-c, tanto entre indivíduos que absorvem mais colesterol da dieta quanto nos hiporresponsivos.¹⁴²

Em razão destes estudos mais recentes da literatura, as atuais diretrizes internacionais sobre prevenção cardiovascular mostram que não há evidências suficientes para estabelecimento de um valor de corte para o consumo de colesterol.

7.2.1. Terapia nutricional

A concentração plasmática de TG é muito sensível a variações do peso corporal e a alterações na composição da dieta, particularmente quanto à qualidade e à quantidade de carboidratos e gorduras. A quantidade recomendada destes nutrientes na dieta depende do tipo de hipertrigliceridemia, que pode se apresentar na forma primária ou secundária, cujas bases fisiopatológicas são distintas. A terapia nutricional indicada para a hipertrigliceridemia primária grave, caracterizada pelo aumento da concentração plasmática de quilomícrons, por diminuição da enzima lipoproteína lipase, baseia-se na redução importante da gordura na dieta, que deve atingir, no máximo, 10% do valor calórico total.¹⁴⁵ Na hipertrigliceridemia primária moderada, recomendam-se aproximadamente 25 a 35% das calorias na forma de gorduras e controle da ingestão de açúcares. Já na hipertrigliceridemia de causa secundária, observada na obesidade e no diabetes, mantêm-se o controle de gorduras (30 a 35% das calorias) e a adequação no consumo de carboidratos, com ênfase na restrição de açúcares.¹⁴⁴

Atualmente, as recentes diretrizes e guias internacionais apontam para os benefícios de padrões alimentares saudáveis, como demonstrado nos estudos INTERHEART¹⁰⁹ e em diversos estudos que testaram a eficiência da Dieta do Mediterrâneo,^122,146 nos quais a matriz alimentar assume papel de destaque. Em comum, todos estes estudos reafirmam a relevância de se manterem quantidades moderadas de gordura na dieta, eliminar ácidos graxos trans, controlar o consumo de saturados, priorizar poli-insaturados e monoinsaturados, reduzir açúcares e incluir carnes magras, frutas, grãos e hortaliças na dieta¹⁴⁶ (Quadro 6).

7.2.2. Controle de peso corporal

O alcance das metas nutricionais no tratamento é variável e depende da adesão à dieta e às correções no estilo de vida, como perda de peso, e pode resultar na redução de 20% da concentração plasmática de TG.¹⁴⁷ Além do controle de calorias na dieta (défice de 500 a 1.000 Kcal),¹⁴⁸ enfatiza-se a relevância da qualidade dos nutrientes em aspectos relacionados ao desenvolvimento da obesidade, como saciedade, resposta insulínica, lipogênese hepática, adipogênese, gasto energético e microbiota.¹⁴⁸

7.2.3. Redução de bebida alcoólica

O consumo de bebida alcoólica não é recomendado para indivíduos com hipertrigliceridemia.¹⁴⁹ Porém, há alguma divergência no impacto da ingestão de etanol nos triacilgliceróis (TAG) em situações de consumo moderado (até 30 g/dia). A combinação de um consumo excessivo de etanol e ácidos graxos saturados potencializa a elevação da trigliceridemia. A inibição da lipase das lipoproteínas pelo excesso de etanol e a consequente redução na hidrólise de quilomícrons parecem justificar a lipemia induzida pelo etanol. Além disso, o produto da metabolização do álcool é a Acetilcoenzima A (acetil-CoA), principal precursora da síntese de ácidos graxos.

7.2.4. Redução de açúcares e de carboidratos

A Organização Mundial da Saúde passou a recomendar, a partir de 2015, o consumo máximo de 5% em Kcal do valor energético da dieta na forma de açucares de adição,¹⁴³ nos quais se incluem a sacarose e o xarope de milho (American Heart Association − AHA). O guia alimentar americano publicado naquele ano incluiu ainda como açúcares de adição os sucos de frutas concentrados, mesmo que não adoçados.¹³⁶ Tanto a sacarose quanto os xaropes são constituídos por aproximadamente partes iguais de frutose e glicose, os quais são metabolizados de forma diferente. Enquanto existe um mecanismo celular de feedback de regulação da glicose mediado pela fosfofrutoquinase, para a produção de piruvato e consequentemente de acetil-CoA e ácidos graxos, o mesmo mecanismo não ocorre para metabolização da frutose, que é metabolizada pela frutoquinase. Desta forma, a frutose gera ácidos graxos mais rapidamente do que a glicose, aumentando tanto o depósito de gordura hepática, como o aumento da produção de VLDL.¹⁵⁰

Estudos mostram que o consumo superior a 50 g de frutose ao dia eleva o TG pós-prandial.¹⁵¹ A elevada ingestão de carboidratos aumenta a glicemia, o que promove o aumento da insulinemia; esta, por sua vez, ativa os fatores de transcrição que promovem a síntese de ácidos graxos e TG, favorecendo outros fatores de risco.¹⁵²

7.2.5. Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados

Os ácidos graxos saturados da dieta relacionam-se com a elevação da trigliceridemia, por aumentarem a lipogênese hepática e a secreção de VLDL. Desta forma, recomenda-se a inclusão de poli e monoinsturados.¹⁵³ Para indivíduos com níveis de TG muito altos, a AHA recomenda uma redução significativa em gordura saturada, o que diminui o risco de pancreatite.¹⁴³

Dentre os ácidos graxos poli-insaturados, os da série ômega 3 são reconhecidos pela atividade cardioprotetora.¹⁵⁴ O consumo de ômega 3 proveniente de fontes animais fornece os ácidos graxos EPA e DHA, mais associados à proteção cardiovascular. O ácido Alfalinolenico (ALA) produz pequenas quantidades endógenas de EPA e DHA, e também exerce ação cardioprotetora.¹⁵⁵ As diferentes fontes de ômega 3, por meio da diminuição da lipogênese hepática e da LPL, contribuem de forma significativa com a redução de triglicerídeos.¹⁵⁶

7.4.1. Uso terapêutico dos fitosteróis na infância, gestação e lactação

Os fitosteróis têm sido usados de maneira crescente na prevenção e no tratamento da hipercolesterolemia também em crianças, com redução das concentrações de LDL-c na HF,^201,202 hiperlipidemia familiar combinada e em dislipidemias não familiares. Seu uso é seguro e bem tolerado.²⁰³ Na HF, metanálise de estudos que incluíram crianças demonstrou redução do CT (7 a 11%) e do LDL-c (10 a 15%).²⁰⁴ O Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents²⁰⁵ recomenda o uso de esteróis/estanóis até 2 g ao dia como uma medida de suporte em crianças com HF.

Os fitosteróis são aprovados para uso pediátrico a partir dos 5 anos no Brasil. A I Diretriz de Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar¹⁹⁹ recomenda a ingestão de 1,2 a 1,5 g por dia em crianças portadoras de HF Heterozigótica (HeHF) (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A). A European Society of Cardiology (ESC) e EAS orientam o consumo de suplementos contendo fitosteróis em adultos e crianças com dislipidemias.²⁰⁶ Poucos estudos testaram o uso de fitosteróis na gestação e lactação,²⁰⁷ sendo seu uso recomendado com cautela por este documento.

A ingestão de fitosteróis se acompanha do aumento dos esteróis plasmáticos, no entanto, metanálise demonstra que os níveis circulantes destes esteróis são inferiores a 1% de todos os esteróis.²⁰⁶ Na fitosterolemia, seu uso é contraindicado. Os fitosteróis são bem tolerados e não se acompanham de efeitos adversos significativos; no entanto, não existem estudos de desfechos cardiovasculares em longo prazo para demonstrar a existência de benefícios na redução de desfechos cardiovasculares.

7.8.1. Estratégias de adesão

Praticar saúde vai além de expressões superficiais como: "coma bem", "use álcool com moderação" ou "use escadas e não elevador". São falas politicamente corretas, mas sem a especificidade necessária.²¹⁶

Os programas de mudanças no estilo de vida têm se mostrado efetivos no tratamento das DCV.²¹⁷ Um programa que tem demonstrado uma relação de custo e efetividade adequada com reduções significativas em risco cardiovascular é o Coronary Health Improvement Project (CHIP),²¹⁸ aplicado por profissionais de saúde em hospitais²¹⁹ e ambientes de trabalho.²²⁰ Apesar do sucesso deste trabalho desde 1987, uma versão deste programa, gravada em vídeo, tem sido aplicada por voluntários treinados e certificados para uma boa relação com os participantes, em suas comunidades.

Em estudo feito para avaliar a efetividade desta prática que aumenta a adesão da população,²²¹ mudanças significativas em peso, pressão arterial, CT, LDL, TG e glicemia de jejum foram registradas.

8.1.1. Estatinas

Até o presente, a redução do LDL-c por inibidores da HMG-CoA redutase ou pelas estatinas permanece a terapia mais validada por estudos clínicos para diminuir a incidência de eventos cardiovasculares. A depleção intracelular de colesterol estimula a liberação de fatores transcricionais e, consequentemente, a síntese e a expressão na membrana celular de receptores para captação do colesterol circulante, como o LDLR. Assim, a ação das estatinas pode potencialmente influenciar em todo conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o LDLR, como a LDL, a VLDL e os remanescentes de quilomícrons. Em metanálise com 170 mil pacientes e 26 estudos clínicos, para cada 40 mg/dL de redução do LDL-c com estatinas, ocorreu diminuição da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo, em grande parte, a redução no número de mortes por DAC (−20%).¹¹² Os estudos mostram redução também dos eventos isquêmicos coronários agudos, da necessidade de revascularização do miocárdio e do AVC.

Com base nestas evidências, o uso de estatina está indicado em terapias de prevenção primária e secundária como primeira opção (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).

A redução do LDL-c varia entre as estatinas, e esta diferença está fundamentalmente relacionada à dose inicial, conforme Figura 2. A cada vez que dobramos a dose de qualquer uma destas estatinas, a redução média adicional do LDL-c é de 6 a 7 %.

Figura 2 Reduções do colesterol da lipoproteína de baixa densidade com as estatinas e as doses disponíveis no mercado nacional. 

Embora estudos mostrem diferenças na potência das estatinas quanto à sua capacidade de levar à redução do LDL-c, todas foram capazes, em estudos clínicos randomizados, de reduzir eventos e mortes cardiovasculares. Assim, esta atualização recomenda que seja empregada a estatina que estiver disponível no serviço, procurando-se atingir as metas terapêuticas recomendadas, com o ajuste de doses e a eventual associação de fármacos.

As estatinas reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto maior sua capacidade de reduzir o LDL-c. Com relação à HDL-c, as estatinas podem elevar suas taxas, mas, em geral, com pequeno aumento porcentual. No entanto, nos estudos de prevenção primária ou secundária com estatinas, a variação do HDL-C ou TG não influenciou na redução de eventos cardiovasculares.

Efeitos colaterais são raros no tratamento com estatinas. Dentre estes, os efeitos musculares são os mais comuns e podem surgir em semanas ou anos após o início do tratamento. Variam desde mialgia, com ou sem elevação da Creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. A dosagem de CK deve ser avaliada no início do tratamento, principalmente em indivíduos de alto risco de eventos adversos musculares, como pacientes com antecedentes de intolerância à estatina; indivíduos com antecedentes familiares de miopatia; o uso concomitante de fármacos que aumentem o risco de miopatia. A dosagem rotineira de CK não é recomendada em pacientes já em uso de estatina, exceto se ocorrerem sintomas musculares (dor, sensibilidade, rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga localizada ou generalizada), introdução de fármacos que possam interagir com estatina ou quando se eleva a dose desta (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).

A avaliação basal das enzimas hepáticas (ALT e AST) deve ser realizada antes do início da terapia com estatina. Durante o tratamento, deve-se avaliar a função hepática quando ocorrerem sintomas ou sinais sugerindo hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor abdominal, urina escura ou aparecimento de icterícia) (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).

8.1.2. Ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol. A inibição da absorção de colesterol (em grande parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, com consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a 25%. Em comparação com placebo, a ezetimiba associada à estatina reduziu eventos cardiovasculares em pacientes com estenose aórtica degenerativa²⁵² e doença renal crônica.²⁵³ Em comparação com monoterapia com sinvastatina, o estudo IMPROVE-IT mostrou redução significativa de eventos cardiovasculares após síndrome coronária aguda com uso da associação estatina e ezetimiba.¹¹³

A ezetimiba isolada constitui opção terapêutica em pacientes que apresentam intolerância às estatinas. A ezetimiba associada a doses toleradas de estatina é uma alternativa em pacientes que apresentam efeitos adversos com doses elevadas de estatina (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

Em pequenos estudos, o tratamento com ezetimiba reduziu esteatose hepática não alcoólica.²⁵⁴ No entanto, o benefício clínico deste efeito ainda requer investigação em ensaios dimensionados para avaliar desfechos clínicos (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).

A ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Raros efeitos colaterais têm sido apontados e estão em geral relacionados com o trânsito intestinal. Por precaução, recomenda-se que ela não seja utilizada em casos de dislipidemia com doença hepática aguda.

8.1.3. Resinas

As resinas, ou sequestradores dos ácidos biliares, atuam reduzindo a absorção enteral de ácidos biliares. Como resultado, ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de LDLR e de colesterol endógeno. Como consequência deste estímulo à síntese, pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, consequentemente, de TG plasmáticos.

Três resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o colestipol e o colesevelam. No entanto, no Brasil, somente a colestiramina está disponível. Esta resina foi testada no estudo LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial),²⁵⁵ cujo desfecho primário combinado de morte por doença coronária e infarto do miocárdio foi reduzido em 19%. Em adição às estatinas, não existe estudo clínico que comprove benefício adicional.

Assim, a adição de colestiramina ao tratamento com estatinas pode ser recomendada quando a meta de LDL-c não é obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). A redução do LDL-c é dose-dependente e pode variar de 5% a 30% nas doses de 4 a 24 g ao dia. Devem ser administradas longe de outros medicamentos, pois podem interferir na absorção de muitos deles. Recomenda-se que sejam tomados os remédios rotineiros 1 hora antes da tomada da colestiramina e/ou 4 horas depois desta.

