Estratégia de busca

Foi realizada uma busca na literatura no tocante a manifestações neurológicas das vasculites e doenças do tecido conjuntivo usando os seguintes bancos de dados: MEDLINE (de 1981 a 2014); LILACS (de 1983 a 2012), Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Cochrane Library (de 1993 a 2012). Os descritores usados para o estudo foram “complicações do sistema nervoso periférico”, “complicações do sistema nervoso central”, “tratamento” e “vasculites e doenças do tecido conjuntivo”. Foram excluídos artigos, cartas, resumos, dissertações em outros idiomas, além do português, inglês ou espanhol, bem como estudos que avaliavam crianças ou modelos animais. Deu-se ênfase especial aos artigos originais e, em segundo lugar, a livros e revisões, com especial empenho na identificação dos mais recentes.

A qualidade dos estudos foi avaliada usando-se uma listaDelphi contendo nove perguntas, com três possíveis respostas (sim, não e não sei), para validação interna e externa, e considerações estatísticas.

Vasculite de grandes vasos

Poliarterite nodosa

As manifestações neurológicas são muito comuns na poliarterite nodosa (PAN), devido à vasculite necrosante sistêmica, que afeta artérias médias e causa isquemia, o que leva à trombose ou ao sangramento.^(1-4,9) Os sintomas do SNC ocorrem relativamente tarde no curso da doença e causam encefalopatia multifocal em 40% dos pacientes, dependendo da região em que aparecerem as lesões. Os pacientes com PAN geralmente apresentam sinais neurológicos do SNC, como distúrbios de personalidade e de memória, cefaleia atípica persistente, afasia, hemiplegia, perturbações visuais (visão borrada e hemianopsia), convulsões, mielite transversa e hemorragia subaracnoide. Até 65% dos pacientes apresentam distúrbios do SNP, que incluem mononeurite múltipla (manifestação quase típica e geralmente dolorosa da doença) e polineuropatia sensitivo-motora distal simétrica.^(2,10)Os pacientes com PAN, que não apresentam fatores de mau prognóstico quando diagnosticados e que são tratados inicialmente apenas com corticosteroides, têm, em geral, excelente sobrevida a longo prazo.⁽⁸⁾ Contudo, as recidivas são frequentes nos casos graves, com manifestações neurológicas, renais ou cardíacas. Um tratamento com ciclofosfamida e corticosteroides pode melhorar o desfecho da doença.^(10,11)

Granulomatose alérgica (síndrome de Churg-Strauss)

A síndrome de Churg-Strauss é uma forma rara de vasculite sistêmica que ocorre em pacientes com asma e eosinofilia, de acordo com os critérios doAmerican College of Rheumatology, de 1990.⁽¹²⁾ Os achados neurológicos na granulomatose alérgica são causados por vasculite necrosante sistêmica, com infiltrado de eosinófilos que afeta vasos de pequeno calibre. Os eventos do SNC são raros e se assemelham à poliarterite nodular.^(1,9,11,13) O envolvimento do SNC pode incluir paralisia do sétimo nervo craniano e paralisia do nervo frênico, hemorragia ou infarto cerebral, convulsões e coma, mas esses eventos são bem menos comuns.

Por outro lado, o envolvimento do SNP é observado em cerca de 60% dos pacientes, principalmente sob a forma de mononeurite múltipla ou neuropatia axonal sensitiva simétrica leve.^(2,3,11-14) A neuropatia é causada principalmente por isquemia do nervo devido à oclusão de vasa nervorum. O resultado desse infarto é uma perda de axônios sensitivos e motores. A biópsia de nervo é característica e útil para confirmar o diagnóstico. Churg e Strauss relataram três alterações histopatológicas primárias: infiltrado eosinofílico tecidual, vasculite necrosante e granulomas extravasculares. O processo inflamatório da síndrome de Churg- Strauss tende a afetar arteríolas epineurais menores do que as da vasculite sistêmica.⁽¹²⁾

Conclui-se que a síndrome de Churg-Strauss frequentemente se faz acompanhar de polineuropatia como complicação; e como a remissão depende de terapia imunossupressora, é importante reconhecê-la na fase inicial. O diagnóstico de polineuropatia baseia-se em estudos clínicos e eletrofisiológicos, mas estudos histológicos, imunoistoquímicos e morfométricos precisos da biópsia do nervo periférico podem ser decisivos para fazer o diagnóstico.

