Introdução

O conceito de interação medicamentosa baseia-se na resposta farmacológica ou clínica oriunda da interferência da ação de um determinado medicamento, alimento ou qualquer substância química sobre o efeito de outro medicamento, administrado previamente ou em concomitância ao primeiro^1,2.

As interações entre medicamentos podem ser classificadas em sinérgicas, quando o efeito da interação é maior que o efeito individual dos medicamentos, e antagônicas, quando o efeito da interação é menor que o efeito individual dos medicamentos ou quando há alteração/anulação da resposta farmacológica dos mesmos. O mecanismo de interação medicamentosa pode ser de caráter físico-químico, farmacodinâmico ou farmacocinético³.

Diversos são os fatores de risco para a ocorrência de interações medicamentosas, sendo estes relacionados à prescrição, onde o aumento do risco de interações é diretamente proporcional à quantidade de medicamentos prescritos⁴; condições intrínsecas ao paciente, como idade, sexo e condições de saúde; e fatores intrínsecos ao medicamento, principalmente o índice terapêutico. A presença de um ou mais fatores de risco de interação medicamentosa aumenta a complexidade de uma prescrição^5,6.

Interações medicamentosas potenciais, capazes de resultar em reações adversas, constituem um importante indicador de qualidade de prescrição. Esse indicador é mensurado pelo grau de polifarmácia do indivíduo, ou seja, pela quantidade de medicamentos contidos na prescrição⁷.

Em 2010, Fröhlich et al. evidenciaram que o aumento da complexidade da prescrição suscetibiliza o indivíduo a interações medicamentosas, possíveis reações adversas, surgimento de comorbidades e, consequentemente, diminuição da sua qualidade de vida⁶.

Dados encontrados na literatura revelaram que a incidência de internações hospitalares em decorrência de interações medicamentosas pode chegar a 2,8%⁸.

A maior parte das investigações sobre interações medicamentosas foi conduzida em ambiente hospitalar^2,9,10. Por outro lado, no Brasil, há lacunas de conhecimento sobre a ocorrência de interações na atenção primária à saúde. De fato, devido às particularidades desse nível de atenção, onde é habitual que os pacientes manifestem sinais e sintomas precoces das enfermidades, que muitas vezes implicam em condutas e tratamentos empíricos¹¹, torna-se relevante a rea lização de estudos acerca desse tema.

O presente trabalho objetivou avaliar interações medicamentosas potenciais através da análise de prescrições da atenção primária de Vitória da Conquista (BA).

Métodos

Este trabalho faz parte da pesquisa intitulada "Avaliação de prescrições dispensadas em Unidades de Saúde em Vitória da Conquista (BA)", inserida no Programa Educação pelo Trabalho (PET) - Saúde da Família do Ministério da Saúde. Trata-se de um estudo de delineamento transversal, realizado na farmácia da Unidade de Saúde da Família Urbis V, localizada na zona urbana de Vitória da Conquista (BA). Os dados foram obtidos dos registros de prescrições atendidas na referida unidade no período de julho a dezembro de 2010.

Somente foram incluídas as prescrições com segundas vias arquivadas e separadas por mês e ano em que foram atendidas. Prescrições que continham um único medicamento foram excluídas, por não apresentarem risco de interação medicamentosa. A partir do universo de 2399 prescrições do período, foi selecionada uma amostra probabilística, cujo tamanho foi calculado com base nos seguintes parâmetros: fre quência antecipada do evento de 50%, precisão estimada em 5%, intervalo de confiança de 95% e efeito de desenho igual a 1, resultando em uma amostra de 332 prescrições. A esse número foi acrescentado 10% para antecipar eventuais perdas, o que resultou em 365 prescrições.

As informações coletadas nas prescrições foram: nome do medicamento, identificação da via de administração, identificação da forma farmacêutica, dose, frequência, duração do tratamento e recomendações de uso. Foram coletados dados de todos os medicamentos prescritos, mas a análise de interações excluiu os fitoterápicos e os princípios ativos como vitaminas, sais minerais e componentes da dieta.