Por não ser absorvida para a circulação sistêmica, tem sido recomendada para crianças hipercolesterolêmicas, isoladamente ou em associação com estatinas, e é o único fármaco liberado para mulheres no período reprodutivo sem método anticoncepcional efetivo, e durante os períodos de gestação e amamentação (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).

A colestiramina (único inibidor disponível no Brasil) é apresentada em envelopes de 4 g. A posologia inicial é de 4 g ao dia, podendo-se atingir, no máximo, 24 g ao dia. Posologias superiores a 16 g ao dia são dificilmente toleradas. A apresentação na forma light pode melhorar sua tolerância, mas contém fenilalanina, o que restringe seu uso em portadores de fenilcetonúria.

Os principais efeitos colaterais relacionam-se ao aparelho digestivo, por interferir na motilidade intestinal: obstipação (particularmente em idosos), plenitude gástrica, náuseas e meteorismo, além de exacerbação de hemorroidas preexistentes. Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e acidose hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente. Diminui, eventualmente, a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, K e E) e de ácido fólico. A suplementação destes elementos em crianças ou, eventualmente, em adultos pode ser necessária. Entre os efeitos bioquímicos, é possível o aumento dos níveis de TG, secundário ao estímulo à síntese hepática de VLDL. Como consequência, seu uso deve ser evitado na hipertrigliceridemia, particularmente se houver níveis acima de 400 mg/dL.

8.2.1. Fibratos

São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os receptores nucleares denominados "Receptores Alfa Ativados da Proliferação dos Peroxissomas" (PPAR-α). Este estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL, responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e à redução da ApoC-III, responsável pela inibição da LPL.

O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL. Reduz as taxas séricas de TG de 30 a 60%. No entanto, a redução deve ser mais pronunciada quanto maior o valor basal da trigliceridemia. Aumentam o HDL-c de 7 a 11%. Sua ação sobre o LDL-c é variável, podendo diminuí-lo, não o modificar ou até aumentá-lo. Parecem ter efeitos pleiotrópicos, mas não se conhece a relevância clínica dos mesmos. Na tabela 7 estão descritos os fibratos disponíveis e seus respectivos efeitos no perfil lipídico.

Os estudos clínicos disponíveis demonstraram resultados inconsistentes com relação ao benefício da monoterapia com fibrato na redução dos eventos cardiovasculares. Em metanálise com 18 estudos e 45.058 participantes, a terapia com fibratos reduziu o risco relativo de eventos cardiovasculares em 10%, eventos coronários em 13%, sem benefício em mortalidade cardiovascular (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).²⁵⁶ Análises retrospectivas destes estudos indicaram haver benefício maior quando foram selecionados pacientes com TG plasmáticos elevados (> 204 mg/dL) e HDL-c baixo (< 34 mg/dL). No entanto, esta informação requer confirmação em estudos prospectivos.

Os efeitos do fenofibrato sobre a doença microvascular do paciente com diabetes melito tipo 2 foram examinados em dois grandes estudos^257,258 de forma isolada ou associado com a sinvastatina. O tratamento reduziu a incidência e a progressão da retinopatia, diminuiu micro e macroalbuminúria, e retardou a perda de função renal. Além disso, diminuiu as amputações, principalmente distais.

Os fibratos são indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das medidas não farmacológicas. Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) são recomendados, inicialmente, junto das medidas não farmacológicas (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A) e no tratamento da dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia (Grau de Recomendação IIa; Nível de Evidência: B).

É infrequente a ocorrência de efeitos colaterais graves durante tratamento com fibratos, levando à necessidade da interrupção do tratamento. Podem ocorrer: distúrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase biliar (mais comum com clofibrato), diminuição de libido, erupção cutânea, prurido, cefaleia e perturbação do sono. Raramente, observa-se aumento de enzimas hepáticas e/ou CK, também de forma reversível com a interrupção do tratamento. Casos de rabdomiólise têm sido descritos com o uso da associação de estatinas com gemfibrozila. Recomenda-se, por isso, evitar esta associação. Recomenda-se também cautela nas seguintes condições clínicas: portadores de doença biliar; uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve ser ajustada; pacientes com função renal diminuída; e associação com estatinas.

8.2.2. Ácido nicotínico (niacina)

O ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de TG pelos hepatócitos. Reduz ainda o LDL-c em 5 a 25%; aumenta o HDL-c em 15 a 35%; e diminui o TG em 20 a 50%.

O Coronary Drug Project,²⁵⁹ realizado na década de 1970, demonstrou que o tratamento com niacina em sua forma cristalina pode reduzir a incidência de eventos cardiovasculares. Em formulações mais toleráveis, como as formas estendidas, o tratamento com niacina reduziu a espessura íntima-média, mesmo em pacientes em uso de estatinas. Em dois estudos clínicos recentes, no entanto, a adição de niacina ao tratamento eficaz com estatinas, com ou sem ezetimiba, para meta de LDL-c < 70 mg/dL, não adicionou benefício algum.^260,261 Em ambos os estudos, a taxa de interrupção do tratamento por efeitos colaterais foi de cerca de 25%. Assim, não há evidência de benefício com este fármaco em indivíduos com LDL-c controlado (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A).

O ácido nicotínico pode, excepcionalmente, ser utilizado em pacientes com HDL-C baixo isolado, mesmo sem hipertrigliceridemia associada, e como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A). Devido a menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata (rubor e prurido) e à descrição de hepatotoxicidade com a forma de liberação lenta, tem sido preconizado seu uso na forma de liberação intermediária, com melhor perfil de tolerabilidade. Como os efeitos adversos relacionados ao rubor facial ou prurido ocorrem com maior frequência no início do tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com aumento gradual − em geral para 750 mg e, depois, para 1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de dose, buscando-se atingir 1 a 2 g diárias. O pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários meses de tratamento. Com a forma de liberação intermediária e o uso de doses atualmente mais baixas de niacina, outros efeitos como alterações gastrintestinais, hiperglicemia e hiperuricemia tornaram-se mais raros.

8.2.3. Ácidos graxos ômega 3

Ácidos graxos ômega 3 são poli-insaturados derivados dos óleos de peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de peixe contém tanto o ácido DHA quanto o ácido EPA,¹⁵⁵ mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o ácido ALA. Em altas doses (4 a 10g ao dia), reduzem os TG e aumentam discretamente o HDL-c, podendo, entretanto, aumentar o LDL-c. Seus efeitos no perfil lipídico são dose-dependentes e resultam de uma variedade de mecanismos, entre os quais a diminuição da produção de VLDL e o aumento de seu catabolismo.²⁶²

A administração de ômega 3 (EPA + DHA) reduziu mortalidade e desfechos coronários em estudos de prevenção secundária (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).^263,264 Entretanto, nos anos mais recentes, com maior emprego de estatinas, não foram evidenciados benefícios na DCV, sendo recomendado seu uso principalmente como adjunto da terapia das hipertrigliceridemias.

Outra fonte de ácidos graxos ômega 3 é o óleo de krill. Processado do krill da Antártida (Euphausia superba), um crustáceo semelhante ao camarão, da superordem Eucarida, encontrado nos mares do Sul, o óleo de krill é uma fonte singular de EPA e DHA, pois a maior parte dos ácidos graxos ômega 3 ocorre naturalmente em fosfolípides e não na forma de TG, com uma razão da biodisponibilidade dos ácidos graxos ômega 3 de krill para os ácidos graxos ômega 3 marinhos da ordem de 2:1.

Por ser hidrossolúvel, o óleo de krill apresenta melhor digestibilidade, minimizando o odor residual de peixe. Vale ressaltar que o krill não tem o risco de contaminação por mercúrio.²⁶⁵ Estudo realizado com indivíduos com valores limítrofes ou elevados de TG que receberam óleo de krill de 1,0 a 4,0 g ao dia, por 6 semanas, mostrou redução de 18,6 a 19,9 mg/dL, enquanto com 0,5 g, a redução foi de 13,3 mg/dL.²⁶⁵

8.3.1. Inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol

A CETP é responsável pela transferência de ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas que contêm ApoB, em troca equimolar por TG. Como é previsível, a inibição da CETP aumenta a concentração de colesterol na HDL e diminui nas lipoproteínas que contêm ApoB, incluindo VLDL e LDL.

Quatro inibidores da CETP foram desenvolvidos: torcetrapibe, anacetrapibe, dalcetrapibe e evacetrapibe. O torcetrapibe foi o primeiro inibidor da CETP avaliado no estudo ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events).¹¹⁶ Foi estudada sua associação à terapia intensiva com atorvastatina. O torcetrapibe aumentou o HDL-c em 72% e reduziu o LDL-c em 25%. Apesar dos benefícios nas frações lipídicas, o estudo foi interrompido precocemente pelo aumento de eventos e mortalidade cardiovasculares,²⁶⁶ atribuído aos seus efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.²⁶⁷

A seguir, em 2012, estudo em fase III com dalcetrapibe em pacientes com síndrome coronária aguda foi interrompido pela falta de eficácia clínica, a despeito da elevação de 30% nas concentrações de HDL-c.¹¹² Não houve evidência de danos com este fármaco.

Mais recentemente, o evacetrapibe no estudo ACCELERATE (Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Outcome) também falhou em demonstrar benefício clínico em pacientes com alto risco cardiovascular, apesar da grande diferença nas taxas de HDL-c e LDL-c no grupo que recebeu o evacetrapibe quando comparado ao grupo placebo (HDL-c de 104 mg/dL vs. 46 mg/dL no grupo placebo, com diferença de 130%, e LDL-c de 55 mg/dL vs. 84 mg/dL no grupo placebo, com diferença de 37%).²⁶⁸

Atualmente, o anacetrapibe é o único inibidor do CETP que permanece em avaliação no estudo REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification) com perspectiva de término para o ano de 2017.²⁶⁹

8.3.2. Inibidores da PCSK-9

Sabe-se que a funcionalidade e o número de LDLR expressos na superfície dos hepatócitos constitui fator determinante dos níveis plasmáticos de LDL. A LDL circulante se liga aos LDLR na superfície do hepatócito, libera seu conteúdo para o endossoma e, posteriormente, o receptor é reciclado de volta à superfície do hepatócito, para captar mais partículas de LDL do plasma. Em condições normais, o LDLR refaz este ciclo aproximadamente 150 vezes, até que seja degradado. A PCSK9 é uma enzima que desempenha um papel importante no metabolismo lipídico, modulando a densidade de LDLR.²⁷⁰ Sintetizada no núcleo celular e secretada pelos hepatócitos, liga-se aos LDLR na circulação, favorecendo sua degradação.

Estudos realizados⁶⁴ em animais e mutações em seres humanos demonstraram que o ganho de função da PCSK9 ocasionava aumento da degradação dos LDLR com elevações dramáticas nas concentrações de LDL. Em contrapartida, mutações com perda de função da PCSK9 têm o efeito oposto: aumentam a densidade do LDLR na superfície dos hepatócitos com consequente aumento da remoção de partículas de LDL e redução do LDL-c. Assim, a inibição da PCSK9 previne a ligação do LDLR à PCSK9 e a subsequente degradação lisossomal do LDLR, aumentando a densidade de receptor na superfície do hepatócito e a depuração das partículas circulantes de LDL.

Dois inibidores da PCSK9 totalmente humanos foram aprovados no Brasil para comercialização em 2016, o alirocumabe e o evolocumabe. Ambos são aplicados por meio de injeção subcutânea − o alirocumabe a cada 2 semanas, na dose de 75 mg ou 150 mg, enquanto o evolucumab com injeção de 140 mg, a cada 2 semanas, ou 420 mg, uma vez ao mês.

Esta classe farmacológica reduz de forma bastante intensa as concentrações de LDL-c em comparação ao placebo (redução média de 60%). Estudo realizado com evolocumabe²⁷¹ demonstrou benefícios significativos também em outras lipoproteínas pró-aterogênicas, com redução de 52% na fração não HDL-c, 47,3% na ApoB, 12,6% nos TG, 25,5% na Lp(a), e aumento do HDL-c e da ApoA1 de 7,0 e 4,2%, respectivamente. O alirocumabe apresentou resposta semelhante no perfil lipídico, com redução significativa no não HDL-c de 52,3%, ApoB de 54%, Lp(a) de 25,6%, TG de 17,3%, e elevação de HDL-c e ApoA1 de 4,6% e 2,9%, respectivamente (p < 0,001 para todas as comparações).²⁷²

O estudo FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial)^273,274 avaliou mais de 27.500 pacientes de muito alto risco (infarto agudo do miocárdio prévio, AVC, ou Doença Arterial Periférica − DAP sintomática) sob tratamento hipolipemiante de alta ou moderada intensidade, com estatinas e/ou ezetimiba, que foram aleatorizados para receber evolocumabe (em um regime de 140 mg a cada 15 dias, ou 420 mg uma vez por mês), ou placebo (a cada 15 dias, ou uma vez por mês), com o objetivo primário de avaliar mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC, angina instável requerendo hospitalização ou revascularização coronária, e objetivo secundário chave de avaliar morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio ou AVC. Os pacientes foram seguidos por 2,2 anos (mediana), houve redução de 59% no LDL-c comparado ao placebo, partindo de um LDL-c de 92 mg/dL no período basal e alcançando 30 mg/dL aos 48 meses (p < 0,001). Relativo ao placebo, evolocumabe reduziu o desfecho primário em 15% (1.344 pacientes − 9,8% vs. 1.563 pacientes − 11,3%; Hazard Ratio − HR 0,85; Intervalo de confiança de 95% − IC95% 0,79-0,92; p < 0,001) e o desfecho secundário chave em 20% (816 − 5,9% vs. 1.013 − 7,4%; HR: 0.80; IC95%: 0,73-0,88; p < 0,001). Os resultados foram consistentes entre os subgrupos, incluindo aqueles nos quartis inferiores dos valores basais de LDL-c (mediana, 74 mg/dL). Não houve diferenças entre os grupos quanto à ocorrência de eventos adversos (incluindo novos casos de diabetes e eventos neurocognitivos), com exceção de reações no local de injeção, que foram mais frequentes com o evolocumabe (2,1% vs. 1,6%).