Poliangeíte granulomatosa

Aproximadamente 50% dos pacientes com poliangeíte granulomatosa apresentam complicações neurológicas causadas por lesões granulomatosas necrotizantes de pequenos vasos.^(1-4,9) O comprometimento do SNC inclui várias alterações, dependendo da presença de vasculite, extensão contígua ou propagação granulomatosa remota. Os granulomas causam meningite basilar, disfunção do lobo temporal e oclusão do seio venoso.⁽⁹⁾ A neuropatia dos nervos cranianos II, VI e VII é igualmente causada por lesões granulomatosas.⁽¹⁴⁾

A complicação típica e mais frequente do SNP é a mononeurite múltipla (10 a 22%). Também foi relatada polineuropatia sensitivo-motora simétrica com progressão relativamente rápida, embora rara.⁽¹⁵⁾ Com base no Consenso de Chapel Hill, de 1994, o diagnóstico de poliangeíte granulomatosa requer uma biópsia tecidual que apresente evidências de vasculite, demonstradas por inflamação granulomatosa e necrose nos órgãos envolvidos.⁽¹⁶⁾ No tocante ao envolvimento tanto do SNC quanto do SNP, rituximabe e infliximabe surgiram como potenciais opções de tratamento para casos refratários.⁽¹⁷⁾ Trinta e três pacientes com doença ativa foram incluídos em um estudo prospectivo aberto, que avaliou o acréscimo do infliximabe à terapia padrão, com o objetivo de alcançar a remissão dentro de um período de acompanhamento médio de 12 meses.⁽¹⁸⁾ Nenhum benefício foi demonstrado com o uso de agentes antifator de necrose tumoral alfa. As estratégias de tratamento atuais têm efeitos adversos substanciais de curto e de longo prazo, e as recidivas são frequentes; portanto, são necessárias abordagens menos tóxicas e mais efetivas.

Síndrome de Behçet

Esse distúrbio multissistêmico de etiologia desconhecida afeta predominantemente pacientes do sexo masculino, apresentando ulcerações orais e genitais, além de uveíte, com base nos Critérios Internacionais para a Doença de Behçet.⁽¹⁹⁾ A histologia revela vasculite de pequenos vasos e depósito perivascular de células inflamatórias nas meninges.

O envolvimento do SNC na doença de Behçet, geralmente conhecido por síndrome neuro-Behçet (NB), ocorre em 30% dos casos, incluindo a forma aguda e a forma crônica progressiva. A forma aguda da NB é caracterizada por meningoencefalite aguda com lesões focais, apresentando áreas de alta intensidade nas imagens ponderadas em T2 ou FLAIR, na ressonância nuclear magnética.⁽²⁰⁾ A ciclosporina A frequentemente causa NB aguda. Esta responde à terapia com esteroides e geralmente é autolimitada. Em contrapartida, a NB progressiva crônica é caracterizada por demência intratável lentamente progressiva, ataxia e disartria, com elevação persistente de atividade da interleucina 6 (IL-6) no líquido cefalorraquidiano (LCR; mais de 20pg/mL). O envolvimento do SNP é extremamente raro, embora tenham sido relatados casos isolados de polineuropatia simétrica distal e mononeurite múltipla.⁽²¹⁾

A NB progressiva crônica é resistente ao tratamento convencional com esteroides, ciclofosfamida ou azatioprina. Estudos recentes relatam a eficácia do metotrexato, em baixas doses, na NB progressiva crônica.⁽²²⁾ No entanto, o tratamento sintomático é limitado a metilprednisolona intravenosa em altas doses, seguida por administração oral prolongada em doses decrescentes. Por outro lado, o tratamento preventivo inclui azatioprina, ciclofosfamida, interferon alfa e os agentes antifator de necrose tumoral alfa por longo prazo, apesar de não haver evidência em estudos multicêntricos sobre sua eficácia.⁽²³⁾