Para avaliação de interações medicamentosas potenciais, foi utilizada parte da metodologia descrita no trabalho de Moura et al.². As interações detectadas neste estudo são consideradas potenciais porque expressam a possibilidade de ocorrência de uma interação, cuja manifestação clínica pode ter ocorrido ou não¹². As interações medicamentosas foram identificadas a partir de duas bases de dados informatizadas, o Drug Interaction Checker¹³, do Medscape e o University of Maryland Medical Center Drug Checker¹⁴, base de dados do Micromedex(r). Foram consideradas as interações fármaco-fármaco contidas em uma mesma prescrição. Nos casos de discordância entre as bases quanto à classificação de interação, foi adotada a de menor gravidade.

A partir das informações disponíveis nas bases consultadas, as interações medicamentosas foram descritas quanto às reações adversas potenciais e classificadas quanto à gravidade (menor ou não significante, moderada ou significante e maior ou muito significante), que leva em consideração o risco de efeitos clínicos, e quanto ao mecanismo de interação (em farmacocinético, farmacodinâmico, físico-químico ou misto/desconhecido).

As prescrições foram classificadas como em polifarmácia com base no número de medicamentos prescritos; foram consideradas em polifarmácia as prescrições que continham cinco ou mais medicamentos¹⁵.

Os dados foram armazenados em software QDS (Questionnaire Development System), versão 2.6.1. Foram realizadas análises descritivas dos dados através de distribuição de frequência, medidas de tendência central (média ± desvio padrão ou mediana) e dispersão das diferentes variáveis do estudo. O intervalo de confiança a 95% (IC_95%) para a frequência de interações foi estimado com base em um método exato (mid-P exato) e o teste qui-quadrado foi empregado para avaliar a associação entre polifarmácia e interação medicamentosa. As análises foram executadas no programa Epi-Info, versão 3.5.3.

O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas da Secretaria Estadual de Saúde do Estado da Bahia, de acordo com a resolução Nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde¹⁶. Termo de consentimento da instituição foi obtido para permitir o acesso às prescrições dos usuários. Foi garantida a confidencialidade das informações, não havendo risco de divulgação dos dados pessoais obtidos a partir das prescrições.

Resultados e discussão

Foram analisadas 350 prescrições, que apresentaram média de 2,8 ± 1,2 medicamentos por prescrição. Os medicamentos mais comumente prescritos estão dispostos na Tabela 1 e incluem ibuprofeno (13,3%), paracetamol (9,5%), amoxicilina (7,0%), dexclorfeniramina (4,8%) e hidroclorotiazida (3,6%). Ibuprofeno, paracetamol, omeprazol e hidroclorotiazida também estavam entre os dez medicamentos mais prescritos em um estudo realizado na atenção primária da Região da Múrcia (Espanha). Os autores ainda relatam que estes, exceto o paracetamol, estão entre os seis medicamentos mais frequentemente implicados em interações graves, por isso foram incluídos em uma escala com classificação de perigo alto e extremo¹⁷.

Dentre os medicamentos analisados (N = 975), 35,0% apresentaram a via de administração registrada na prescrição, 75,9% a forma farmacêutica, 75,2% tinham dose do medicamento especificada, 96,4% apresentaram frequência de uso, 39,6% indicavam duração do tratamento e 53,2% recomendações de uso para o medicamento.

É preocupante a baixa frequência de informações sobre a duração de tratamento e recomendações de uso nas prescrições analisadas, uma vez que a ausência desses itens pode resultar em tempo e forma de uso inadequado, aumentando os riscos de ocorrência de efeitos não desejados, como a intoxicação medicamentosa, interações e reações adversas a medicamentos. Observou-se ainda que para a maior parte dos medicamentos prescritos a via de administração não havia sido especificada e para aproximadamente 1/4 dos itens a forma farmacêutica estava ausente. Tais falhas podem predispor a erros de dispensação, que podem interferir diretamente na segurança e eficácia do tratamento farmacológico^18,19. Resultados semelhantes foram encontrados em medicamentos prescritos na atenção primária da Província Riyadh (Arábia Saudita), onde a forma farmacêutica, a dose e a via de administração em 21,7%, 8,8% e 99,6%, respectivamente, não estavam presentes²⁰.