Já o estudo ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab),²⁷⁵ com o alirocumabe, avaliará os desfechos cardiovasculares em mais de 18 mil pacientes pós-síndrome coronária aguda com resultado previsto para 2018.

Quanto à indicação dos inibidores da PCSK9 (evolocumabe e alirocumabe) no tratamento das dislipidemias, esta atualização recomenda a utilização somente em pacientes com risco cardiovascular elevado, em tratamento otimizado com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à ezetimiba, e que não tenham alcançado as metas de LDL-c ou não HDL-c recomendadas.

O uso dos inibidores da PCSK9 em geral é seguro e bem tolerado. É descrita a ocorrência de nasofaringite, náuseas, fadiga e aumento da incidência de reações no local da injeção (vermelhidão, prurido, edema ou sensibilidade/dor).

8.3.3. Inibidor da proteína de transferência de triglicérides microssomal

A lomitapida é um fármaco que inibe a MTP, reduzindo a formação de quilomícrons no intestino e VLDL pelo fígado. Pelo fato da VLDL ser um precursor metabólico da LDL, as concentrações plasmáticas de LDL são reduzidas.²⁷⁶ Está indicado somente nos casos de HF Homozigótica (HoHF), mas seu uso ainda não foi aprovado no Brasil.

A lomitapida é administrada via oral na dose inicial de 5 mg/dia e com dose de manutenção que varia de 5 a 60 mg/dia, sendo que a dose deve ser individualizada de acordo com as metas terapêuticas e com a resposta ao tratamento.

Estudo de fase 3 realizado em 29 pacientes com HoHF, com doses iniciais de 5 mg/dia e tituladas até 60 mg/dia, com mediana de 40 mg/dia, associadas à terapia de base, demonstraram após 26 semanas de seguimento (período de avaliação de eficácia) reduções de 50% no LDL-c e de 49% na ApoB. Foi descrita redução média de 12% no HDL-c nas fases iniciais do tratamento (semana 26), mas que retornaram aos valores basais com a manutenção do tratamento (78 semanas de seguimento).²⁷⁷

Os efeitos adversos mais comuns são gastrintestinais, como náuseas, flatulência e diarreia. Estes efeitos podem ser minimizados pela redução da ingesta de gordura ou pela titulação escalonada do medicamento.²⁷⁸ Tem sido descrito, em alguns pacientes, aumento das transaminases, em geral reversível com a redução ou a descontinuação do fármaco, ou mesmo, transitório com a manutenção do tratamento. Na maioria das vezes, não foram descritos elevação concomitante das bilirrubinas, fosfatase alcalina e nem surgimento de sintomas.

Por seu próprio mecanismo de ação, estudos com ressonância magnética em pacientes com HoHF demonstraram acúmulo de gordura hepática. Porém, o acúmulo de gordura no fígado varia de paciente para paciente, mas é acentuado pelo consumo de álcool. Os efeitos deste acúmulo de gordura em longo prazo, decorrentes desta intervenção medicamentosa, não são conhecidos.

Apesar de a MTP estar envolvida na absorção de vitaminas lipossolúveis estudos não demonstraram nenhum efeito significativo do tratamento com lomitapida sobre os níveis plasmáticos de vitaminas A e D.²⁷⁸ Lomitapida reduz os níveis plasmáticos de vitamina E, que é transportada principalmente por LDL. No entanto, portadores de HF têm níveis altos de vitamina E e, mesmo após o tratamento com lomitapida, as taxas desta vitamina ficaram dentro ou acima do normal.

Vale salientar que, pelo fato da lomitapida ser amplamente metabolizada pelo CYP3A4, deve-se ter precaução com sua coadministração com inibidores do CYP3A4 (antifúngicos, diltiazem, verapamil, antibióticos como ciprofloxacino, claritromicina e eritromicina, e os inibidores da protease). O uso associado da lomitapida 60 mg/dia com a sinvastatina 40 mg/dia aumentou a exposição a sinvastatina em 1,7 vez comparada a sinvastatina isolada, aumentando o risco de efeito colateral pela sinvastatina.²⁷⁹ Em contrapartida, estudos com outros hipolipemiantes não demonstraram interações significativas.

8.3.4. Inibidores da síntese de apolipoproteína B (antissenso anti-ApoB)

O antissenso da ApoB é indicado em portadores de HoHF. Ainda não aprovado no Brasil, o mipomersen, único representante da classe, é administrado por via subcutânea e consiste de oligonucleotídeos que atingem o núcleo do hepatócito e se hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB, formando um RNA de fita dupla, que é reconhecido e degradado por uma Ribonuclease H RNase H e, portanto, impede a formação (tradução) da proteína (ApoB).²⁸⁰ Além de reduzir a formação de VLDL, os produtos de sua metabolização também são reduzidos, como IDL, LDL e Lp(a).^2,281

Estudos fase 3 mostraram que a eficácia do produto é bastante variável, com reduções de 25 a 37%, em média, dependendo das características das populações estudadas (formas homozigóticas ou heterozigóticas da HF, hipercolesterolemias graves ou pacientes de alto risco cardiovascular). Eventos adversos são comuns, principalmente reações no local de aplicação, aumento de enzimas hepáticas e esteatose, que, em geral, declinam com o tempo de uso do fármaco, mas outro evento adverso comum, os sintomas de resfriado, tende a persistir mesmo em longo prazo.^2,281

8.3.5. Inibidores da síntese de apolipoproteína C-III (antissenso anti-ApoC-III)

A ApoC-III é um importante modulador do metabolismo das lipoproteínas e possui um papel crucial regulando as concentrações de TG plasmáticas. É sintetizada principalmente pelo fígado e é um componente das lipoproteínas ricas em TG.²⁸² A ApoC-III inibe a hidrólise de TG mediada pela LPL e prejudica a captação hepática dos remanescentes de lipoproteínas ricas em TG.^283,284 Em altas concentrações, a ApoC-III inibe a atividade da LPL, enzima que participa do catabolismo das lipoproteínas ricas em TG e no remodelamento das HDL.²⁸³ Concentrações elevadas de ApoC-III no plasma comprometem não só a lipólise, como a remoção da circulação das lipoproteínas ricas em TG, com acúmulo de lipoproteínas aterogênicas, sendo consideradas fator de risco independente para a DAC, especialmente quando a ApoC-III está contida em lipoproteínas que contêm ApoB.²⁸⁴ Variantes genéticas da ApoC-III com perda de função e concentrações reduzidas de ApoC-III no plasma são associadas com risco reduzido de DAC,^285-287 sendo sua inibição considerada novo alvo terapêutico.

8.3.6. Antissenso antiapolipoproteína C-III

O composto ISIS 304801 (volanesorsen) é um oligonucleptídeo antissenso de segunda geração desenvolvido especialmente para reduzir os níveis do RNA Mensageiro (mRNA) da ApoC-III. A hibridização do ISIS 304801 ao mRNA da ApoC-III leva à degradação do mRNA alvo pela ribonuclease H1, impedindo a tradução da proteína ApoC-III.²⁸⁶ Em modelos experimentais pré-clínicos e em estudos clínicos com voluntários saudáveis, o antissenso anti-ApoC-III reduziu as concentrações de ApoC-III e os TG de forma dose-dependente.²⁸⁸

O antissenso anti-ApoC-III é de uso injetável por via subcutânea e demonstrou redução de ApoC-III e TG em pacientes com hipertrigliceridemia, em monoterapia ou em associação a fibratos,²⁸⁹ e na quilomicronemia familiar.²⁹⁰ O antissenso anti-ApoC-III reduziu as concentrações de ApoC-III em monoterapia de 40 a 79%, com doses de 100 a 300 mg, de maneira dose-dependente, e em associação com fibratos, reduziu entre 60 a 71%, nas doses de 200 e 300 mg. Reduções nas concentrações de TG plasmáticos da ordem de 30 a 71% foram observadas tanto em monoterapia como em associação a fibratos.²⁸⁹ Na quilomicronemia familiar por deficiência da LPL e com concentrações basais de TG entre 1.406 e 2.083 mg/dL, o antissenso anti-ApoC-III reduziu ApoC-III de 71 a 90% e os TG de 56 a 86%, e todos os pacientes mantiveram-se com TG < 500 mg/dL durante o estudo.

Como o mecanismo de redução de TG na quilomicronemia familiar por deficiência da LPL está comprometido, foi postulado que a inibição da ApoC-III pelo antissenso anti-ApoC-III restaura o catabolismo das lipoproteínas ricas em TG por um mecanismo LPL-independente.²⁹⁰

O fármaco ainda não está aprovado para uso pelas agências regulatórias, e a experiência inicial mostra que podem ocorrer reações no local da injeção, doença do soro, redução da contagem de plaquetas, sem alterações da função hepática ou renal, e sem interação entre fármacos.²⁸⁹

8.3.7. Lipase ácida lisossômica recombinante humana

A Terapêutica de Reposição Enzimática (ERT) tem sido usada com sucesso em outras formas de doenças de depósito lisossomal, sendo uma perspectiva para os pacientes com Deficiência da Lipase Ácida Lisossomal (LAL-D, sigla do inglês lysosomal acid lipase deficiency). O objetivo da ERT é tentar normalizar os níveis fisiológicos de lipase ácida lisossomal²⁹¹ e evitar o acúmulo de ésteres de colesterol e TG - e, em consequência, restaurar a função normal dos órgãos.²⁹¹

A sebelipase alfa é uma forma recombinante da lipase ácida lisossomal humana, testada em três ensaios clínicos de fase 3 e ainda não aprovada pelas agências regulatórias. No primeiro estudo, sete pacientes receberam quatro infusões semanais, que foram bem toleradas e resultaram em rápido declínio das transaminases, mas com aumento do CT, LDL-c e TG, sugerindo mobilização dos lípides acumulados nos tecidos.^292,293 Ao final do estudo e após interrupção da medicação, tanto as enzimas hepáticas como os lípides voltaram aos valores basais. Os pacientes que participaram da fase de extensão receberam quatro infusões semanais de sebelipase alfa e foram transicionados para infusões a cada 2 semanas em longo prazo nas doses de 1 ou 3 mg/kg. Após 78 semanas de tratamento, as enzimas hepáticas continuaram caindo a níveis mais baixos do que no período basal, os níveis de LDL-c e TG reduziram-se em 52 e 40%, respectivamente, e houve aumento de HDL-c em 37%, embora alguns pacientes estivessem em uso de estatinas. O monitoramento da resposta ao tratamento deve ser feito com exames laboratoriais, incluindo função hepática, perfil lipídico e avaliação do risco cardiovascular. Exames de imagem hepática para quantificar o conteúdo de gordura, fibrose e complicações, como a hipertensão portal, são recomendados.²⁹⁴

9.2.1. Hipercolesterolemia familiar

A HF é uma doença hereditária autossômica dominante, caracterizada por concentrações de LDL-c plasmático aumentadas e risco considerável de DAC precoce.^295,301

Os valores de LDL-c elevados são a principal característica da HF e resultam de mutações nos três genes que determinam as concentrações plasmáticas do LDL-c.^{64,71,83,87,302,303}

A transmissão de um ou dois alelos condiciona dois fenótipos clínicos: HeHF e a HoHF.³⁰²

9.2.1.1. Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Os valores de LDL-c considerados para o diagnóstico são acima de 190 mg/dL para adultos e acima de 160 mg/dL para crianças e adolescentes (< 20 anos).

A prevalência varia entre 1/200^43,304 a 1/500,²⁹⁹ dependendo do critério diagnóstico, do efeito fundador do gene e da origem étnica de cada família.

Na infância e adolescência os pacientes são assintomáticos. As manifestações clínicas não são muito prevalentes nesta fase; apenas a LDL é elevada.

A aterosclerose subclínica, detectada pelo aumento do espessamento médio intimal das carótidas, já é notada entre 8 e 10 anos de idade, quando comparada a não portadores. A calcificação coronária é descrita em 25% de jovens HeHF.³⁰⁵

O diagnóstico de HeHF é baseado nos valores de LDL-c e no histórico familiar de DAC precoce (< 55 anos para homens e < 65 anos para mulheres).³⁰⁶

Alguns critérios diagnósticos têm sido propostos para uniformizar e formalizar o diagnóstico da HF, mas utilizamos os da Dutch Lipid Clinic Network, conhecido como Dutch MEDPED, conforme descrito no quadro 8.

9.2.2. Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Historicamente, a prevalência da HoHF é muito rara, estimada em 1/1 milhão na população ao redor do mundo. Atualmente, são registradas prevalências maiores do que as inferidas em uma população geral, que variam de 1 em 160 mil a 300 mil.³¹¹

9.2.3. Hipertrigliceridemias graves

Os níveis de TG plasmáticos são biomarcadores das lipoproteínas ricas em TG circulantes e de seus remanescentes. A hipertrigliceridemia é um achado frequente na cardiologia clínica, mas as formas graves necessitam ser reconhecidas, pois causam risco aumentado de pancreatite. Afastadas as causas secundárias, como hipotireoidismo, diabetes melito descompensado, nefropatia crônica, etilismo e medicações, deve-se considerar etiologia genética e de caráter familiar.

As hipertrigliceridemias primárias leves e moderadas são tipicamente poligênicas e resultam do efeito cumulativo de variantes genéticas comuns ou raras em mais de 30 genes. No entanto, existem formas graves de hipertrigliceridemias primárias, de apresentação muito rara, com modo de herança autossômico recessivo.^295,317 Fenotipicamente, as hipertrigliceridemias são classificadas de acordo com a anormalidade lipoproteica primária (Quadro 12) em hiperlipidemia familiar combinada (tipo 2b), disbetalipoproteinemia (tipo 3), hipertrigliceridemia primária simples (tipo 4) e hipertrigliceridemia primária mista (tipo 5) e que têm uma base genética multigênica ou poligênica, sendo consequentes a efeitos aditivos de múltiplos alelos³¹⁸ e de interação com fatores ambientais.

