Avaliacao da espessura medio-intimal em pacientes com doenca renal cronica nao dialitica: estudo prospectivo de 24 meses

Avaliacao da espessura medio-intimal em pacientes com doenca renal cronica nao dialitica: estudo prospectivo de 24 meses

Autores:

Andrea Gaspar Marcos,
Renato Watanabe,
Marcelo Montebello Lemos,
Maria Eugenia Fernandes Canziani

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800

J. Bras. Nefrol. vol.36 no.1 São Paulo jan./mar. 2014

http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140007

Introdução

Os mecanismos fisiopatológicos da aterosclerose em pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) ainda não estão totalmente estabelecidos. Contudo, sabe-se que além dos fatores de risco tradicionais descritos no estudo Framingham Heart, outros fatores relacionados à uremia, tais como a hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo e aumento de citocinas pró-inflamatórias, corroboram para o desenvolvimento da doença nessa população.1,2

A medida da espessura média-intimal (EMI) aferida por ultrassonografia (USG) de carótida tem sido utilizada para identificar e monitorar alterações pré-clínicas da aterosclerose e, atualmente, é recomendada para avaliação do risco cardiovascular.3,4 De fato, na população geral, a EMI da artéria carótida é preditor independente de doença coronariana, após ajuste de fatores de risco de doença cardiovascular.5,6 Alguns estudos apontaram que a EMI é um preditor de evento cardiovascular em pacientes submetidos a hemodiálise.7-10 Entretanto, existem poucos estudos avaliando a EMI nas fases iniciais da DRC, sendo os dados destes divergentes.11-13 Este estudo teve como objetivo avaliar a associação entre a EMI e a ocorrência de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com DRC na fase não-dialítica.

Métodos

Esta é uma análise post hoc de um estudo prospectivo em que 117 pacientes foram acompanhados por um período de 24 meses.2,14 Todos os pacientes tinham mais de 18 anos e estavam em acompanhamento com o nefrologista há pelo menos três meses. Os critérios de exclusão foram: doença inflamatória crônica, neoplasia confirmada, presença do vírus da imunodeficiência humana, hepatite viral e uso crônico de corticosteroides. Entre os pacientes acompanhados, 82% estavam em uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina, 77% em uso de diuréticos, 42% usavam betabloqueadores e 42% usavam bloqueadores do canal de cálcio. O uso de estatina foi observado em 34% pacientes, 32% pacientes usavam sevelamer, 5% usavam calcitriol e 5% usavam carbonato de cálcio. A administração dos medicamentos descritos foi mantida durante o período de acompanhamento.

O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo.

Protocolo do estudo

No início do estudo, todos pacientes realizaram exames laboratoriais, mensuração do escore de cálcio com o uso de tomografia coronariana e medição da espessura da carótida por USG. A presença de eventos cardiovasculares (angina, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico) ou óbito foi observada em um período de 24 meses.

Análise laboratorial

As coletas de sangue foram realizadas após 12 horas de jejum, e incluíram dosagens séricas de creatinina, hemoglobina, fósforo, cálcio ionizado, fosfatase alcalina, hormônio intacto da paratireoide [(PTHi); chemiluminescence immunoassay (Immulite; DPC-Biermann, Bad Nauheim, Germany)], colesterol e triglicerídeos. A taxa de filtração glomerular (eGFR) foi estimada usando a equação CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).15 A proteína urinária foi mensurada em coleta de 24 horas, considerando-se proteinúria quando a concentração de proteínas ultrapassou 150 mg/24h.

A hiperfosfatemia, a hipercalcemia e o hiperparatireoidismo foram considerados se os níveis séricos de cálcio, fósforo e PTH, estivessem acima do limite de normalidade (> 4,6mg/dL, > 1,40 mmol/L e > 65 pg/mL, respectivamente), de acordo com as diretrizes do Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [Guideline on Mineral and Bone Disorder of Chronic Kidney Disease].16

Calcificação de artéria coronária

A calcificação coronariana foi determinada utilizando-se um tomógrafo multislice de 16 canais (LightSpeed Pro 16 - GE Healthcare, Milwaukee, EUA), gantry rotation de 0,4s; colimação 2,5 mm; tempo de reconstrução de seis tomadas por segundo. Um ponto de corte igual ou superior a 130 Unidades de Hounsfield (HU) foi usado para definir a presença de cálcio. O momento da aquisição das imagens foi sincronizado com a diástole do ciclo cardíaco por meio de monitoramento eletrocardiográfico.