A frequência de interações medicamentosas nas prescrições do estudo foi de 48,9%, com média de 0,80 interações por prescrição. Em relação à gravidade, 71,7% das interações medicamentosas foram consideradas de gravidade moderada (ou significante), sendo suas consequências exigentes de tratamento e monitoramento. Para 3,2% das interações, a gravidade foi considerada maior (ou de relevância muito significante), situações nas quais pode haver uma reação adversa grave, com risco de morte (Tabela 2). Os pares de medicamentos mais envolvidos em interações incluem os anti-inflamatórios não esteroidais, anti-hipertensivos (inibidores da ECA, diuréticos, β-bloqueadores), antibióticos e antiasmáticos (Tabela 3).

No âmbito nacional, poucos estudos retrataram o perfil das interações medicamentosas na atenção primária. Em farmácias públicas de São Paulo foram encontradas interações medicamentosas em 8,0% das prescrições que continham antibióticos. Dessas interações, 57,1% foram classificadas como interação de baixa gravidade e cerca de 42,9% consideradas de gravidade moderada²¹. A presença de interações medicamentosas também foi descrita em 19 das 29 prescrições que combinavam anti-hipertensivos, antidepressivos e hipoglicemiantes em pesquisa desenvolvida em Minas Gerais²². É notável que, até o momento, a maioria dos estudos realizados no Brasil sobre interação medicamentosa na atenção primária limitou-se à inclusão de algumas classes terapêuticas e dispuseram de uma pequena população de estudo, dificultando a comparação dos seus resultados com os dados desta pesquisa.

Por outro lado, há mais investigações sobre interações medicamentosas em prescrições da atenção primária em outros países. Lopez-Picazo et al., em estudo realizado na atenção primária da Região da Múrcia (Espanha), encontraram prevalência de interações de 5,8%, sendo 50,0% dessas consideradas graves; a interação mais frequente foi entre omeprazol e diazepam¹⁷. Doubova-Dubova et al., relataram em estudo realizado no México, que cerca de 80% das prescrições ambulatoriais em pacientes com mais de 50 anos de idade apresentavam pelo menos uma combinação com risco potencial de interação medicamentosa. Nesse estudo, 64,0% das interações foram classificadas com gravidade moderada e cerca de 40% das interações medicamentosas envolviam a combinação de anti-inflamatórios não esteroidais com anti-hipertensivos²³. Fiss et al. avaliaram a ocorrência de interações medicamentosas em prescrições de pacientes inseridos no modelo de atenção multidisciplinar em saúde em áreas rurais da Alemanha. Naquele estudo, foi encontrada frequência de 44,6% de interações medicamentosas relevantes e as classes mais envolvidas foram os analgésicos, antagonistas dos β-receptores, inibidores da ECA e alguns minerais²⁴. Em dois outros estudos, que propuseram metodologias diferenciadas de determinação de interações, 13,9 a 15,0% das prescrições com terapia medicamentosa combinada continham interações medicamentosas consideradas de gravidade maior, capazes de desencadear uma reação adversa ao medicamento^25,26. Divergências entre os resultados encontrados no presente trabalho e os estudos mencionados podem ser atribuídas aos métodos empregados para a classificação de interações e ao perfil da população estudada.