Um tipo de hipertrigliceridemia é de fato monogênica: a chamada quilomicronemia familiar, ou tipo 1, que se caracteriza pela persistência de quilomícrons elevados após jejum de 12 a 14 horas. Os níveis de TG são em geral acima de 1.000 mg/dL, e a condição se manifesta na infância ou na adolescência.³¹⁸ Sabe-se que, na forma monogênica de hipertrigliceridemia, cinco genes são responsáveis por causar as alterações lipídicas. Três deles afetam a atividade da LPL, enquanto outros dois afetam a montagem e o transporte da LPL (Quadro 13). Entre os genes que afetam a função da LPL, estão defeitos no gene LPL, em seu cofator, APOC-II, ou no gene APOAV, embora o mecanismo da hipertrigliceridemia não seja bem compreendido nesta situação; os outros dois genes, o Fator de Maturação de Lípase-1 (LMF-1) e a Glycosyl-Phosfatidylinositol-Anchored HDL-Binding Protein (GPIHBP-1), afetam a montagem e o transporte da LPL.^{75,76,317,318} Porém, em cerca de 30% das quilomicronemias, não foram encontradas mutações em nenhum destes genes, sugerindo que outros possam causar este fenótipo.

Sob o aspecto clínico, as hipertrigliceridemias podem se acompanhar de xantomas eruptivos, lipemia retinalis, pancreatite ou dores abdominais recorrentes. Na disbetalipoproteinemia são característicos os xantomas túbero-eruptivos. O aspecto do plasma deixado em geladeira por 24 horas é outro achado nas hipertrigliceridemias. É turvo nas hipertrigliceridemias, podendo apresentar camada cremosa quando os quilomícrons estiverem presentes, ou mesmo apresentar duas fases, com turbidez e camada cremosa em presença de quilomícrons e TG aumentados. Nas formas genéticas graves, como na quilomicronemia familiar, dores abdominais recorrentes e pancreatites são achados frequentes.

As formas monogênicas recessivas de hipertrigliceridemia (tipo 1) são muito raras (um caso para 1 milhão de indivíduos) e caracterizam a quilomicronemia familiar. Os genes associados a esta condição caracterizam-se por ausência ou atividade muito reduzida da LPL (mutações no gene LPL), com manifestações na infância ou adolescência; ausência da ApoC-II ou ApoC-II não funcionante (mutações no gene ApoC-II), com manifestações na adolescência ou na vida adulta; deficiência ou ausência de GPIHBP1; deficiência ou ausência de ApoA-V, ou do LMF-1, todos com manifestações na vida adulta. A confirmação diagnóstica se dá pelo teste de atividade da lipase pós-heparina reduzida.

9.2.4. Hipoalfalipoproteinemias

A relação inversa entre as concentrações de HDL-c e o risco cardiovascular está bem estabelecida. Esta associação é independente dos valores de LDL-c. Entretanto, valores baixos de HDL-c são, na maioria das vezes, associados a causas secundárias, como hipertrigliceridemia e/ou taxas elevadas de ApoB. Este perfil metabólico, muito prevalente na prática clínica, é secundário à obesidade e ao diabetes melito. Em contrapartida, pacientes com HDL-c muito baixo (< 20mg/dL) isolado, na ausência de hipertrigliceridemia ou outras causas secundárias, são infrequentes. Estes indivíduos têm reduções extremas de HDL-c de causa genética, característico das dislipidemias monogênicas, que incluem hipoalfalipoproteinemia familiar, doença de Tangier e deficiência de LCAT. O quadro 14 mostra as características de cada doença.

9.2.5. Deficiência de lipase ácida lisossomal

A LAL-D é uma doença autossômica recessiva rara, do grupo das doenças de depósito lisossômico, resultando em um importante acúmulo sistêmico lisossomal de ésteres de colesterol e TG.^291,293 A LAL-D era anteriormente conhecida como doença de Wolman (em lactentes) e Doença do Acúmulo dos Ésteres de Colesterol (CESD, sigla do inglês Cholesteryl Ester Storage Disease), em crianças e adultos.

A LAL-D é causada por mutações no gene LIPA, no cromossomo 10q23.2, o gene que codifica para a enzima lipase ácida lisossomal,²⁹¹ com mais de 40 mutações com perda de função identificadas até o momento,²⁹³ sendo as mais graves encontradas em lactentes.³²³ Em lactentes, a LAL-D é rapidamente progressiva e fatal, com sintomas nas primeiras semanas de vida, raramente sobrevivendo mais de 6 meses,³²³ e com uma média de idade de morte de 3,7 meses (intervalo: 1,4 a 46,3 meses). Crianças e adultos, em geral, apresentam-se com dislipidemia, hepatomegalia, elevação de transaminases hepáticas e esteatose microvesicular à biópsia.²⁹¹ Lesão hepática com progressão para fibrose e cirrose, e insuficiência hepática ocorrem em grande proporção de pacientes.²⁹¹ Elevação do LDL-c e diminuição das concentrações de HDL-c são as alterações lipídicas mais comuns, podendo haver hipertrigliceridemia associada. A dislipidemia aparece desde a infância, podendo se acompanhar de DCV e morte prematura.^293,323,324 Estudos que avaliaram a expressão de LIPA em macrófagos consideram que a LAL-D é um fator de risco independente para DAC, mas faltam estudos clínicos para avaliar o risco de DCV na LAL-D.

Como as manifestações de LAL-D são comuns em outras DCV, metabólicas e hepáticas, a LAL-D pode não ser reconhecida na prática clínica. Os diagnósticos diferenciais incluem HF, hiperlipidemia familiar combinada, esteato-hepatite não alcoólica, doença do fígado gorduroso não alcoólico e cirrose criptogênica.^324-326

Possui uma prevalência estimada entre 1:130 mil a 1:300 mil, mas esta pode ser muito maior em comunidades com casamentos consanguíneos, como judeus Ashkenazi, chegando a 1:4.200 na comunidade de Los Angeles.^291,327 Desde sua caracterização inicial, foi descoberto que CESD e doença de Wolman tinham a mesma base molecular, com deficiência na enzima responsável pela hidrólise dos ésteres de colesterol e TG, da partícula de LDL em colesterol livre e ácidos graxos livres.^328-330 Quando a lipase ácida lisossomal está deficiente ou ausente, os ésteres de colesterol e TG não são degradados e acumulam-se nos lisossomos. A escassez de colesterol intracelular leva à maior síntese endógena de colesterol, mediada pela maior expressão de HMG-CoA redutase, maior produção de ApoB e de VLDL, podendo explicar a dislipidemia na LAL-D.³²⁴ O acúmulo de ésteres de colesterol no fígado leva à elevação persistente de transaminases hepáticas e à progressão da fibrose e cirrose, mesmo com o uso de estatinas.³³¹

A idade do aparecimento dos sintomas e o ritmo de progressão variam de acordo com o tipo de mutação e o grau de atividade enzimática residual. Porém, outros fatores podem contribuir para a progressão da doença.^332,333 Em lactentes, a LAL-D se manifesta por hepatoesplenomegalia, vômitos e diarreia, má absorção, hipodesenvolvimento, falência hepática (devido à fibrose e à cirrose), acúmulo anormal de lípides no baço, linfonodos, mucosa intestinal, endotélio vascular e músculos esqueléticos, sendo observado em 50% dos lactentes calcificações nas glândulas adrenais. Nas crianças, o curso da doença é variável, com início dos sintomas aos cinco anos, podendo se manifestar em adultos após os 40 anos de idade. Disfunção hepática e dislipidemias são achados comuns em todas as idades. Hepatomegalia e esplenomegalia são encontradas em 90% das crianças e 74% dos adultos com LAL-D.²⁹¹ À biópsia são encontrados um fígado de coloração amarelo-alaranjado brilhante, e à histologia graus variáveis de fibrose portal e perilobular, intensa esteatose por acúmulo de ésteres de colesterol e TG nos lisossomos dos hepatócitos.³²⁵ Achado característico é a presença de células de Kupffer muito hipertrofiadas, macrófagos portais, cristais líquidos de ésteres de colesterol.³²⁵

No momento da suspeição clínica, um algoritmo diagnóstico proposto por especialistas deve ser utilizado. Este inclui os diagnósticos diferenciais com dislipidemias, hepatopatias em crianças e adultos (Figura 3). A confirmação diagnóstica (padrão ouro) é o teste enzimático de sangue para avaliar a atividade da lipase ácida lisossomal.³³⁴

Figura 3 Algoritmo diagnóstico da deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D). LDL-c ≥130 mg/dL em pacientes que tomam medicamentos hipolipemiantes. SNC: sistema nervoso central; NAFLD: fígado gorduroso não alcoólico; NASH: esteato-hepatite não alcoólica; ALT: alanina aminotransferase; LSN: limite superior da normalidade; FHC: hiperlipidemia familiar combinada; HeFH: hipercolesterolemia familiar heterozigótica; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade. Fonte: Adaptado de Reiner et al, Hamilton et al, Roberts et al, Manolaki et al.^293,334-336  

Um novo método para detectar a atividade da lipase ácida lisossomal em sangue seco foi desenvolvido. A atividade da lipase ácida lisossomal é medida em spots de sangue seco (DBS, do inglês dried blood spots), por método fluorimétrico. Como as outras lipases podem interferir na medida da atividade da lipase ácida lisossomal, nos spots, sua atividade é comparada em presença e na ausência de um inibidor específico da lipase ácida lisossomal, o Lalistat 2, sendo a diferença entre a atividade da lipase total e daquela medida em presença do Lalistat 2 atribuída à atividade da lipase ácida lisossomal. A confirmação do tipo de mutação é feita pelo sequenciamento genético do gene LIPA, sendo a mutação mais comum a E8SJM em homozigose.³²⁸

10.2.1. Classificação e estratificação de risco

As principais causas de dislipidemia na infância e na adolescência podem ser classificadas como descrito no quadro 15. Para fins de planejamento de monitorização e tratamento, deve-se fazer a estratificação de risco cardiovascular desde a infância, pois a precocidade e a intensidade do tratamento variam segundo sua classificação, assim como as metas de LDL-c. As doenças e os fatores de risco associados com a aterosclerose na infância e na adolescência estão descritos no quadro 16.²⁰⁵

10.2.2. Triagem

A dosagem sérica do perfil lipídico de crianças deve ocorrer a partir dos 2 anos de idade, pois, até esta idade, há a necessidade de maior ingestão de gorduras para a mielinização. Antes disto, os casos devem ser analisados individualmente, segundo doenças concomitantes, terapêuticas e história familiar (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

Devemos triar o perfil lipídico em criança entre 2 e 10 anos, quando elas:³⁵² têm pais ou avós com história de doença arterial isquêmica precoce (Quadro 15); têm pais com CT superior a 240 mg/dL; apresentam outras doenças ou fatores de risco para aterosclerose (Quadro 16); são portadoras de doenças que cursam com dislipidemia (Quadro 15); utilizam medicamentos que alteram o perfil lipídico (Quadro 15); possuem manifestações clínicas de dislipidemias (xantomas, xantelasma, arco corneal, dores abdominais recorrentes e pancreatite) (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

Toda a criança deve ter calculado o não HDL-c entre 9 e 11 anos e entre 17 e 21 anos. Não há a necessidade de jejum. Se anormal, deve ser repetido o perfil lipídico entre 2 semanas e 3 meses. No caso de suspeita de dislipidemia de caráter genético, indica-se a determinação do perfil lipídico: CT, LDL-c, HDL-c e TG (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).^353,354

10.2.3. Valores de referência

Os valores de referência para lípides e lipoproteínas em crianças e adolescentes, com e sem jejum, estão descritos na tabela 8 (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C):^205,355

10.2.4. Tratamento

Na maioria dos casos, a dislipidemia é decorrente de maus hábitos de vida: dieta rica em gorduras saturadas ou trans e sedentarismo. A obesidade exerce também um efeito metabólico desfavorável, com o aumento de triglicerídeos e LDL-c, e a diminuição do HDL-c, além de alterar as subfrações dos lípides, aumentando a concentração das frações pró-aterogênicas.³⁵⁶

10.2.5. Mudança do estilo de vida

A dieta saudável em qualidade e quantidade para a idade é a base da prevenção da dislipidemia na infância, com exceção dos casos de dislipidemias de caráter genético, que necessitam de abordagem específica. A alimentação deve ser a mais variada possível, equilibrada em quantidades de proteínas, carboidratos e gorduras. Devem ser preferidas as gorduras de origem vegetal naturais, monoinsaturadas ou poli-insaturadas (óleos vegetais e amêndoas); frituras, alimentos industrializados ricos em gorduras trans e gorduras visíveis das carnes ou pele de aves devem ser evitados. Deve-se ainda estimular a ingestão de alimentos ricos em fibras insolúveis (frutas, verduras, legumes e cereais integrais) e solúveis (leguminosas, frutas ricas em pectina e cereais integrais). Para facilitar a orientação populacional, sugerem-se utilizar, sempre que possível, cereais integrais e ao menos cinco porções diárias de frutas ou verduras (Grau de Recomendação: Iia; Nível de Evidência: B).³⁵⁶

O tratamento dietético nutricional nas crianças com hipercolesterolemia deve seguir os mesmos parâmetros dos adultos.

