INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, a terapia sistêmica em medicina oncológica observou duas mudanças dramáticas. Primeiro, os avanços no entendimento de anormalidades genéticas levaram à descoberta de diversos tumores que causam mutações com o consequente desenvolvimento de diferentes terapias alvo. Segundo, uma melhor compreensão da interação entre as células tumorais e o sistema imunológico levou ao campo atualmente mais amplo de imuno-oncologia e ao consequente desenvolvimento de imunoterapias, que, nos dias de hoje, são testadas para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Além desses avanços, alguns novos tratamentos quimioterápicos foram aprovados, e outros já bem conhecidos têm sido mais amplamente utilizados. O objetivo desta revisão foi revisar os avanços no tratamento moderno de câncer sistêmico para não oncologistas.

TERAPIAS DIRECIONADAS

Novas tecnologias desenvolvidas após o ano 2000 permitiram abordagens mais ambiciosas e avaliações completas de tumores em nível molecular. Uma importante iniciativa foi o sequenciamento completo do genoma de vários tumores, que foi lançado em 2005 como parte do The Cancer Genome Atlas.⁽¹⁾ Desde então, mais de 20 diferentes tipos de tumores foram totalmente sequenciados. Os avanços na avaliação de anormalidades genéticas e epigenéticas, e suas consequências no transcritoma permitiram sua melhor compreensão e o mapeamento da intricada rede de via de sinalização, que caracteriza os marcadores de células com câncer.^(2,3) A identificação dos tumores causadores das mutações impulsionou histologicamente sua classificação, levando a novas maneiras de analisá-los, tomando como base atuais as mutações encontradas, ao invés da histologia ou do órgão em que o tumor teve início. Apesar de a identificação dos alvos nas células tumorais ter resultado no desenvolvimento de diversas terapias alvo, atualmente confrontamos o fato de tais tratamentos não terem acarretado na cura do câncer metastático como esperado, embora a progressão da sobrevida livre da doença e a geral tenham melhorado. Além disso, antes da escolha das terapias, é necessário testar o alvo, o que requer técnicas sofisticadas e de alto custo. Considerando que alguns alvos podem estar presentes em menos de 5 a 10% da população de pacientes, muitos pacientes precisam ser testados para encontrar um elegível para o tratamento alvo. Somados o custo dos exames e dos medicamentos, essas terapias são quase proibitivas para o Sistema de Saúde Pública, privando uma parcela significativa da população de tais tratamentos.

Tabela 1 mostra as novas terapias disponibilizadas nos últimos 3 anos. A aprovação no Brasil é limitada, principalmente devido a atrasos na legislação, porém é certamente influenciada pelos custos. A tabela descreve as principais indicações, os alvos de cada medicamento e os resultados mais importantes relatados em ensaios clínicos.

Algumas terapias alvo que foram aprovadas e estão disponíveis há muitos anos no sistema de saúde privado brasileiro ainda têm acesso limitado no Sistema Único de Saúde (SUS). Alguns exemplos são a trastuzumabe para câncer de mama Her2+ metastático; erlotinibe e gefitinibe para câncer de pulmão metastático por mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); cetuximabe e panitumumabe para câncer colorretal metastático RAS tipo selvagem, além de diversos tratamentos utilizados em malignidades hematológicas, que não são o foco deste relato. Outros tratamentos alvo já estão disponíveis há muitos anos na América do Norte e/ou Europa, porém ainda não foram registrados no Brasil. Exemplos são a aflibercepte para câncer colorretal, pazopanibe e trabectedina para sarcomas de partes moles e axitinibe para carcinoma de células renais.