As imagens foram analisadas por um radiologista sem acesso às informações clínicas ou bioquímicas dos pacientes. Como descrito por Agatston, o escore de cálcio foi determinado multiplicando-se a área de cada lesão calcificada por um fator numérico correspondente ao pico de intensidade dos pixels para cada lesão. A soma das lesões de todas as artérias coronárias foi usada para análise e representada pelo seu valor numérico em Unidades Agatston (UA) [Agaston et al.,1990]. A presença de calcificação coronariana foi definida pela observação do escore de cálcio acima de 10 UA.

Ultrassonografia

A mensuração da EMI da artéria carótida foi determinada em todos os pacientes através da ultrassonografia de alta resolução (Ultramark HDI 3000; ATL Ultrasound Incorporation, Bothell, EUA) usando uma sonda linear e transdutor digital de 7.0 MHz com foco variável, conforme descrito anteriormente [Pignoli et al., 1986; Gariepy et al., 1993]. Os exames foram realizados no período da manhã por um examinador sem acesso às informações clínicas ou bioquímicas dos pacientes. A EMI foi obtida pela medida da distância entre duas linhas ecogênicas representadas pelas interfaces lúmen-íntima e média-adventícia da parede da artéria. Como a USG é incapaz de diferenciar a camada íntima da média, a medida representa o valor do complexo médio-intimal. Foi considerado alterado um valor da EMI maior que 0,9 mm, de acordo com as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão.17

Análise estatística

Os valores das variáveis foram descritos como média ± desvio padrão (DP), mediana e intervalo interquartil ou frequência. Devido ao pequeno número de pacientes no estágio 5 (n = 5), estes foram agrupados com aqueles no estágio 4. Nas comparações entre grupos foram utilizados teste t não pareado, Mann-Whitney e ANOVA quando apropriado. O teste de Bonferroni foi utilizado como complemento da ANOVA quando houve diferença entre os grupos. Variáveis categóricas utilizou-se teste do Qui-quadrado. A correlação entre EMI e as demais variáveis foram avaliadas com correlação Spearman. O tempo livre de evento cardiovascular e a sobrevida foram avaliados por meio de curvas de Kaplan-Meier. A comparação entre as curvas foi realizada com o uso do teste log-rank, considerando um nível de significância de 5%. O valor de p menor que 0,05 foi considerado significante. Os cálculos foram realizados no programa SPSS 18.0 for Windows® (SPSS Inc., Chicago, EUA).

Resultados

As características dos 117 pacientes envolvidos no estudo estão apresentadas na Tabela 1. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino, 23% eram diabéticos e 27% eram obesos (índice de massa corporal superior a 30 kg/m2). Proteinúria foi encontrada em 58% dos pacientes. Valores de colesterol total superiores a 200 mg/dL foram observados em 32% dos pacientes. Cinquenta e seis pacientes (48%) possuíam colesterol LDL acima de 100 mg/dL, 22% apresentaram colesterol HDL abaixo de 40 mg/dL e 43% tinham níveis de triglicerídeos maiores que 150 mg/dL. Em relação às alterações do metabolismo mineral e ósseo, 36% dos pacientes tinham elevada concentração de PTHi, 13% hiperfosfatemia e 2,5% hipercalcemia.