Nas crianças com altos níveis de triglicerídeos, recomendam-se a redução da ingestão de todos os tipos de gorduras (a menos de 20% do volume calórico total em alguns casos) e o aumento da ingestão de peixe e outros alimentos ricos em ômega 3. Quando a manifestação da hipertrigliceridemia grave se faz no recém-nascido, são necessárias fórmulas lácteas pobres em gorduras e enriquecidas com ômega 3 e TG de cadeia média − fórmulas estas ainda não comercializadas no Brasil. Recomenda-se, nestes casos, que este bebê seja referenciado a um especialista (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C)^353,357

Quando há a necessidade de prescrição de dieta pobre em lipídios, a criança ou o adolescente deve idealmente ser acompanhado por um nutricionista ou nutrólogo, pelo risco de comprometimento do crescimento ou do desenvolvimento.

A atividade física deve ser estimulada, tanto buscando um dia a dia ativo, quanto com atividades programadas ou supervisionadas. Para tratamento de dislipidemia, recomendam-se 60 minutos de atividade vigorosa por dia e menos de 2 horas de atividades sedentárias de tela por dia. Em nível populacional, deve-se recomendar o estímulo da prática da atividade recreativa, não estruturada. Quanto mais variada e lúdica é esta atividade física, maior é a chance de que esta prática se mantenha durante a adolescência e a vida adulta (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).³⁵⁶

O controle de peso é importante estratégia no controle da dislipidemia de crianças e adolescentes, em nível populacional. Em obesos, há frequentemente a associação de outras comorbidades, como hipertensão arterial sistêmica e baixos níveis de HDL-c, o que diminui ainda mais as metas sugeridas de LDL-c. Idealmente deve-se instituir intensiva modificação do estilo de vida, para atingir um índice de massa corporal abaixo do 85o percentil (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).³⁵⁰

10.2.6. Terapia medicamentosa

A terapia hipolipemiante deve ser iniciada após pelo menos 6 meses de intensiva modificação de estilo de vida. O quadro 18 descreve as doses utilizadas na infância e na adolescência (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).

Os medicamentos mais utilizados são:¹⁹⁷

Crianças e adolescentes com dislipidemias e que não respondem adequadamente a mudanças de estilo de vida e doses habituais de hipolipemiantes devem ser encaminhados a centros especializados.

10.3.1. Idade fértil e gestação

Mulheres dislipidêmicas em idade fértil e sem contracepção adequada devem seguir orientação dietética e adoção de estilo de vida saudável, incluindo controle de peso, atividade física e interrupção de tabagismo. A terapia com estatinas deve ser evitada em mulheres em idade fértil e sem contracepção adequada (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).²⁵

A principal modificação lipídica decorrente da gestação é a elevação das concentrações de TG e VLDL, que ocorre de forma progressiva, chegando a quadruplicar até o último trimestre. A hipertrigliceridemia gestacional ocorre para suprir demandas aumentadas de energia da mãe, como precursor de hormônios para a placenta, e para fornecer colesterol e ácidos graxos essenciais ao feto. Ocorre também aumento do colesterol no segundo e terceiro trimestres com valor máximo no termo. Em gestantes no segundo e terceiro trimestres e em lactantes, a terapia com estatina não deve ser indicada (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: C).³⁶⁴

A contraindicação deve-se a relatos de teratogenicidade, embora as informações disponíveis na literatura sejam inconclusivas.³⁶⁴ A colestiramina é o único fármaco com segurança definida. Da mesma forma, outros fármacos hipolipemiantes devem ser evitados na gestação. Os fibratos podem ser considerados nos casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1.000 mg/dL), sob a análise de risco/benefício para as gestantes (alta mortalidade para mãe e feto por pancreatite aguda durante a gravidez). Entretanto, o controle dietético deve ser o tratamento de eleição em gestantes (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C) e, em casos extremos, a aférese pode ser recomendada.

Quanto aos ácidos graxos ômega 3, mulheres grávidas e lactantes devem ser aconselhadas a introduzirem na dieta peixes ricos em ácidos graxos ômega 3, de águas profundas e com baixos níveis de mercúrio. Os peixes recomendados são salmão, cavala, arenque, sardinha, atum e truta. Nâo há estudos com a suplementação (cápsulas) durante a gestação.³⁶⁵ Existem poucos estudos em gestantes ou lactantes com fitosteróis.

10.3.2. Menopausa

A associação entre a perda da função ovariana e o aumento do risco de DAC está bem estabelecida. A deficiência estrogênica, resultante tanto da menopausa natural quanto da cirúrgica, aumenta o risco de DAC em aproximadamente três a sete vezes, constituindo-se na maior causa de morte no sexo feminino após a menopausa.

Em relação aos efeitos sobre o metabolismo das lipoproteínas, a menopausa produz um perfil pró-aterogênico, caracterizado principalmente pela elevação do CT em aproximadamente 15%, associada ao aumento do LDL-c e da ApoB em 25%.³⁶⁶ A elevação da homocisteína, da PCR-us e da IL-6 também é descrita como decorrente da deficiência estrogênica. O mecanismo pelo qual a falência gonadal no climatério pós-menopausal eleva o CT e o LDL-c pode estar condicionada à diminuição do catabolismo das LDL pela diminuição do número de receptores hepáticos B/E. Na menopausa, ocorre diminuição da atividade hepática da 7-alfa-hidroxilase, reduzindo a síntese de ácidos biliares e, consequentemente, diminuindo a excreção de colesterol.

No período de climatério pós-menopausal, pode ocorrer elevação dos TG e VLDL-c, decorrente da menor atividade da LPL, com menor produção de VLDL remanescente. Esta situação frequentemente se associa a maior proporção das partículas LDL pequenas e densas, que são mais suscetíveis a sofrerem alterações oxidativas, sendo consequentemente mais facilmente reconhecidas e captadas pelos macrófagos, formando células espumosas, ponto inicial da formação do processo aterosclerótico.

Após a menopausa, ocorre redução dos níveis de HDL-c até 25%, representado principalmente pela subfração HDL2.

O estrogênio, utilizado por via oral, sofre a primeira passagem hepática, produzindo elevação dos TG. Assim, em mulheres que apresentam hipertrigliceridemia, a reposição estrogênica oral pode desencadear aumento importante da trigliceridemia, às vezes com níveis maiores que 1.000 mg/dL, aumentando o risco do aparecimento de crises de pancreatite aguda. Nestas pacientes, o uso de estrogênios transdérmicos deve ser considerado, os quais não apresentam primeira passagem hepática e, portanto, não elevam os TG.

A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) após a menopausa pode reduzir o LDL-c em até 20 a 25% e aumentar o HDL-c em até 20%. Entretanto, esta terapêutica nunca está recomendada com a finalidade exclusiva de reduzir o risco cardiovascular em mulheres no período de transição menopáusica ou da pós-menopausa, seja em prevenção primária ou secundária (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A).^366,367

Nas mulheres em prevenção primária com indicações ginecológicas para a TRH (controle de sintomas vasomotores), pode haver benefício cardiovascular quando iniciada na transição menopáusica ou nos primeiros anos de pós-menopausa, na chamada "janela de oportunidade" (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: B).³⁶⁷ Ainda, na prevenção primária, pode haver aumento do risco quando a TRH é iniciada tardiamente. A TRH deve ser evitada nas mulheres de alto risco ou de prevenção secundária (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A). Naquelas em uso regular de TRH que apresentarem evento cardiovascular, a TRH deve ser interrompida imediatamente (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A).^368,369

Quanto às estatinas, até o momento nenhum estudo foi realizado exclusivamente em mulheres. Os dados disponíveis são da análise de subgrupos participantes do sexo feminino em megaestudos. Assim, a análise dos subgrupos de mulheres nos estudos de prevenção primária (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study - AFCapsTexCaps)³⁷⁰ e secundária (Scandinavian Simvastatin Survival Study - 4S),³⁷¹ o CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators)³⁷² e o LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease)³⁷³ mostraram benefícios da redução lipídica sobre a morbidade e a mortalidade cardiovascular, até mesmo mais precocemente do que o observado entre os homens. Os resultados do estudo HPS,³⁷⁴ no qual foram avaliadas mais de 5.000 mulheres de alto risco cardiovascular que receberam a sinvastatina, ocorreu nítida redução de eventos, mesmo naquelas que apresentavam concentrações séricas de LDL-c consideradas atualmente dentro dos padrões da normalidade (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).

10.5.1. Epidemiologia

A doença renal crônica é um problema de saúde pública, com prevalência global de 8 a 16%,³⁸⁵ e representa mais de 10% (> 20 milhões) de prevalência na população adulta dos Estados Unidos, segundo o Centers for Disease Control and Prevention (CDC).³⁸⁶

As DCV permanecem como a principal causa de morte dentre os pacientes renais.³⁸⁷ O relatório anual de dados do US Renal Data System de 2013 indicou que pacientes com doença renal crônica têm maior frequência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e AVC quando comparados aos pacientes sem doença renal crônica.³⁸⁷

As dislipidemias são fator de risco estabelecido para DCV na população geral, mas esta relação não é linear na população com doença renal crônica. Estudos observacionais mostraram que, dentre os pacientes em tratamento dialítico, os que apresentavam índice de massa corporal mais elevado, obesidade e hipercolesterolemia evoluíam com maior sobrevida. Esse fenômeno foi denominado "reverso epidemiológico", em que colesterol elevado e obesidade foram marcadores de maior sobrevida nos pacientes dialíticos.³⁸⁸ Subnutrição e inflamação, em doenças crônicas, reduzem em muito a sobrevida desta população.³⁸⁸ Embora estes estudos tenham demonstrado que reduzir o colesterol, em pacientes em diálise, esteja associado a aumento na mortalidade,³⁸⁹ outros concluíram que, nesta população de dialíticos sem desnutrição e/ou inflamação, a hipercolesterolemia ainda é associada ao aumento da mortalidade cardiovascular.³⁹⁰

10.5.2. Perfil lipídico na doença renal crônica

Os pacientes com doença renal crônica apresentam alterações qualitativas e quantitativas do perfil lipídico.²⁵³ Com a redução da função renal e do clearance, a remoção anormal das lipoproteínas é um mecanismo que contribui para as alterações lipídicas. Inicialmente, observam-se hiertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-c. A redução da lipólise pode ser atribuída a aumentos da concentração de ApoC-III³⁹¹ e à redução da atividade da LPL. Nos pacientes em diálise, a hipercolesterolemia está presente e se associa a maior risco de mortalidade cardiovascular.^253,392 As principais alterações lipídicas na doença renal crônica estão no quadro 19.

10.5.3. Pacientes com doença renal crônica não dialítica: uso de hipolipemiantes

10.6.1. Doença hepática gordurosa não alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica é considerada uma manifestação comum da síndrome metabólica e ocorre em até 50% dos pacientes com diabetes melito 2. É sabido que até 25% dos pacientes com dislipidemia têm elevação de transaminases.³⁹⁸

Afeta 15 a 30% da população ocidental e é caracterizada pela presença de gordura no fígado (> 5%), na ausência de excesso de consumo de álcool, hepatite crônica ou outras doenças hepáticas. A doença hepática gordurosa não alcoólica tem alta prevalência (75 a 100%) em populações com alterações metabólicas consequentes à resistência insulínica, tais como obesidade abdominal, síndrome metabólica e diabetes tipo 2. As manifestações histológicas da doença hepática gordurosa não alcoólica vão desde simples esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoóloca, fibrose e até cirrose, que pode progredir, em alguns casos, para carcinoma hepatocelular. Estudos de seguimento de longo prazo observaram que a presença de doença hepática gordurosa não alcoólica confere risco elevado de eventos cardiovasculares, e este risco é proporcional ao grau de inflamação e fibrose hepáticas, independente de outros fatores associados. Historicamente, as estatinas foram contraindicadas em pacientes com enzimas hepáticas basais elevadas, situação frequente nestes pacientes. Atualmente, este conceito foi abandonado e recentes estudos têm demonstrado efeito hepatoprotetor nestes indivíduos. Melhora na histologia e diminuição das enzimas hepáticas foram descritas com diferentes estatinas neste caso.^399,400

Como estes pacientes também apresentam frequentemente dislipidemia e transaminases elevadas, e apesar do risco elevado, não há estudos clínicos que testaram o efeito das estatinas na redução de risco cardiovascular nesta população. Os dados disponíveis são análises post hoc de três ensaios clínicos randomizados: GREACE, ATTEMPT e IDEAL. Estes estudos avaliaram o uso de estatinas em pacientes em prevenção primária e secundária, com prevalência elevada de doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica e elevação de enzimas hepáticas (até três vezes o limite superior da normalidade), durante 3 a 5 anos. Foram utilizadas baixas doses de estatinas, tituladas até doses mais elevadas, de acordo com as transaminases hepáticas. A conclusão, confirmada nos três estudos, foi de que: as estatinas parecem ser seguras nos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica; podem contribuir para a normalizalçao da função hepática; reduzem o risco de morbimortalidade cardiovascular nessa população.^397-399

10.6.2. Infecção pelo vírus da hepatite C

Está bem documentado que a esteatose hepática é um achado histopatológico comum em pacientes com Vírus da Hepatite C (HCV), o qual possui uma relação única de dependência de lipídios, lipoproteínas plasmáticas e cofatores do hospedeiro, facilitadores da replicação viral.

O HCV causa profundas alterações no hospedeiro infectado, resultando em esteatose hepática, hipocolesterolemia circulante e aterogênese. A infecção pelo HCV está associada à prevalência elevada de síndrome metabólica, que se sobrepõe ao observado na doença hepática gordurosa não alcoólica.

Estudos longitudinais em pacientes com infecção crônica pelo HCV e síndrome metabólica, comparados a pacientes não infectados,²⁹ sugerem risco elevado de desenvolver aterosclerose precoce e DCV.