IMUNOTERAPIA

Sabe-se já há algum tempo que o sistema imune humano reconhece os antígenos tumorais e aumenta a resposta imune, apesar de a explicação atual para a variação no controle do tumor pelo sistema imune permanece obscura. As células cancerosas são capazes de invadir a vigilância imunológica por meio da supressão da imunidade do tumor alvo, de acordo com mecanismos descritos ao longo das duas últimas décadas.⁽²⁴⁾ Isso ocorre pela inibição de células T helper e citotóxicasao invés da estimulação de células T regulatórias. Mecanismos inibitórios determinados pelo antígeno 4 associado com linfócito T citotóxico (CTLA-4), pela morte programada 1 (PD1) e por sua ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) atualmente podem ser alvos e inibidos por novas imunoterapias, que levam ao desbloqueio da resposta imune. Isso, por fim, pode desencadear um ataque imune às células cancerosas. Os anticorpos anti-CTLA-4, bem como os inibidores PD1 e PD-L1, já foram aprovados e são usados para tratar um número limitado de tipos de tumores (melanoma e câncer pulmonar), com resultados preliminares promissores, que indicam o potencial uso no futuro em uma grande variedade de cânceres.

A tabela 2 descreve as novas imunoterapias, suas indicações aprovadas, seus mecanismos de ação e seus principais resultados em ensaios clínicos.

A combinação de duas imunoterapias já foi relatada com sucesso. Nivolumabe combinado a ipilimumab teve melhores resultados do que o uso desses medicamentos isoladamente no tratamento de melanoma metastática.^(32,33) Nivolumabe e pembrolizumabe, como outros anti-PD1, anti-PD-L1 e combinações com anti-CTLA-4, estão em teste para uma gama de tumores, com resultados preliminares extraordinários relatados. Resultados positivos com essas imunoterapias foram relatados em cânceres renais, de bexiga, pancreáticos, e colorretal metastático relacionados a síndrome de Lynch, câncer gastresofageal e glioblastoma, entre outros. É importante ressaltar que, para a maioria das doenças, há uma correlação clara do benefício com uma expressão de PD-L1 mais alta em células tumorais,^(34,35) ainda não existe uma avaliação padronizada para a expressão de PD1 ou PD-L1. Um aspecto único relacionado às imunoterapias é, algumas vezes, sua resposta significativamente lenta, que tem sido relatada tanto com anti-CTLA-4 também como com inibidores anti-PD1.^(36,37) Isso reforça a necessidade de uma avaliação cuidadosa antes de considerar esses medicamentos ineficazes, pois tal fato contribui para o estabelecimento de um diferente conjunto de critérios de resposta, conhecido como critérios de resposta imunerrelacionadas (irRC).⁽³⁸⁾ Efeitos colaterais relacionados à imunidade derivam da ativação de doenças autoimune mediadas na pele, no trato gastrintestinal, no fígado e no sistema endócrino. O efeito colateral mais relevante clinicamente é a diarreia, que pode ter início tardio e ser um risco para vida se não tratada adequada e rapidamente.

OUTROS NOVOS TRATAMENTOS SISTÊMICOS

Além das novas terapias alvo e imunoterapias, poucos tratamentos novos (com mecanismos de ação variados) com impacto clínico significativo foram disponibilizados e aprovados para uso clínico nos últimos anos.

A tabela 3 descreve novos tratamentos sistêmicos, suas indicações, mecanismos de ação e principais resultados em ensaios clínicos.

Atualmente discute-se em todo mundo os custos significantes associados às novas terapias para o câncer em geral, especificamente em relação aos medicamentos anticancerígenos. As imunoterapias, que parecem se tornar indicadas para uma parcela significativa dos pacientes com câncer, e algumas das novas terapias alvo podem custar anualmente centenas de milhões de dólares por paciente.⁽⁴⁵⁾ Custo é certamente um fator limitante significativo para disponibilizar esses medicamentos no Brasil.

Alguns bons tratamentos para o câncer ainda precisam ser registrados no Brasil, enfatizando a lacuna entre o que é praticado aqui e nos países desenvolvidos. Não menos importante é a diferença significativa entre o que é registrado e o que é utilizado em sistemas de saúde privado, em comparação com o que está disponível, de fato, no SUS. A não ser que os preços dos medicamentos tornem-se mais razoáveis em um futuro próximo, e a avaliação em tecnologia em saúde no SUS passe a ser pautada por padrões bem estabelecidos e limites pré-específicos de custo-efetividade, essas novas terapias contra o câncer serão ainda mais limitadas para países em desenvolvimento como no caso do Brasil e, como consequência, a diferença entre o que é praticado internacionalmente e em nosso país tende a aumentar significativamente.