O mecanismo de interação medicamentosa mais comumente encontrado foi o farmacocinético, representando 45,2% do total de interações analisadas, seguido do mecanismo farmacodinâmico que representou 40,4% e, por fim, 14,3% apresentaram tanto mecanismo de interação misto, unindo interação farmacocinética com farmacodinâmica, quanto desconhecido (Tabela 2). As interações encontradas no trabalho de Coelho e Brum em São Paulo envolveram porcentagem distinta de mecanismo farmacocinético e farmacodinâmico deste estudo (23,4% e 61,7%, respectivamente), sendo 15,9% de mecanismo misto. Essa diferença pode ser explicada pelo fato da pesquisa destes autores incluírem apenas antidepressivos, anti-hipertensivos e hipoglicemiantes orais, predominando as interações entre fluoxetina e diuréticos - hidroclorotiazida e furosemida (19,2%); fluoxetina e inibidores da ECA - captopril e enalapril (10,6%); e imipramina e β-bloqueadores - propranolol e atenolol (10,6%); que apresentam mecanismo de interação farmacodinâmico²².

O manejo para prevenção ou resolução das interações medicamentosas potenciais pode ser realizado a partir de parâmetros sugeridos pelas bases de dados consultadas, em que se preconiza: ajuste de dose, quando se recomenda a diminuição ou o aumento da dose dos fármacos envolvidos em interações medicamentosas; monitoramento, quando se determinam as concentrações séricas destes fármacos; precaução, onde o uso concomitante de fármacos envolvidos em interações medicamentosas potenciais é feito com cautela; substituição, quando há uma alternativa terapêutica mais segura e eficaz; resposta terapêutica, quando o monitoramento é realizado a partir da resposta farmacológica de um ou mais fármacos; evitar, quando não é recomendado o uso concomitante dos fármacos; horário, quando se recomenda alterar o horário de administração dos medicamentos; dentre outros^27,28.

Verificou-se que 8,6% das prescrições da Unidade de Saúde estudada apresentavam polifarmácia; nesse grupo de prescrições, a frequência de interações foi superior a 80%, valor significativamente maior do que o grupo de prescrições sem polifarmácia (45,6%; p < 0,001). Estudo retrospectivo com prescrições ambulatoriais realizado em Taiwan mostrou resultados semelhantes aos deste trabalho, onde 67,7% dos pacientes com prescrições que apresentavam interação medicamentosa potencial também continham quatro ou mais medicamentos prescritos, sugerindo associação entre polifarmácia e interação medicamentosa²⁹.

A principal limitação deste estudo refere-se ao fato das prescrições arquivadas na farmácia da Unidade de Saúde não conterem informações sobre idade, sexo, diagnóstico, condições de saúde e coprescrições dos pacientes, impossibilitando, dessa forma, a análise de outras variáveis que predispõem ao risco de ocorrência de interações medicamentosas. A impossibilidade de verificar, seja por análise de prontuário ou acompanhamento dos pacientes, se interações resultaram em reações adversas é outra limitação importante do estudo. As bases de dados utilizadas para detecção de interações medicamentosas (o Drug Interaction Checker - Medscape e o University of Maryland Medical Center Drug Checker - Micromedex(r)) não continham informações acerca de alguns fármacos prescritos, como a dipirona, presente em 3,2% das prescrições analisadas. Em contrapartida, este é um estudo relevante, já que ajuda a preencher lacuna de conhecimento sobre interação medicamentosa na atenção primária à saúde no país.

Conclusões

A análise das prescrições oriundas da atenção primária de Vitória da Conquista sugere fre quências elevadas de interações medicamentosas potenciais de gravidade moderada e maior. Ademais, a associação encontrada entre polifarmácia e interações reforça a necessidade de acompanhamento farmacoterapêutico mais rigoroso. Cabe ressaltar que o Brasil ainda não possui um sistema informatizado de registros que contemple informações sobre o histórico do paciente em todos os níveis de atenção à saúde, o que dificulta a realização desse tipo de estudo no país.

Colaboradores

DFL Leão trabalhou na concepção e delineamento, análise e interpretação dos dados e redação do artigo; CS Moura na análise e interpretação dos dados, revisão crítica e aprovação da versão a ser publicada; e DS Medeiros na concepção e delineamento, revisão crítica e aprovação da versão a ser publicada.