As estatinas têm demonstrado papel importante na modulação da esteatose hepática e metabolismo do colesterol, podendo representar potencial terapêutico para pacientes com hepatite C crônica.^400,401 O estudo longitudinal ERCHIVES (Electronically Retrived Cohort of HCV Infected Veterans), que é uma coorte bem estabelecida de veteranos com HCV, foi conduzido para se avaliar o impacto das estatinas nesta população. Os pacientes com infecção pelo HCV foram divididos em um grupo com e sem uso de estatinas. Foram avaliados mais de 3 mil pacientes em cada grupo e, em ambos, as transaminases eram em média duas a três vezes mais elevadas que o normal. Após 10 anos de seguimento, o uso de estatinas foi significativamente associado à redução da replicação viral, redução da progressão para cirrose e carcinoma hepatocelular.⁴⁰²

10.6.3. Vírus da hepatite B e cirrose biliar primária

Relatos isolados têm demonstrado melhora histológica na infecção pelo Vírus da Hepatite B (HBV).⁴⁰³ A sinvastatina pode contribuir para a diminuição da pressão portal em pacientes com cirrose.⁴⁰⁴ Diferentes estatinas foram avaliadas no contexto do câncer de fígado secundárias a infecções crônica pelo HBV, mostrando clara diminuição na incidência.

A doença hepática crônica compensada não é considerada contraindicação absoluta para a iniciação e/ou manutenção da terapia com estatina (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).

10.6.4. Recomendações atuais

10.6.4.1. Terapia com estatina e controle das enzimas hepáticas

O valor inicial de transaminases hepáticas deve ser determinado antes do início do tratamento com estatinas, bem como um breve histórico de alterações hepáticas com o uso de medicamentos. Deve-se também atentar para fármacos com potencial interação, o que potencializaria a chance de efeitos colaterais (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).⁴⁰⁵

O controle periódico de enzimas hepáticas não é mais obrigatório, devendo ser realizado quando forem feitas novas dosagens de colesterol ou em caso de sintomas como letargia, icterícia e astenia. O aumento das bilirrubinas é o melhor marcador de lesão hepática por estatinas, devendo ser realizado sempre que a suspeita de alteração hepática for aventada.

10.8.1. Hipertrigliceridemia

A hipertrigliceridemia é fator de risco independente para a DCV, em especial a DAC.⁴¹³ Entretanto, não está claro se a hipertrigliceridemia é causa da aterosclerose, já que os TG pouco se acumulam nas paredes arteriais, ou se as anormalidades a ela associadas, como HDL-c baixa,^414-416 partículas LDL pequenas e densas,^417,418 resistência insulínica^419,420 e aumento da coagulabilidade e hiperviscosidade sanguínea,^421-423 predispuser à aterosclerose. Paralelamente, existem dúvidas se a diminuição dos TG reduz também o risco cardiovascular.

A associação entre hipertrigliceridemia e DCV foi avaliada em estudos angiográficos^416,424-429 e em estudos de eventos clínicos. Em metanálise incluindo mais de 260 mil participantes, a odds ratio para DCV na comparação entre os indivíduos no terceiro tercil de TG e os no primeiro foi de 1,7 (IC95%: 1,6-1,9).⁴³⁰ Em estudo prospectivo incluindo 14 mil homens jovens cujos TG foram avaliados em intervalo de 5 anos, foi observado que os TG foram forte e independentemente associados a risco de DCV (odds ratio para DCV de 4,1 quando comparados indivíduos no quinto e primeiro e quintis de TG), e o aumento dos TG entre a primeira e segunda medidas foi associado ao maior risco cardiovascular.⁴³¹

Embora os TG sejam comumente dosados em jejum, estudos mostraram que valores dosados sem jejum estão associados ao maior risco de eventos cardiovasculares,^29.44,432 incluindo AVC isquêmico.

A hipertrigliceridemia pode ser de causa primária ou secundária, de acordo com o quadro 22.

10.8.2. Baixos níveis do HDL-c

Baixos níveis circulantes de HDL-c representam um problema que é prevalente e clinicamente desafiador, com dados atuais controversos e intrigantes. O HDL-c baixo é definido como um valor abaixo de 40 mg/dL para homens e abaixo de 50 mg/dL para mulheres, o que corresponde aproximadamente ao percentil 50.⁴³³ Baixos níveis de HDL-c podem ocorrer como anormalidade isolada ou, mais frequentemente, em associação com hipertrigliceridemia e/ou com níveis aumentados de LDL-c ou de ApoB.⁴³⁴

HDL-c baixo é uma das anormalidades lipídicas mais comuns,⁴³⁵ especialmente em grupo de pacientes com diabetes ou com DAC. A prevalência de HDL-c baixo varia de 20% na população geral a até 60% em pacientes com doença coronária diagnosticada.⁴³⁶

A concentração de HDL-c no plasma é determinada por herança complexa, sendo influenciada por fatores genéticos e ambientais. Sabe-se que peso corporal, tabagismo, consumo de álcool, hábitos alimentares e exercício físico respondem por cerca de 50% da variação interindividual da concentração de HDL-c na população geral. A hereditariedade contribui para os 50% restantes. Mutações em genes envolvidos na regulação do metabolismo da HDL, como ABCA1, ApoA-I e LCAT, estão implicadas em formas raras de hipoalfalipoproteinemia e explicam apenas uma pequena porcentagem destes casos. Por outro lado, polimorfismos genéticos localizados nestes genes são fonte importante de variação no HDL-c.⁴³⁷

Vários estudos epidemiológicos, dados clínicos e estudos de intervenção^{114,115,438,439} demonstraram que baixos níveis circulantes de HDL-c constituem um preditor significativo e independente de DCV. É importante ressaltar que a relação inversa entre níveis de HDL-c e risco cardiovascular persiste em diversos grupos populacionais e com doenças específicas.

A partir da constatação da relação inversa entre HDL-c e risco de doença coronariana, a concentração de HDL-c passou a ser utilizada em larga escala como um importante indicador laboratorial de risco cardiovascular.

Apesar do grande conjunto de provas que evidenciam a relação inversa entre os níveis de HDL-c e risco cardiovascular, os baixos níveis de HDL-c não foram estabelecidos como causadores de aterosclerose. O argumento para a falta de nexo causal vem da análise de randomização mendeliana⁴⁴⁰ e da dificuldade em demonstrar melhores resultados com terapias para aumentar o HDL-c.^18,19,261

É preciso lembrar que o HDL-c reflete apenas o conteúdo de colesterol presente no total das partículas de HDL, e que estas formam um grupo bastante heterogêneo, com relação a tamanho, composição e funcionalidade. A existência de subpopulações distintas de HDL é consistente com o fato de estas partículas exercerem várias funções biológicas.⁴⁴¹ O estudo destas subpopulações tem sido objeto de intensas pesquisas, para determinar o papel de cada uma delas no processo antiaterogênico. Com isto, seria possível estabelecer novos biomarcadores de risco cardiovascular mais precisos do que a concentração de HDL-c.

Assim, o conceito atual é que a funcionalidade da HDL (qualidade) é um indicador mais preciso para o risco de desenvolvimento de aterosclerose e também de gravidade da DCV, do que a concentração de HDL-c (quantidade).^442,443 Esta hipótese tem levado à investigação de HDL tanto como um biomarcador de risco cardiovascular como alvo terapêutico para ser funcionalmente modulado.

Baixos níveis de HDL-c muitas vezes refletem uma anormalidade genética. Deve-se pensar em anormalidades genéticas quando se depara com muito baixos níveis de HDL-c (<10 mg/dL), embora também estes possam ser influenciados por um nível elevado de triglicerídeos ou por acompanhar tabagismo, sedentarismo, hipertensão arterial, bem como por alimentação com alta ingestão de carboidratos ou gorduras poli-insaturadas.

Devem ser solicitados testes para descartar causas secundárias de baixos níveis de HDL-c, algumas das quais reversíveis. Vários fármacos podem diminuir os níveis de HDL-c, entre eles os esteroides anabolizantes, os antipsicóticos atípicos, a terapia antirretroviral para o HIV/AIDS, betabloqueadores e agentes imunossupressores. Doenças hepáticas, incluindo cirrose, podem diminuir todas as subfrações de colesterol, por prejudicarem produção de Apo. Também, baixos níveis de HDL-c são frequentemente observados em estados inflamatórios agudos. Devemos pensar em anormalidades genéticas quando nos deparamos com muito baixos níveis de HDL-c (< 10 mg/dL).

10.8.3. Estratégia em pacientes com baixos níveis do colesterol da lipoproteína de alta densidade e hipertrigliceridemia

O tratamento tanto da hipertrigliceridemia como dos baixos níveis de HDL-c inclui medidas comportamentais e farmacológicas. O tratamento das dislipidemias secundárias deve ser voltado para o controle da doença de base ou a retirada do esquema terapêutico do medicamento implicado.

A indicação do tratamento das dislipidemias é a redução do risco cardiovascular. Assim, a decisão a respeito da terapia farmacológica deve ser baseada na estratificação do risco cardiovascular de cada indivíduo, na redução do risco esperado e nos possíveis efeitos colaterais. Até o momento, as estatinas permanecem como a primeira linha de terapia entre os indivíduos com baixos níveis de HDL-c, hipertrigliceridemia e com risco cardiovascular significativamente alto, que justifique intervenção, tal como definido por algoritmos de risco validados. Mudanças no estilo de vida oferecem benefícios de saúde em geral, incluindo a possibilidade de melhoria dos níveis de TG e de HDL-c, bem como de sua funcionalidade.

Para o tratamento com alvo específico na HDL, o fibrato pode ser uma opção razoável para pacientes com risco cardiovascular significativo, juntamente das estatinas, se os níveis de triglicéridos forem elevados (acima de 200 mg/dL) e os de HDL-c baixos. A niacina, se tolerada, continua a ser outra opção em pacientes com níveis substancialmente elevados de Lp(a), intolerantes à estatina, ou em associação com estatinas, em pacientes com HDL-c baixo isolado e eventos cardiovasculares progressivos. O tratamento para HDL-c baixo e TG altos inclui medidas comportamentais e farmacológicas.

Medidas comportamentais não farmacológicas que podem ser tomadas:

Assim, baixos níveis de HDL-c e altos de TG em geral ocorrem de forma concomitante e devem ser interpretados como parte de um perfil metabólico aterogênico, e tratados de forma agressiva tanto por medidas farmacológicas, como não farmacológicas. Até o momento, novas terapêuticas para aumentar o HDL-c não estão estabelecidas.

10.13.1. Lúpus eritematoso sistêmico

É o protótipo de doença autoimune sistêmica, caracterizado por envolvimento de diversos órgãos ou sistemas, e por produção de grande variedade de autoanticorpos, dirigidos principalmente − mas, não exclusivamente −, contra antígenos do núcleo celular. Afeta principalmente mulheres jovens e tem evolução crônica, caracterizada por períodos de exacerbação e remissão da doença. Embora o prognóstico tenha melhorado nas últimas décadas, a sobrevida é menor que a da população geral, e as DCV têm sido uma das principais causas de mortalidade em estudos norte-americanos e europeus.

A incidência e a prevalência da doença são variáveis - têm influência da região geográfica, de critérios para definição de casos e da composição étnica da população estudada, sendo maior em estudos norte-americanos que nos europeus, e menos frequente em caucasianos que não caucasianos. Em único estudo realizado no Brasil, a incidência foi estimada em 8,7 casos por 100 mil habitantes/ano na cidade de Natal (RN),⁴⁸² com prevalência de 98/100 mil habitantes em estudo realizado em Montes Claros (MG).⁴⁸³

A aterosclerose prematura em pacientes com LES foi inicialmente reconhecida em 1976 por Urowtz et al.,⁴⁸⁴ que descreveram padrão bimodal de mortalidade, com morte precoce atribuída a atividade da doença e mortalidade mais tardia associada a infarto agudo do miocárdio. Este padrão de mortalidade tem sido confirmado em estudos subsequentes, e a mortalidade por DCV parece ter se mantido constante, apesar da melhora da mortalidade em geral. No Brasil, em estudo avaliando múltiplas causas de morte em pacientes com LES, não foi observada significativa mortalidade por DCV em análise global, mas, avaliando subgrupo de óbitos abaixo dos 50 anos de idade, encontramos razão observado/esperado > 1, indicando maior risco de óbito por DCV em pacientes com LES e idade menor que 50 anos.⁴⁸⁵

As DCV, definidas como doença isquêmica cardíaca, doença isquêmica cerebral (AVC idquêmico) e doença arterial periférica isquêmica, são mais frequentes e de ocorrência mais precoce em pacientes com LES do que na população geral. A prevalência da DCV clínica varia de 6 a 10%, com risco duas a dez vezes maior de DCV clínica, em comparação à população geral, pareada por sexo e idade.⁴⁸⁶

Diversos métodos podem ser utilizados para identificar aterosclerose subclínica, como a medida da IMT ou presença de placas em carótidas em exame ultrassonográfico; ultrassonografia da artéria braquial com medida da vasodilatação induzida pelo aumento de fluxo; a presença de calcificação em coronárias, avaliada pela tomografia computadorizada das coronárias; e alteração da perfusão miocárdica.⁴⁸⁶ Utilizando diversos métodos, a frequência de aterosclerose subclínica tem sido significativamente maior em pacientes com LES, comparada a controles.

Conquanto diversos estudos tenham mostrado prevalência aumentada de fatores de risco tradicionais para DCV, como hipertensão arterial, hipercolesterolemia, diabetes melito e obesidade em pacientes com LES, e que se reconheça que os mesmos têm importante papel na aterogênese, os fatores de risco tradicionais para DCV não conseguem explicar totalmente o aumentado risco de DCV em pacientes com LES. O risco de DCV nestes pacientes é maior que a do grupo controle pareado para idade, sexo e fatores de risco, sugerindo que, em pacientes com LES, há complexa interação entre fatores de risco tradicionais e processo inflamatório próprio da doença.⁴⁸⁷

Em estudo multinacional de coorte inicial com mais de 1.200 pacientes com LES e seguimento de até 8 anos, foram observados 97 eventos cardiovasculares em 72 pacientes, mas somente 31 eventos em 22 pacientes foram atribuídos à doença aterosclerótica. Em análise multivariada, sexo masculino e idade mais avançada por ocasião do diagnóstico foram os fatores independentemente associados a evento CV no seguimento a curto tempo.⁴⁸⁴

Em revisão sistemática da literatura, Shoenfeld et al.⁴⁸⁷ concluíram que o risco de DCV em pacientes com LES é, no mínimo, duas vezes maior que o da população geral. Pacientes brancos e idosos parecem ter maior risco absoluto de DCV, mas mulheres jovens têm risco relativo alarmantemente alto, dada a raridade da DCV em jovens do sexo feminino na população geral. Ambos os fatores de risco, os tradicionais e os específicos do LES, são importantes, embora existam discrepâncias na literatura quanto à magnitude de efeito dos mesmos.⁴⁸⁷

Os fatores de risco associados ao LES incluem atividade e duração da doença, e possivelmente alguma manifestação específica do lúpus, assim como o tratamento da doença. Embora o uso de prednisona em dose ≥ 7,5 mg ao dia tenha aumentado o risco de dano cardiovascular, a forte associação entre atividade de doença e uso de glicocorticoide dificulta avaliar o efeito de cada um dos fatores de forma independente.

