Introdução

Os mecanismos fisiopatológicos da aterosclerose em pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) ainda não estão totalmente estabelecidos. Contudo, sabe-se que além dos fatores de risco tradicionais descritos no estudo Framingham Heart, outros fatores relacionados à uremia, tais como a hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo e aumento de citocinas pró-inflamatórias, corroboram para o desenvolvimento da doença nessa população.^1,2

A medida da espessura média-intimal (EMI) aferida por ultrassonografia (USG) de carótida tem sido utilizada para identificar e monitorar alterações pré-clínicas da aterosclerose e, atualmente, é recomendada para avaliação do risco cardiovascular.^3,4 De fato, na população geral, a EMI da artéria carótida é preditor independente de doença coronariana, após ajuste de fatores de risco de doença cardiovascular.^5,6 Alguns estudos apontaram que a EMI é um preditor de evento cardiovascular em pacientes submetidos a hemodiálise.^7-10 Entretanto, existem poucos estudos avaliando a EMI nas fases iniciais da DRC, sendo os dados destes divergentes.^11-13 Este estudo teve como objetivo avaliar a associação entre a EMI e a ocorrência de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com DRC na fase não-dialítica.

Métodos

Esta é uma análise post hoc de um estudo prospectivo em que 117 pacientes foram acompanhados por um período de 24 meses.^2,14 Todos os pacientes tinham mais de 18 anos e estavam em acompanhamento com o nefrologista há pelo menos três meses. Os critérios de exclusão foram: doença inflamatória crônica, neoplasia confirmada, presença do vírus da imunodeficiência humana, hepatite viral e uso crônico de corticosteroides. Entre os pacientes acompanhados, 82% estavam em uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina, 77% em uso de diuréticos, 42% usavam betabloqueadores e 42% usavam bloqueadores do canal de cálcio. O uso de estatina foi observado em 34% pacientes, 32% pacientes usavam sevelamer, 5% usavam calcitriol e 5% usavam carbonato de cálcio. A administração dos medicamentos descritos foi mantida durante o período de acompanhamento.

O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo.

Resultados

As características dos 117 pacientes envolvidos no estudo estão apresentadas na Tabela 1. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino, 23% eram diabéticos e 27% eram obesos (índice de massa corporal superior a 30 kg/m²). Proteinúria foi encontrada em 58% dos pacientes. Valores de colesterol total superiores a 200 mg/dL foram observados em 32% dos pacientes. Cinquenta e seis pacientes (48%) possuíam colesterol LDL acima de 100 mg/dL, 22% apresentaram colesterol HDL abaixo de 40 mg/dL e 43% tinham níveis de triglicerídeos maiores que 150 mg/dL. Em relação às alterações do metabolismo mineral e ósseo, 36% dos pacientes tinham elevada concentração de PTHi, 13% hiperfosfatemia e 2,5% hipercalcemia.

Dezessete pacientes (14%) encontravam-se no estágio 2, 46 (39%) no estágio 3 e 54 (47%) nos estágios 4/5. Maior porcentagem de homens, valores de fósforo, fosfatase alcalina e paratormônio mais elevados e menor concentração de hemoglobina foram observadas nos estágios 4/5. Observou-se menor prevalência de hipertensão no estágio 3. Não houve diferenças nas demais variáveis.

Cinquenta e seis pacientes (48%) apresentavam calcificação arterial coronariana (CAC), sendo que o escore de cálcio destes pacientes foi de 334 UA (108 - 856 UA). Não se observou diferença significante no escore de cálcio entre os estágios da DRC; entretanto, a prevalência de pacientes com calcificação foi significantemente maior nos estágios mais avançados (11 versus 21 versus 42%, p = 0,02, estágios 2, 3 e 4/5, respectivamente).

A mediana da EMI obtida foi 0,60 mm (0,47-0,72 mm). Apenas oito pacientes apresentaram valores maiores que 0,90 mm, sendo dois no estágio 3 e seis nos estágios 4/5. Observou-se tendência a valores mais elevados de EMI nos estágios 4/5 da DRC (p = 0,09; Figura 1A). Maior proporção de pacientes com valores da EMI acima da mediana foi observada nos estágios mais avançados da DRC (p = 0,03; Figura 1B). Observou-se correlação entre a EMI e o escore de cálcio, conforme observado na Figura 2.

Figura 1 Espessura médio intimal nos diferentes estágios da DRC (A) porcentagem de pacientes com EMI ≥ 0,6 mm (B). 

Figura 2 Correlação entre espessura médio intimal (EMI) e escore de cálculo. 

Durante o estudo, 20 pacientes iniciaram diálise, nove pacientes perderam o seguimento e um paciente realizou transplante renal. Ocorreram 15 eventos cardiovasculares e quatro óbitos neste período. Os eventos cardiovasculares observados foram: angina (n = 4), acidente vascular encefálico (n = 3), infarto agudo do miocárdio (n = 3), emergência hipertensiva (n = 2), arritmia (n = 1), ataque isquêmico transitório (n = 1) e falência cardíaca (n = 1). Os óbitos ocorreram em um paciente no estágio 2 e três nos estágios 4/5. Os óbitos foram atribuídos a infarto agudo do miocárdio, pancreatite, acidente e causa desconhecida. O valor da EMI não diferiu entre os pacientes que apresentaram evento cardiovascular [0,60 mm (0,46-0,72 mm) vs. 0,70 mm (0,50-0,82 mm); p = 0,75], ou que foram a óbito [0,60 mm (0,53-0,70 mm) vs. 0,66 mm (0,47-0,72 mm); p = 0,60].