Tabela 1 Características da população no início do estudo 

Característica Todos Estágio 2 Estágio 3 Estágio 4-5 Valor de p
Número (%) 117 17 (15) 46 (39) 54 (46)  
Idade (anos) 57 ± 11 56 ± 9 55 ± 12 58 ± 11 0,44
Homens (%) 46 (39) 6 (35) 13 (28) 27 (50) 0,11
Hipertensão (%) 113 (96) 17 (100) 42 (91) 54 (100) 0,02
Diabetes (%) 27 (23) 4 (23) 10 (22) 13 (24) 0,96
IMC (kg/m2) 27 ± 5 30 ± 6 26 ± 5 26 ± 5 0,06
Creatinina (mg/dL) 1,8 ± 0,9 0,94 ± 0,24 1,4 ± 0,7 2,3 ± 0,8 0,001a
TFG estimada (mL/min/1,73m2) 36 ± 17 69 ± 7 42 ± 9 21 ± 5 0,001a
Proteinúria (mg/24h) 205 (0-650) 0 (0-287) 165 (0-562) 255 (0-822) 0,56
Hemoglobina (g/dL) 12,8 ± 1,8 13,3 ± 1,2 12,9 ± 1,6 11,6 ± 1,7 0,001a
Fósforo (mg/dL) 3,8 ± 0,7 3,3 ± 0,6 3,6 ± 0,6 4,0 ± 0,8 0,001b
Cálcio iônico (mmol/L) 1,3 ± 0,6 1,3 ± 0,5 1,3 ± 0,7 1,3 ± 0,5 0,57
Fosfatase alcalina (U/L) 81 (66-103) 72 (60-87) 80 (80-103) 83 (68-111) 0,11
Paratormônio (pg/mL) 103 (62-192) 56 (39-100) 80 (47-141) 158 (92-257) 0,001b
LDL Colesterol (mg/dL) 101 ± 28 98 ± 18 105 ± 34 99 ± 24 0,48
HDL Colesterol (mg/dL) 50 ± 14 51 ± 18 49 ± 12 52 ± 14 0,44
Triglicérides (mg/dL) 127 (98-192) 147 (74-248) 122 (98-203) 127 (102-173) 0,35
Escore de cálcio (UA) 9 (0-325) 42 (0-223) 0 (0-144) 24 (0-459) 0,26
Espessura médio intimal (mm) 0,6 (0,4-0,7) 0,5 (0,4-0,6) 0,6 (0,4-0,7) 0,6 (0,4-0,8) 0,09

Valores em média ± DP, mediana (intervalo interquartil) ou números (porcentagem).

a Todos os estágios são diferentes;

b Apenas o estágio 4 é diferente;

IMC: Índice de Massa Corporal;

TFG: Taxa de filtração glomerular.

Dezessete pacientes (14%) encontravam-se no estágio 2, 46 (39%) no estágio 3 e 54 (47%) nos estágios 4/5. Maior porcentagem de homens, valores de fósforo, fosfatase alcalina e paratormônio mais elevados e menor concentração de hemoglobina foram observadas nos estágios 4/5. Observou-se menor prevalência de hipertensão no estágio 3. Não houve diferenças nas demais variáveis.

Cinquenta e seis pacientes (48%) apresentavam calcificação arterial coronariana (CAC), sendo que o escore de cálcio destes pacientes foi de 334 UA (108 - 856 UA). Não se observou diferença significante no escore de cálcio entre os estágios da DRC; entretanto, a prevalência de pacientes com calcificação foi significantemente maior nos estágios mais avançados (11 versus 21 versus 42%, p = 0,02, estágios 2, 3 e 4/5, respectivamente).

A mediana da EMI obtida foi 0,60 mm (0,47-0,72 mm). Apenas oito pacientes apresentaram valores maiores que 0,90 mm, sendo dois no estágio 3 e seis nos estágios 4/5. Observou-se tendência a valores mais elevados de EMI nos estágios 4/5 da DRC (p = 0,09; Figura 1A). Maior proporção de pacientes com valores da EMI acima da mediana foi observada nos estágios mais avançados da DRC (p = 0,03; Figura 1B). Observou-se correlação entre a EMI e o escore de cálcio, conforme observado na Figura 2.

Figura 1 Espessura médio intimal nos diferentes estágios da DRC (A) porcentagem de pacientes com EMI ≥ 0,6 mm (B). 