Em revisão da literatura, a prevalência de dislipidemia, definida como elevadas taxas de CT, LDL-c e TG, e baixos níveis de HDL-c, variou de 36% no diagnóstico a 60% no seguimento de pacientes com LES. Diferentes frequências de alterações lipídicas são descritas: aumento de CT em 20 a 48%, de TG em 15 a 44% e de LDL-c em 18 a 43%, além de baixos níveis de HDL-c em 24 a 81%. Baixo nível de HDL-c foi a alteração encontrada mais frequentemente no estudo com a maior casuística.⁴⁸⁸

O perfil lipídico típico do LES é caracterizado por elevados níveis de VLDL e TG, além de baixos níveis de HDL, estando associado à atividade da doença.⁴⁸⁹

Anticorpos anti-LDL oxidado participam da formação inicial da placa aterogênica e estão aumentados em LES.⁴⁸⁸ O papel antiaterogênico da HDL fica comprometido pelo microambiente inflamatório em pacientes com LES, originando HDL disfuncional, pró-inflamatória, que parece contribuir para o risco aumentado de doença aterosclerótica em pacientes com LES.⁴⁹⁰ Anticorpos anticardiolipina e anti-β2GP1, assim como citocinas inflamatórias, como o TNF-α e IL-6, também parecem estar envolvidos na dislipidemia do LES, com elevados níveis de TG e baixos níveis de HDL-c. A nefrite, que ocorre em cerca de metade dos pacientes com LES, também está associada a maior frequência de distúrbios do metabolismo lipídico.⁴⁸⁸

O padrão de dislipidemia do lúpus não tem fisiopatogenia totalmente esclarecida, mas menor atividade da LPL e anticorpos anti-LPL parecem estar implicados.⁴⁸⁸

Com relação ao distúrbio do metabolismo lipídico, vários estudos mostram risco aumentado de DCV associado ao aumento de CT. Na coorte de lúpus de Toronto, pacientes com aumento persistente de CT sofreram infarto agudo do miocárdio, AVC ou morte súbita em 27,8% dos casos, nos primeiros 3 anos de seguimento, enquanto pacientes sem dislipidemia tiveram apenas 3% destes eventos. Observou-se também que 79% dos pacientes com DCV apresentavam persistente aumento de níveis séricos de CT.⁴⁹¹

Inesperadamente, LDL não se confirmou ser um fator independente para evento CV em pacientes com LES, mas está relacionada ao aumento da IMT e à presença de placas em carótidas. Baixo níveis de HDL têm sido implicados em evento CV, disfunção endotelial e aumento de IMT. A elevação de TG também se mostrou preditor independente para evento CV e calcificação coronária.

A dislipidemia é uma comorbidade importante para pacientes com lúpus, com múltiplos efeitos negativos ao longo do tempo. Espera-se que o tratamento precoce e adequado da dislipidemia possa reduzir os números referentes à hospitalização e à morbimortalidade em geral.⁴⁸⁸

A dislipidemia deve ser tratada agressivamente, para minimizar o risco cardiovascular e proteger os órgãos de danos permanentes. Entretanto, vários estudos controlados com estatinas não conseguiram demonstrar claro benefício em termos de impedir a progressão da aterosclerose.⁴⁸⁸

A melhora significativa da função endotelial foi encontrada em estudo controlado e randomizado de pacientes com LES recebendo 20 mg de atorvastatina ao dia, por 8 semanas.⁴⁹² Este resultado não foi confirmado em estudos avaliando IMT de carótidas em pacientes com lúpus infanto-juvenil, que receberam 10 a 20 mg/dia de atorvastatina por 3 anos.⁴⁹³

Em outro estudo, rosuvastatina 10 mg ao dia diminuiu o IMT em 2 anos, além de melhorar o perfil lipídico. Petri et al.,⁴⁹⁴ usando atorvastatina 40 mg ao dia por 2 anos, não encontraram redução significativa de calcificação coronária ou de IMT. Por outro lado, fluvastatina reduziu evento CV em pacientes com LES e transplante renal.⁴⁹⁵

Conquanto tenha havido redução de CT e dos níveis de LDL-c, metaanálise não mostrou beneficio do uso das estatinas na progressão de IMT em carótidas de pacientes com LES.⁴⁹⁶ Uma crítica para estes estudos é que o período de 2 a 3 anos pode ser insuficiente para detectar alterações arteriais estruturais.

Apesar disso, é sugerido que todos os pacientes com LES realizem controle do perfil lipídico anual, e que medicamentos hipolipemiantes sejam prescritos para se alcançar as metas lipídicas recomendadas para o LDL-c e o não HDL-c para prevenção primária e secundária de evento cardiovascular.⁴⁹⁷

Além do efeito hipolipemiante, efeitos pleiotrópicos das estatinas incluem efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, que poderiam auxiliar no controle do processo inflamatório vascular e da atividade da doença. Em um estudo, a atorvastatina mostrou ser capaz de reduzir CXCL9, uma quimiocina regulada por Interferon (IFN), o que poderia também influenciar em fatores envolvidos na patogênese do LES.⁴⁹⁸

Em crianças e adolescentes com lúpus, dieta e exercícios por 6 meses são sugeridos como terapia de primeira linha e, posteriormente, hidroxicloroquina, estatina e sequestrantes de ácidos biliares, niacina e fibratos, em uma abordagem multidisciplinar.⁴⁹⁹

10.13.2. Artrite reumatoide

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica crônica, caracterizada pelo comprometimento inflamatório e destrutivo de articulações sinoviais, que cursa com fator reumatoide e/ou anti-CPP (do inglês Cytric Citrullinated Peptide) positivos em cerca de 60 a 70% dos casos. O comprometimento articular é sua maior característica, mas ela também pode comprometer outros órgãos e sistemas.

Em países desenvolvidos, a causa mais comum de mortalidade em pacientes com artrite reumatoide são as DCV, e o processo inflamatório sistêmico parece contribuir para o risco aumentado de DCV nestes pacientes. Em estudo avaliando atestados de óbito e múltiplas causas de óbito, foi observado que doenças do sistema cardiovascular foram a causa mais frequente de óbito em pacientes com artrite reumatoide.

Na população geral, o rastreamento e o tratamento de risco cardiovascular são baseados em escores, como o de Framinghan¹⁰⁴ e o Systematic Coronary Risk Evaluation.⁵⁰⁰ Pressão arterial, dislipidemia (CT e HDL-c), idade e sexo compõem os fatores de risco tradicionais nestes modelos de escores e são baseados em informações da população geral, mas a acurácia destes modelos não fora devidamente estudada em pacientes com artrite reumatoide. Para melhor estratificar o risco de evento CV em pacientes com artrite reumatoide, após revisão da literatura, o grupo de estudo da European League Against Rheumatism (EULAR) publicou dez recomendações para pacientes com AR: ⁵⁰¹

Neste estudo não foram incluídas modificações de hábitos de vida, como controle de peso e atividade física, e estilo de vida inadequado, que devem ser considerados fatores de risco para DCV. Redução modesta no peso ou melhora da atividade física podem reduzir significativamente o risco cardiovascular. Também não estão estabelecidas as influências de outros fatores de risco, como estresse, nível educacional e social em pacientes com doença reumática inflamatória.⁵⁰¹

O Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) desenvolveu um escore expandido para predizer risco cardiovascular em artrite reumatoide. Além dos fatores de risco tradicionais (idade, sexo, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia e fumo), a adição de fatores relacionados à artrite reumatoide, como atividade de doença (moderada ou alta atividade vs. baixa ou remissão), incapacidade (moderada vs. baixa ou nenhuma), uso de prednisona (uso vs. não uso), duração da doença (≤ 10 anos vs. > 10 anos), contribuiu significativamente para a melhora do modelo de predição de evento CV.⁵⁰²

O modelo denominado Extended Risk Score - Rheumatoid Arthritis (ERS-RA), existente na página web⁵⁰², foi desenvolvido para facilitar o uso na prática clínica. Este modelo foi testado em uma grande coorte de pacientes com artrite reumatoide e conseguiu acurada estratificação de risco de pacientes com a doença,⁵⁰² permitindo estratégia mais agressiva de prevenção em pacientes com moderado a alto risco de evento CV, de acordo com as recomendações do American College of Cardiology.¹⁰⁶

Vários fatores de risco no ERS-RA são alvos potencialmente modificáveis no programa de prevenção, como cessar o fumo, reduzir atividade da doença e incapacidade devido à artrite reumatoide e, se possível, suspender uso de corticoesteroides. O ERS-RA parece ser um modelo melhor para predição de risco cardiovascular do que aqueles baseados exclusivamente em fatores de risco tradicionais.⁵⁰¹

Em conclusão, embora não haja estudos controlados randomizados para orientar guias para pacientes com doenças reumáticas sistêmicas, podemos concluir que pacientes com LES e artrite reumatoide devem ser considerados com risco aumentado de DCV. Além de controle adequado dos fatores de risco tradicionais, é muito importante se alcançar a supressão do processo inflamatório, ou das alterações imunológicas, e utilizar a menor dose possível de corticosteroide.

10.14.1. Definição

O manejo clínico da SMRE deve ser baseado tanto na presença de sintomas musculares como na elevação da CK, tendo como princípio os sete padrões de SMRE adotados por esta diretriz (Quadro 24): elevação de CK assintomática (SMRE 0), mialgia tolerável (SMRE 1) e intolerável (SMRE 2), miopatia moderada (SMRE 3) e grave (SMRE 4) até rabdomiólise (SMRE 5) e miosite necrotizante autoimune (SMRE 6). O reconhecimento dos distintos fenótipos e dos graus de gravidade ajuda a tornar o manejo clínico mais prático.

Ao ponderar sobre um caso potencial de SMRE, faz-se importante: (i) valorizar todas as queixas musculares (dor, fraqueza ou câimbras), não apenas dor muscular, e levar em conta o histórico de queixas musculares prévias, comorbidades e uso de outros fármacos (para uma lista dos fatores contribuintes para a miopatia por estatinas, ver quadros 25 e 26); (ii) reconhecer a temporalidade usual entre o início da terapia com estatina e o início dos sintomas musculares, que é habitualmente até 4 a 12 semanas, mas que também pode raramente ocorrer após mais de 1 ano ou se instalar abruptamente após aumento da dose de estatina ou administração de fármaco ou alimento que induza competição farmacocinética.⁵⁰⁶ Em geral, (iii) o padrão de dor muscular e fraqueza ocorre em forma simétrica e proximal e afeta grandes grupos musculares, como nádegas, coxas, panturrilhas e musculatura dorsal. As queixas musculares tendem a ser mais frequentes em pacientes que praticam atividades físicas.

*Os inibidores de protease nunca devem ser utilizados em combinação com sinvastatina ou lovastatina; atorvastatina, rosuvastatina e pravastatina devem ser utilizadas com cautela (iniciar com doses baixas e monitorar os efeitos) com os inibidores de protease em geral (exceções: atorvastatina é contraindicada com tipranavir, rosuvastatina é contraindicada com atazanavir e lopinavir/ritonavir); pitavastatina pode ser usada com segurança com atazanavir, darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir.

Na presença de dor muscular intolerável, deve-se sempre medir a CK sérica imediatamente. Havendo níveis de CK mais que sete vezes o LSN ou persistentemente mais que três vezes o LSN, devem-se também avaliar os níveis de hormônios tireoidianos (Hormônio Estimulante da Tireoide − TSH, T4 livre), a Velocidade de Hemossedimentação (VHS) e Fator Antinuclear (FAN). Na presença de sintomas intoleráveis, deve-se sempre pedir em conjunto a dosagem sérica de ureia, creatinina e mioglobinúria. Havendo causa secundária que possa explicar os SMRE por estatinas, deve-se tentar corrigir a causa, bem como reiniciar a estatina em doses baixas, com aumento progressivo de dose.

Mais frequentemente, as queixas musculares ocorrem sem elevação substancial da CK.¹⁰⁶ O passo mais importante na presença de tais sintomas é diferenciar sua tolerabilidade, pois seu impacto pode variar muito entre indivíduos, especialmente naqueles com comorbidades como hipotireoidismo, doenças do colágeno, fibromialgia e outras.

Nos casos de dor muscular tolerável sem/com elevação de CK (SMRE 0) ou de até três vezes o LSN (SMRE 1), pode-se considerar uma redução temporária de dose ou mudança da estatina, mas sem maiores preocupações adicionais. Caso haja elevação da CK > 3 a 7 vezes o LSN com sintomas toleráveis, é necessária a redução de dose seguida de uma monitorização mais cautelosa da CK. Na presença de sintomas intoleráveis e elevação da CK (SMRE 2), a suspensão da estatina passa a ser necessária e deve motivar uma investigação mais ampla. Queixas musculares novas que atinjam a suspeição clínica para SMRE devem, portanto, motivar a solicitação da CK sérica. Em geral, os casos menos graves de SMRE por estatinas (SMRE 0 a SMRE 4) cursam de forma autolimitada e não deixam sequelas permanentes.