Angeíte primária do sistema nervoso central

A angeíte primária do SNC (APSNC) é uma doença inflamatória rara que pode envolver tanto as pequenas quanto as médias artérias leptomeníngeas, corticais e subcorticais do SNC. Os achados histológicos da APSNC são inflamação granulomatosa, necrose fibrinoide da parede dos vasos ou infiltrados celulares exclusivamente linfocitários.^(24-26) A forma meníngea subaguda ou crônica é observada principalmente em pacientes do sexo masculino e apresenta-se como cefaleia ou enxaqueca de duração de 3 a 6 meses, seguida de sintomas neurológicos focais e generalizados. Confusão, défice de memória e concentração são sinais de disfunção cognitiva. Outros sintomas do SNC incluem hemiparesia, convulsões, ataxia e paralisia de nervo craniano. O exame do LCR mostra ligeiro aumento de células e albumina. No entanto, os achados clínicos e radiológicos cerebrais são relativamente inespecíficos, de modo que o diagnóstico continua difícil. A biópsia do cérebro revela as lesões histológicas características da doença.⁽²⁷⁾ A síndrome de vasoconstrição cerebral reversível é a principal afecção que mimetiza a APSNC com cefaleia em trovoada recorrente, com ou sem défice neurológico, e resultados normais dos exames do LCR. A angiografia por ressonância magnética mostra vasoespasmo segmental difuso e reversível dos vasos intracranianos.⁽²⁸⁾ Como não foi realizado nenhum estudo controlado do tratamento de angeítes do SNC, as recomendações para o tratamento da APSNC se baseiam nos protocolos para vasculites sistêmicas com grave envolvimento de órgãos. Recomenda-se uma combinação de esteroides e pulso de ciclofosfamida para pacientes com mau prognóstico.^(24,25) Com índice de recidiva de 25% e de sobrevida muito reduzido, recomenda-se a obrigatoriedade de um acompanhamento minucioso, quando houver suspeita de APSNC.

Artrite reumatoide

AR é a doença mais comum do tecido conjuntivo e afeta principalmente as articulações. Os sintomas do sistema nervoso devem-se principalmente à vasculite e às lesões resultantes da pressão causada pela presença de nódulos reumatoides.^(1,5,29) A incidência de vasculite reumatoide diminuiu substancialmente nos últimos tempos. O envolvimento do SNC é incomum na AR e apresenta sintomas semelhantes aos da vasculite, como AVC, convulsões e meningite (provavelmente devido aos nódulos reumatoides).

Teorias recentes sobre a patogênese da AR sugerem que as células sinoviais desses pacientes expressam cronicamente um antígeno que desencadeia a produção do fator reumatoide envolvendo o infiltrado de leucócitos polimorfonucleares. A sinovite destrutiva resulta em frouxidão de ligamentos e erosão óssea, sendo a subluxação atlantoaxial a deformidade cervical mais comumente associada à AR. Como são observados défices neurológicos em apenas 7 a 34% dos casos, muitos pacientes com dor e critérios radiográficos para instabilidade não desenvolvem sequelas neurológicas. Porém 10% dos pacientes vão a óbito, devido a compressão do tronco cerebral.⁽³⁰⁾

As complicações do SNP são muito comuns e dependem da causa, localização e gravidade da lesão: (¹) neuropatia sensitiva periférica, que é atribuída à vasculite que caracteriza a doença, embora a patogênese continue desconhecida. De acordo com os achados clínicos e eletrofisiológicos, são relatados prejuízos estéticos em mais de 75% dos pacientes. A neuropatia é predominante axial e se manifesta com sintomas sensitivos leves nas extremidades, caracterizando-se por uma evolução simétrica e progressiva da doença;^(2,3) (2) a mononeurite múltipla é menos frequente na AR, mas tem uma evolução clínica mais grave;⁽²⁾ (3) a neuropatia periférica por compressão é causada por compressão direta de um nervo isolado. Os nervos mais comumente afetados são mediano (síndrome do túnel do carpo); ulnar, na altura do cotovelo; canal de Guyon, na altura do punho; plantar medial ou lateral, no canal do tarso; e fibular;^(2,3) (4) a neuropatia periférica sensitivo-motora dos membros superiores e inferiores é mais grave e tem pior prognóstico.^(2,3)

Fraqueza e atrofia muscular, especialmente em localização proximal, são frequentes em pacientes com AR. A biópsia muscular mostra evidências de miosite em cerca de 40% dos pacientes, sendo que o nível de enzimas musculares está sempre elevado.⁽²⁹⁾

O tratamento da AR pode causar efeitos colaterais neurológicos. O ouro é a causa da síndrome de Guillain-Barré em 1% dos pacientes, caracterizada pelo aparecimento repentino de fraqueza muscular rapidamente progressiva. Embora raras, foram observadas paralisia de nervos cranianos, mielite transversa e convulsões. A cloroquina pode causar dores de cabeça, perturbações psicóticas, neuropatia e miopatia, ao passo que a D-penicilamina é frequentemente responsável por distúrbios do paladar, miopatia inflamatória ou miastenia. Distúrbios de audição, particularmente a altas frequências, estão associados a doses elevadas de salicilatos, bem como aos efeitos secundários conhecidos dos corticosteroides. A desmielinização observada em pacientes com AR que recebem tratamento com agentes antifator de necrose tumoral alfa pode ser atribuída ao desencadeamento de esclerose múltipla (EM) latente preexistente, ou ao surgimento de um novo episódio desmielinizante (EM ou semelhante à EM), ou ainda à coexistência incidental das duas doenças.⁽³¹⁾ No entanto, a morbidade e a mortalidade continuam a ser elevadas, apesar do tratamento agressivo com agentes biológicos ou ciclofosfamida.