Figura 2 Correlação entre espessura médio intimal (EMI) e escore de cálculo. 

Durante o estudo, 20 pacientes iniciaram diálise, nove pacientes perderam o seguimento e um paciente realizou transplante renal. Ocorreram 15 eventos cardiovasculares e quatro óbitos neste período. Os eventos cardiovasculares observados foram: angina (n = 4), acidente vascular encefálico (n = 3), infarto agudo do miocárdio (n = 3), emergência hipertensiva (n = 2), arritmia (n = 1), ataque isquêmico transitório (n = 1) e falência cardíaca (n = 1). Os óbitos ocorreram em um paciente no estágio 2 e três nos estágios 4/5. Os óbitos foram atribuídos a infarto agudo do miocárdio, pancreatite, acidente e causa desconhecida. O valor da EMI não diferiu entre os pacientes que apresentaram evento cardiovascular [0,60 mm (0,46-0,72 mm) vs. 0,70 mm (0,50-0,82 mm); p = 0,75], ou que foram a óbito [0,60 mm (0,53-0,70 mm) vs. 0,66 mm (0,47-0,72 mm); p = 0,60].

Na Tabela 2, observa-se que os pacientes com EMI acima da mediana (≥ 0,60 mm) apresentavam maior idade, predomínio do sexo masculino e menor taxa de filtração glomerular, havendo também maior proporção de pacientes com calcificação coronariana. A ocorrência de eventos cardiovasculares (9% vs. 16%, p = 0,26) e óbito (1,8% vs. 4,8%, p = 0,37) foi semelhante nos dois grupos. Conforme pode ser visto nas Figuras 3A e 3B, os tempos livres de evento cardiovascular e óbito não diferiram entre os dois grupos.

Tabela 2 Características e análise da população dividida de acordo com o valor da mediana da EMI 

Característica EMI < 0,6 EMI ≥ 0,6 Valor de p
Número (%) 55 (47) 62 (53)  
Idade (anos) 51 ± 11 62 ± 8 0,001
Homens (%) 25 (25) 47 (75) 0,001
Hipertensão (%) 52 (94) 61 (98) 0,25
Diabetes (%) 12 (21) 15 (24) 0,76
IMC (Kg/m2) 27 ± 6 26 ± 5 0,61
Creatinina (mg/dL) 1,6 ± 5,2 1,9 ± 0,2 0,07
TFG estimada (mL/min/1,73m2) 41 ± 19 33 ± 16 0,01
Proteinúria (mg/24h) 340 (0-600) 500 (0-500) 0,46
Hemoglobina (g/dL) 12,3 ± 1,8 12,5 ± 1,7 0,67
Fósforo (mg/dL) 3,2 ± 0,9 3,3 ± 0,7 0,91
Cálcio Iônico (mmol/L) 1,28 ± 0,06 1,3 ± 0,6 0,58
Fosfatase alcalina (U/L) 77 (36-263) 84,5 (48-260) 0,11
Paratormônio (pg/mL) 110 (18-502) 97 (20-1100) 0,65
LDL colesterol (mg/dL) 100 ± 30 102 ± 26 0,92
HDL colesterol (mg /dL) 51 ± 13 51 ± 15 0,93
Triglicérides (mg/dL) 159 (48-680) 156 (41-467) 0,83
Escore de cálcio (UA) 0 (0-18) 138 (1-639) 0,22
Pacientes calcificados (%) 16 (29) 42 (67) 0,001

Figura 3 Tempo livre de eventos cardiovasculares e sobrevida dos pacientes, de acordo com o valor da espessura médio-intimal. 

Discussão

Neste estudo, mais de 90% dos pacientes com DRC na fase pré-dialítica apresentaram a EMI da carótida dentro dos padrões de normalidade estipulados pela VI Diretriz Brasileira de Hipertensão. Entretanto, observou-se relação entre a EMI e a presença de calcificação coronariana no início do estudo. No seguimento de 24 meses, a EMI não se associou à ocorrência de eventos cardiovasculares ou óbito.