10.14.2. Elevação da creatinoquinase

Durante a terapia com estatinas, elevações transitórias de CK podem ocorrer, mesmo em pacientes assintomáticos, mas sem significado clínico. Por esta razão, no curso da terapia com estatinas, a dosagem rotineira de CK não é recomendada, exceto quando se introduz nova droga ou se eleva a dose de uma estatina (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B)²⁵ (ver quadro 27 para definições do Grau de Recomendação e Nível de Evidência). Dentre os pacientes que necessitam nova dosagem, aqueles assintomáticos com pequenas elevações de CK (menos que três vezes o LSN) (SMRE 0) não necessitam suspender a estatina ou mudar sua posologia (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Naqueles assintomáticos que tiverem elevação de CK de três a sete vezes o LSN (SMRE 1), o período de suspensão não se faz necessário, podendo-se reiniciar a mesma estatina ou uma nova em baixa dose, com ajuste de dose a cada 4 a 6 semanas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).⁵⁰⁹

Com base na opinião de especialistas, as diretrizes da NLA⁵⁰⁷ e a EAS⁵⁰⁸ sugerem que pacientes com sintomas musculares leves a moderados associados à elevação de CK podem estar sob maior risco de rabdomiólise. Aprofundando sobre este mesmo ponto de vista e de outras evidências,^507-510 o presente posicionamento da SBC recomenda a suspensão transitória da estatina e a monitorização periódica dos níveis de CK a cada 4 a 6 semanas, caso haja elevação da CK entre três a sete vezes o LSN na presença de sintomas musculares intoleráveis (SMRE 2) (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Naqueles que apresentarem CK entre três a sete vezes o LSN na presença de sintomas toleráveis ou na ausência de sintomas (SMRE 1), recomendam-se a troca para regime de baixa intensidade e a monitorização mais cuidadosa da CK a cada 4 a 6 semanas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

Entretanto, independente da presença de sintomas, se níveis de CK maiores que sete vezes o LSN forem observados, a suspensão da estatina deve ser realizada por 4 a 6 semanas, seguida de nova dosagem de CK e reavaliação (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Caso não haja redução da CK para níveis abaixo de sete vezes o LSN em até 6 semanas sem estatinas (SMRE 4 ou SMRE 6), o paciente deve ser avaliado quanto à presença de causa secundária, por meio de avaliação clínica e laboratorial mais minuciosa, incluindo investigação de função renal, hormônios tireoidianos (TSH, T4 livre), VHS, FAN (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Caso não haja melhora da dor com a suspensão da estatina e não sejam encontradas causas associadas, deve-se considerar o diagnóstico diferencial entre miopatia autoimune (SMRE 6) e miopatia não relacionada a estatinas. A avaliação dos anticorpos anti-HMG CoA Redutase (HMGCR) tem alto poder preditivo para esta diferenciação,⁵⁰⁹ mas, em alguns casos, pode ser necessária a pesquisa da expressão da HMGCR no tecido muscular. A pesquisa de anticorpos anti-HMGCR por ELISA tem sensibilidade de 94% e especificidade de 99% para a identificação de anti-HMGCR por imunoprecipitação.⁵¹¹

Naqueles que reduzirem os níveis de CK após suspensão, mas durante a reintrodução e/ou titulação da dose de estatina houver nova elevação da CK acima de sete vezes o LSN (sendo excluídas causas secundárias como exercício, hipotireoidismo ou doença muscular metabólica), deve-se usar a mesma estatina em dose menor OU estatina alternativa (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Em seguida, adiciona-se terapia não estatínica, com a finalidade de atingir o valor de colesterol do LDL-c mais próximo possível da meta (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

A rabdomiólise (SMRE 5) é o evento muscular adverso mais grave durante a terapia com estatinas, podendo gerar necrose muscular, distúrbios hidroeletrolíticos graves, lesão renal aguda, coagulopatia, choque e morte. Sua incidência é rara com a monoterapia com estatinas (em torno de 0,44 por 10 mil pacientes-ano), porém o risco pode aumentar em dez a 12 vezes na presença de outros fármacos (Quadro 25).⁵¹² De fato, em 60% dos casos reportados de rabdomiólise por estatinas, houve relato de uso concomitante de fármacos competidores pela CYP3A4, como inibidores de protease, ciclosporina, amiodarona, macrolídeos e antifúngicos azólicos. Outros 19% dos casos ocorreram diante de associação de estatinas com fibratos.⁵¹³ Desta forma, o uso concomitante destes fármacos com estatinas deve motivar um rastreamento mais cuidadoso da elevação de CK.

Embora a rabdomiólise possa cursar com sintomas menos intensos, ela também pode evoluir de forma fulminante com insuficiência múltipla de órgãos. Em geral, a morbidade e as mortes ocorrem como resultado de hipercalemia, acidose metabólica e lesão renal aguda. O risco de lesão renal aguda gira em torno de 30 a 40%, e a mortalidade é de 5%.⁵¹⁴

O critério mais comumente verificado é a dor muscular acompanhada de aumento abrupto da CK em mais de dez vezes, embora mais raramente a rabdomiólise pode se manifestar com perda de força muscular ou sintomas musculares discretos associada a um aumento de mais de 50 vezes o LSN da CK. Assim, para efeito de critério diagnóstico, considera-se rabdomiólise quando há aumento assintomático de CK > 50 vezes LSN, ou quando há dor muscular associada a CK dez vezes maior que o LSN, disfunção renal (elevação da creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dL) e mioglobinúria.

A miopatia necrotizante autoimune (SMRE 6) está relacionada ao aparecimento de autoanticorpos séricos dirigidos contra a HMCGR, o alvo farmacológico das estatinas. Ao contrário das outras formas de SMRE, os sintomas na SMRE 6 não melhoram após a suspensão da estatina. Porém, por se tratar do mecanismo causal, a exposição ao fármaco deve ser logo evitada.

Todas as séries de casos publicadas de miopatia autoimune associada a estatinas têm demonstrado que os pacientes recuperam a força muscular e apresentam queda nos níveis de CK (às vezes normalizando) com a terapia imunossupressora. A remissão do quadro de SMRE 6 em geral ocorre com prednisona e mais um agente imunossupressor, mais comumente o metotrexato, com ou sem imunoglobulina intravenosa. Porém, respostas parciais são verificadas em 36 a 46%.^515,516 Além disso, risco de recaída com a interrupção da terapia está em torno de 50 a 60%.^516,517

10.14.3. Fatores de risco para sintomas musculares relacionados à estatina

São descritas diversas anormalidade metabólicas musculares de pacientes com miotoxicidade induzida por estatina, sugerindo que alguns indivíduos têm predisposição para queixas musculares maiores ou menores.⁵¹⁸ Paralelamente, outras características do paciente e as próprias da estatina podem aumentar o risco de SMRE, incluindo a administração de altas doses de estatina, a lipofilicidade, o metabolismo do citocromo P450 e as interações medicamemtosas.⁵¹⁹

Estatinas lipofílicas, como a sinvastatina e a lovastatina, têm maior potencial de difusão pelas membranas celulares, com maior concentração intracelular em tecidos periféricos quando comparadas a estatinas hidrofílicas como a pravastatina. Hipoteticamente, esta poderia ser a justificativa do maior risco de miopatia em pacientes em uso de estatinas lipofílicas.⁵²⁰ Entretanto, o SMRE foi similarmente descrito com o uso de estatinas hidrofílicas, como a rosuvastatina, quanto com as lipofílicas, como a atorvastatina.⁵²¹ Existe variação da biodisponibilidade das estatinas, o que é parcialmente explicado pela variação de genótipos de transportadores celulares e do citocromo P450 (CYP).⁵²² O uso concomitante de outras drogas e até mesmo a ingestão de determinados alimentos que podem competir com as vias catabólicas das estatinas, elevando sua biodisponibilidade, podem ser associados a variações farmacogenéticas.

Dentre os fatores de risco para a SMRE estão a síndrome de fragilidade, o baixo índice de massa corporal, o sexo feminino, o hipotireoidismo, o etilismo, o consumo de cocaína e a disfunção renal ou hepática. O quadro 25 mostra as principais condições clínicas e o quadro 26, as interações medicamentosas relacionadas à ocorrência de SMRE.

10.14.4. Definição de intolerância a estatinas

Conforme exposto no quadro 27 e com base em conceitos descritos em ensaios clínicos, recomendações de outras sociedades médicas e conselhos regulatórios,^106,523-525 esta comissão define o critério de intolerância a estatina como: (Ia) a incapacidade em tolerar pelo menos duas estatinas em qualquer dose, OU (Ib) a incapacidade em tolerar aumento da dose acima dos máximos diários de rosuvastatina 5 mg; atorvastatina 10 mg; sinvastatina 20 mg; pravastatina 20 mg; lovastatina 20 mg; ou fluvastatina 40 mg; devido a (IIa) sintomas musculares intoleráveis (dor muscular, fraqueza ou cãimbras, mesmo com CK normal ou pouco alterada) OU (IIb) miopatia grave (sintomas musculares com elevação da CK superior a sete vezes o LSN); e cuja etiologia pode ser atribuída a estatina por apresentar (IIIa) relação temporal plausível (zero a 12 semanas) com a introdução da estatina, aumento de dose ou introdução de droga competidora pela via de metabolização, E/OU (IIIb) melhora dos sintomas ou resolução com a descontinuação da estatina (habitualmente em 2 a 4 semanas), E (IIIc) com piora em menos de 4 semanas conseguinte à nova exposição (rechallenge) (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Nos casos de pacientes que atendam aos critérios anteriormente listados, devem-se manter a maior dose tolerada de estatinas e a terapia complementar, caso não se tenha atingido a meta lipídica (Quadro 28). Havendo história de rabdomiólise (SMRE 5) secundária ao uso de qualquer estatina ou história de miosite necrotizante autoimune (SMRE 6), o paciente fica inelegível para o uso de outras estatinas. Outras estratégias farmacológicas devem ser tentadas nestes pacientes até a meta de LDL-c ser atingida. Nos casos em que houver durante o tratamento com estatinas história de rabdomiólise (SMRE 5) ou miopatia necrotizante autoimune (SMRE 6) ou que preencha ao menos um critério de incapacidade (I), um critério de mialgia/miopatia (II) e dois critérios de prova de causalidade (III), o paciente é considerado intolerante às estatinas.

10.14.5. Opções terapêuticas na presença de sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas

10.14.5.1. Terapia suplementar voltada ao aumento da tolerância à estatina

Embora haja plausibilidade no aumento do risco de SMRE por estatinas quando há hipovitaminose D, não há evidência de benefício na suplementação com vitamina D mesmo em pacientes com níveis insuficientes para evitar ou atenuar a SMRE. Além disso, existem sérias limitações quanto à reprodutibilidade das dosagens de vitamina D, e não há evidência de benefício cardiovascular que faça desta indicação um ganho secundário⁵²⁶ (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: C).

Da mesma forma, apesar dos indícios iniciais, a suplementação de coenzima Q foi demonstrada como não benéfica em termos de prevenção ou tratamento da SMRE ⁵²⁷ (Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: B).

10.14.5.2. Terapia hipolipemiante alternativa

A maioria das terapias alternativas não foi testada em associação com estatinas, não possui evidência de benefício em monoterapia ou não foi testada em indivíduos intolerantes à estatina. Assim, a adição de ezetimiba à maior dose tolerada de estatina é a primeira opção terapêutica (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A). A adição de colestiramina, fibrato ou fitosteróis pode ser considerada, caso a terapia com estatina mais ezetimiba não seja suficiente (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). A adição de niacina ao tratamento com estatina não se mostrou benéfica em dois estudos clínicos e não deve ser considerada, exceto em casos especiais, como dislipidemia graves (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).

O uso intermitente de estatina tem sido relatado em pequenos ensaios clínicos, cujo desfecho é a redução do LDL-c.⁵²⁸ Baseando-se no aumento da tolerância, algumas diretrizes têm recomendado esta posologia. No entanto, dois argumentos sugerem cautela em sua indicação: (i) seu benefício em redução de eventos cardiovasculares não foi demonstrado e (ii) a variabilidade do LDL-c em pacientes tratados com estatinas foi associada ao aumento de mortalidade cardiovascular.⁵²⁹ De fato, uma adesão entre 10 a 20%, que equivaleria a uma dose semanal, foi relacionada ao aumento de mortalidade quando comparada a adesão inferior a 10%.⁵³⁰ Portanto, a presente comissão julga inadequada esta indicação pelo risco potencial (Grau de Recomendação III; Nível de Evidência: C).

Oryza sativa fermentado por Monascus purpureus (arroz vermelho) tem em sua composição valores variáveis de monacolinas cuja ação inibe a HMGCR de forma semelhante às estatinas. Há alguns outros componentes identificados no extrato que podem contribuir para redução da colesterolemia, mas a confirmação e o detalhamento deste efeito são ainda necessários para a conclusão sobre seu papel relativo à inibição da HMGCR pelas monacolinas.

Apesar de haver estudos em intolerantes a estatinas^531,532 seu pequeno tamanho amostral (n = 60) e delineamento retrospectivo não são suficientes para garantir maior tolerância ou segurança nos casos mais graves de SMRE com a utilização deste fitoterápico.

Estudo clínico com o inibidor da CETP, anacetrapib, encontram-se em andamento, com a finalidade de testar o benefício cardiovascular. Não há estudo com inibidores da CETP em intolerantes a estatina, e não há comprovação do benefício cardiovascular com seu uso. Em individuos com intolerância à estatina, o uso de evolocumabe⁵³³ e alirocumabe⁵³⁴ demonstrou segurança e eficácia na redução do LDL-c. O estudo FOURIER,²⁷⁴ em pacientes de muito alto risco, demonstrou redução do desfecho primário (1.550 e do secundário chave (20%) com o evolocumabe, sem excesso de sintomas musculares ou elevação de CK. Recentemente publicado o estudo GAUSS-3 com evolocumabe em pacientes intolerantes demonstrou ser uma opção eficaz e segura nesta população.^535,536