Lúpus eritematoso sistêmico

O LES é uma doença autoimune caracterizada pelo envolvimento de órgãos de vários sistemas, pela heterogeneidade das características clínicas, e pela variedade no grau de severidade, tendo semelhanças com outras doenças autoimunes. Assim, as doenças que mimetizam o lúpus podem se apresentar como doenças similares ao lúpus (por exemplo, com dois ou três critérios) ou como uma doença que satisfaz os critérios de classificação do LES.⁽³²⁾ Diversos locais podem estar envolvidos no sistema nervoso, com frequência nos estágios iniciais, principalmente entre os jovens.^(1,4,9,33)

As manifestações do SNC variam de 33 a 75% entre os pacientes com LES, mimetizando outras afecções neurológicas:^(33,34)

– Doença não trombótica do SNC em que os anticorpos contra os componentes estruturais do SNC, complexos imunes, vasculites e lesões não vasculares são considerados os principais responsáveis: caracteriza-se mais comumente por psicoses, convulsões, cefaleia (24 a 72%), disfunção cognitiva e coreia;

– A doença trombótica do SNC deve-se provavelmente a processos multifatoriais, como aterosclerose acelerada e estado protrombótico, devido a anticorpos antifosfolípides (aPL).⁽³⁴⁾ Os pacientes com LES e AVC ou ataques isquêmicos transitórios recorrentes devem ser avaliados para fonte valvar de êmbolos (endocardite de Libman-Sacks) e para aPL, porque a terapia anticoagulante se faz necessária nesses pacientes.

As complicações do SNP no LES são raras, surgindo em aproximadamente 10% dos pacientes, devido à vasculite. A neuropatia do trigêmeo pode preceder em vários anos outros sintomas da doença, sendo a polineuropatia sensitiva ou sensitivo-motora simétrica distal a complicação mais comumente observada, subaguda ou crônica, com sintomas leves a moderados. Foram relatados uns poucos casos de polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.⁽³⁵⁾Geralmente, as miopatias do LES tomam a forma de miopatias inflamatórias quando aparecem na fase aguda da doença ou como efeitos colaterais secundários, como hipocalemia, resultante do tratamento com corticosteroides ou hidroxiloroquina.⁽³³⁾Devido à ausência de estudos randomizados controlados, a atual abordagem terapêutica ainda é empírica e se baseia na experiência clínica. Os tratamentos com imunoglobulinas intravenosas, micofenolato de mofetila, rituximabe, dexametasona ou metotrexate intratecal necessitam de mais estudos para confirmar sua utilidade.⁽³⁴⁾

Esclerose sistêmica

A esclerose sistêmica é caracterizada por microvasculopatia amplamente disseminada e fibrose tecidual difusa, afetando a pele e outros órgãos sistêmicos, particularmente o coração, os pulmões e o trato gastrintestinal. Anteriormente consideradas um evento raro, as complicações neurológicas da esclerose sistêmica estão sendo cada vez mais reconhecidas.^(1,5) Numa recente revisão de 180 estudos, o envolvimento do SNC na esclerose sistêmica caracterizava-se por cefaleia (23,73%), convulsões (13,56%) e défice cognitivo (8,47%). Foram frequentemente observadas depressão e ansiedade (73,15% e 23,95%, respectivamente).⁽³⁶⁾ A neuropatia periférica mais comumente relatada nos pacientes com esclerose sistêmica foi a síndrome do túnel do carpo (1 a 10%).^(2,3,34,36) A neuropatia trigeminal ocorreu com mais frequência em pacientes jovens do sexo feminino com esclerose sistêmica, sobrepondo-se a outros distúrbios, principalmente doenças mistas do tecido conjuntivo com evidência clínica de miosite.⁽³⁶⁾Alguns pacientes sentem fraqueza muscular proximal e apresentam elevação de enzimas musculares, mas poucos mostram evidência de miopatia inflamatória na biópsia muscular. Os corticosteroides e a ciclofosfamida podem ser eficazes.^(34,36)

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Nesta revisão, foram atualizadas todas as mais recentes informações referentes a complicações neurológicas, diagnóstico e tratamento, que os médicos devem conhecer.