Os valores médios da EMI descritos em coortes de pacientes com DRC são bastante amplos e variam de 0,50 a 1,03 mm.13,18 Essa variação pode ser parcialmente explicada pela heterogeneidade das populações estudadas, com inclusão de pacientes em diálise, maior ou menor proporção de pacientes com diabetes, além da utilização de diferentes técnicas para mensuração da EMI.4 O valor baixo de EMI observado nesta população poderia sugerir que os pacientes selecionados no presente estudo tinham um risco cardiovascular baixo, entretanto, os valores mensurados equivalem àqueles reportados por outros autores que avaliaram pacientes com características semelhantes.12,18

Vários fatores têm sido implicados na gênese da aterosclerose.1,3 Os homens apresentam uma maior prevalência de aterosclerose, sendo a causa dessa maior vulnerabilidade ainda não completamente esclarecida. Sugere-se que a menor quantidade de estrógeno circulante, ao qual se atribui propriedades de vasodilatação, possa ser uma explicação.19,20 A associação entre idade e aterosclerose reflete as degenerações que o endotélio sofre no decorrer dos anos, sendo esta provavelmente uma consequência da exposição aos fatores de risco, tais como hipertensão, estresse oxidativo, hiperglicemia entre outros.2 No presente estudo, a EMI se relacionou tanto à idade como ao sexo masculino.

Uma associação entre a perda de função renal e aumento da EMI tem sido descrita;18,21-23 entretanto, temos trabalho que não descreve essa relação.12 Em nosso estudo, maior prevalência de pacientes com EMI acima da mediana nos estágios mais avançados da DRC foi encontrada, sugerindo que a uremia, e fatores a ela relacionados, tais como hipertensão, diabetes, dislipidemia, distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, inflamação e aumento do estresse oxidativo possam induzir ou agravar o processo de aterosclerose nessa população.24-27

Estudos que avaliam a relação entre a EMI e a calcificação vascular na DRC são escassos. Kurnatowska et al.,28 ao avaliarem pacientes submetidos à diálise, observaram uma correlação direta entre a EMI e o escore de cálcio. Esses dados são semelhantes aos encontrados em nosso estudo, que avaliou pacientes nas fases iniciais da DRC. A calcificação vascular é prevalente e precoce, sendo observada em todos os estágios da doença renal.29,30 A presença de calcificação coronariana se associa a um aumento significativo de risco de eventos cardiovasculares nessa população.14,31

A relação entre a EMI e a ocorrência de eventos cardiovasculares foi investigada em diferentes estudos.1 Em concordância com nosso trabalho, Zoungas et al.13 não encontraram associação. No entanto, Szeto et al.11 observaram que a EMI foi um forte preditor de eventos cardiovasculares em um coorte de pacientes com DRC nos estágios 3 e 4. Destaca-se neste estudo, que a mediana da EMI foi de 0,8 mm, indicando uma população com lesões mais avançadas que aquela encontrada em nossa população. Além disso, o maior tempo de observação (48 meses) permitiu a ocorrência de um maior número de eventos cardiovasculares. Vale ressaltar que, assim como nosso estudo, Szeto et al.11 não observaram associação entre EMI e mortalidade. A associação entre EMI e mortalidade, contudo, já foi descrita em pacientes submetidos à diálise.32 Nesse estudo, os autores relatam a ocorrência de óbito de 30% dos pacientes em 2 anos de seguimento. No nosso estudo, no mesmo período de acompanhamento, observamos apenas 3% de óbito, sugerindo a maior gravidade das lesões cardiovasculares em pacientes submetidos à diálise.

Apesar da amostra relativamente pequena e a reduzida ocorrência de eventos cardiovasculares e óbitos durante o seguimento, nosso estudo confirma que a EMI é um marcador de doença cardiovascular, visto a sua relação com o escore de calcificação. Outros estudos são necessários para avaliar a EMI em pacientes com DRC.

Conclusão

A espessura médio-intimal em pacientes com DRC não dialítica se associou à calcificação coronariana, mas não à ocorrência de eventos cardiovasculares e óbito, em um seguimento de 24 meses.

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