Na Tabela 2, observa-se que os pacientes com EMI acima da mediana (≥ 0,60 mm) apresentavam maior idade, predomínio do sexo masculino e menor taxa de filtração glomerular, havendo também maior proporção de pacientes com calcificação coronariana. A ocorrência de eventos cardiovasculares (9% vs. 16%, p = 0,26) e óbito (1,8% vs. 4,8%, p = 0,37) foi semelhante nos dois grupos. Conforme pode ser visto nas Figuras 3A e 3B, os tempos livres de evento cardiovascular e óbito não diferiram entre os dois grupos.

Figura 3 Tempo livre de eventos cardiovasculares e sobrevida dos pacientes, de acordo com o valor da espessura médio-intimal. 

Discussão

Neste estudo, mais de 90% dos pacientes com DRC na fase pré-dialítica apresentaram a EMI da carótida dentro dos padrões de normalidade estipulados pela VI Diretriz Brasileira de Hipertensão. Entretanto, observou-se relação entre a EMI e a presença de calcificação coronariana no início do estudo. No seguimento de 24 meses, a EMI não se associou à ocorrência de eventos cardiovasculares ou óbito.

Os valores médios da EMI descritos em coortes de pacientes com DRC são bastante amplos e variam de 0,50 a 1,03 mm.^13,18 Essa variação pode ser parcialmente explicada pela heterogeneidade das populações estudadas, com inclusão de pacientes em diálise, maior ou menor proporção de pacientes com diabetes, além da utilização de diferentes técnicas para mensuração da EMI.⁴ O valor baixo de EMI observado nesta população poderia sugerir que os pacientes selecionados no presente estudo tinham um risco cardiovascular baixo, entretanto, os valores mensurados equivalem àqueles reportados por outros autores que avaliaram pacientes com características semelhantes.^12,18

Vários fatores têm sido implicados na gênese da aterosclerose.^1,3 Os homens apresentam uma maior prevalência de aterosclerose, sendo a causa dessa maior vulnerabilidade ainda não completamente esclarecida. Sugere-se que a menor quantidade de estrógeno circulante, ao qual se atribui propriedades de vasodilatação, possa ser uma explicação.^19,20 A associação entre idade e aterosclerose reflete as degenerações que o endotélio sofre no decorrer dos anos, sendo esta provavelmente uma consequência da exposição aos fatores de risco, tais como hipertensão, estresse oxidativo, hiperglicemia entre outros.² No presente estudo, a EMI se relacionou tanto à idade como ao sexo masculino.

Uma associação entre a perda de função renal e aumento da EMI tem sido descrita;^18,21-23 entretanto, temos trabalho que não descreve essa relação.¹² Em nosso estudo, maior prevalência de pacientes com EMI acima da mediana nos estágios mais avançados da DRC foi encontrada, sugerindo que a uremia, e fatores a ela relacionados, tais como hipertensão, diabetes, dislipidemia, distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, inflamação e aumento do estresse oxidativo possam induzir ou agravar o processo de aterosclerose nessa população.^24-27

Estudos que avaliam a relação entre a EMI e a calcificação vascular na DRC são escassos. Kurnatowska et al.,²⁸ ao avaliarem pacientes submetidos à diálise, observaram uma correlação direta entre a EMI e o escore de cálcio. Esses dados são semelhantes aos encontrados em nosso estudo, que avaliou pacientes nas fases iniciais da DRC. A calcificação vascular é prevalente e precoce, sendo observada em todos os estágios da doença renal.^29,30 A presença de calcificação coronariana se associa a um aumento significativo de risco de eventos cardiovasculares nessa população.^14,31

A relação entre a EMI e a ocorrência de eventos cardiovasculares foi investigada em diferentes estudos.¹ Em concordância com nosso trabalho, Zoungas et al.¹³ não encontraram associação. No entanto, Szeto et al.¹¹ observaram que a EMI foi um forte preditor de eventos cardiovasculares em um coorte de pacientes com DRC nos estágios 3 e 4. Destaca-se neste estudo, que a mediana da EMI foi de 0,8 mm, indicando uma população com lesões mais avançadas que aquela encontrada em nossa população. Além disso, o maior tempo de observação (48 meses) permitiu a ocorrência de um maior número de eventos cardiovasculares. Vale ressaltar que, assim como nosso estudo, Szeto et al.¹¹ não observaram associação entre EMI e mortalidade. A associação entre EMI e mortalidade, contudo, já foi descrita em pacientes submetidos à diálise.³² Nesse estudo, os autores relatam a ocorrência de óbito de 30% dos pacientes em 2 anos de seguimento. No nosso estudo, no mesmo período de acompanhamento, observamos apenas 3% de óbito, sugerindo a maior gravidade das lesões cardiovasculares em pacientes submetidos à diálise.

Apesar da amostra relativamente pequena e a reduzida ocorrência de eventos cardiovasculares e óbitos durante o seguimento, nosso estudo confirma que a EMI é um marcador de doença cardiovascular, visto a sua relação com o escore de calcificação. Outros estudos são necessários para avaliar a EMI em pacientes com DRC.

Conclusão

A espessura médio-intimal em pacientes com DRC não dialítica se associou à calcificação coronariana, mas não à ocorrência de eventos cardiovasculares e óbito, em um seguimento de 24 meses.