Desenvolvimento do belatacept stophere

Na década de 1980, os cientistas descobriram que uma ativação efetiva de linfócitos-T requer um sinal específico de antígeno, através do receptor de linfócitos-T (RLT) em combinação com sinais co-estimulantes simultâneos. Entre esses sinais, a interação de ligandos B7 expressados em CAA com CD28 em linfóticos-T revelou ser um passo crítico para a completa ativação dos linfócitos-T.^9,10 Em face dos desafios existentes para bloquear o receptor CD28, os pesquisadores perseguiram o bloqueio do ligando B7 em células apresentadoras de antígenos (CAA), desenvolvendo uma proteína de fusão entre CTLA4 e a porção Fc da IgG1.¹¹ A CTLA4 se liga com maior afinidade à B7 do que ao CD28, e bloqueia a interação da B7 com o CD28, promovendo anergia do linfócito-T.^12,13 Em modelos pré-clínicos de roedores, a CTLA4-Ig de primeira geração (abatacept) induziu tolerância ao transmplante.^14-16

Stophere No entanto, essa tolerância não foi observada em primatas devido a diferenças na capacidade de ligação de CTLA4-Ig e sistema imunitário mais maduro quando comparado a roedores.¹⁷ Dois aminoácidos foram alterados em abatacept para produzir uma nova molécula, belatacept, que foi encontrada para Têm maior afinidade para os ligandos B7 nos primatas (especificamente o ligando B7.2).¹⁸ Embora esta modificação tenha prolongado a sobrevivência do enxerto em macacos, não induziu tolerância a longo prazo como observada em roedores.

Ensaios clínicos com belatacept em transplante

O ensaio inicial de fase II em transplante renal randomizou pacientes com risco imunológico baixo no momento do transplante para belatacept ou ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximab, micofenolato de mofetil e corticosteróides. O grupo belatacept apresentou taxas semelhantes de rejeição e sobrevivência do enxerto que a ciclosporina, mas a função renal (eGFR) foi significativamente melhor ao 1 ano após o transplante.¹⁹ Em um estudo de conversão, Rostaing et al.²⁰ pacientes randomizados na CNI

Para belatacept ou continuação da CNI após 6 meses de transplante. O grupo convertido em belatacept apresentou maior taxa de rejeição (7% vs. 0), embora o GFR tenha sido melhorado no 1 ano após a conversão (60,5 vs. 56,5 ml/min), sugerindo que os efeitos colaterais renais das CNI poderiam ser parcialmente Invertido.

No ensaio de fase III BENEFIT, 686 pacientes foram randomizados no momento do transplante para belatacept de intensidade moderada (MI), baixa intensidade (LI) belatacept ou ciclosporina, com cada grupo recebendo a mesma terapia de indução de basiliximab, esteróides e micofenolato de mofetil.²¹ O estudo usou uma combinação de doadores falecidos e vivos com baixo risco imunológico. Os resultados primários combinados incluíram sobrevivência do paciente e do enxerto, função renal e incidência de rejeição. Os resultados secundários foram a taxa de infecção, a incidência de câncer e o desenvolvimento de anticorpos específicos do doador. Os resultados de 1, 3 e 5 anos relataram uma superioridade sustentada dos braços belatacept em termos de função renal; No entanto, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes no desfecho co-primário da sobrevivência do paciente/enxerto e houve maior taxa de rejeição no primeiro ano após o transplante nos grupos belatacept (22% de IM e 17% de LI em comparação com 7% na ciclosporina Grupo).^21-23

Mais recentemente, os resultados de 7 anos foram relatados em cerca de 50% dos pacientes que continuaram a inscrição após o período de estudo original de três anos.²⁴ Esse acompanhamento a longo prazo deve ser interpretado com algum cuidado, pois representa apenas uma fração de Os pacientes iniciais matriculados, criando um possível viés de seleção. Em qualquer caso, os achados de 7 anos demonstraram uma redução de 43% na sobrevivência combinada de pacientes e enxertos nos grupos belatacept em comparação com a ciclosporina (Tabela 1).

Quando as sobrevivências do paciente e do enxerto foram analisadas separadamente, a diferença foi maior na sobrevivência do paciente que a sobrevivência do enxerto, embora, individualmente, nenhuma dessas diferenças tenha atingido significância estatística. A doença cardiovascular foi a principal causa de morte no grupo ciclosporina (n = 11) em comparação com o belatacept (n = 6). Se essa mortalidade mais baixa no grupo belatacept está relacionada a menos complicações metabólicas continua a ser determinada. Em relação às causas de perda de enxerto, a infecção foi a principal causa nos grupos belatacept (n = 3 MI, n = 2 LI vs. n = 0 CSA), enquanto a trombose foi mais comum no grupo ciclosporina (n = 1 MI; N = 1 LI vs. n = 3 CSA).

A função renal foi significativamente melhor nos grupos belatacept em comparação com a ciclosporina (Tabela 1), com uma diferença de 10 ml/minuto observada desde os primeiros pontos do tempo após o transplante. Além disso, ao longo do tempo, o eGFR no grupo da ciclosporina caiu cerca de 1 ml/minuto/ano, enquanto o eGFR aumentou no grupo belatacept. Observou-se uma diferença de cerca de 25 ml/min na função renal em favor dos grupos belatacept. No que diz respeito à segurança, houve 3 casos de PTLD no grupo MI belatacept, 5 casos no grupo LI e 2 no grupo ciclosporina. Outras doenças malignas como câncer de pele e câncer de células renais não mostraram diferenças entre os grupos.

Por fim, verificou-se que os pacientes tratados com belatacept apresentaram uma taxa significativamente menor de geração de anticorpos específicos de dador de novo em comparação com o grupo de ciclosporina aos 7 anos pós-transplante (1,4% de IM e 3,1% de LI versus 11,6% no grupo de ciclosporina). Uma hipótese é o efeito potencial do bloqueio de B7: CD28 nas células plasmáticas, que parecem depender do sinal CD28 para a produção de anticorpos.²⁵ Outra hipótese é que os pacientes tratados com belatacept podem apresentar maior conformidade com suas injeções mensais.

Este achado requer uma investigação mais aprofundada em relação ao tacrolimus, uma vez que a função renal e os resultados do enxerto são conhecidos por serem melhores em tacrolimus vs. ciclosporina (o grupo controle em todos os estudos com belatacept). Em qualquer caso, se for válido, pode indicar uma vantagem significativa, uma vez que a rejeição mediada por anticorpos crônicos é universalmente reconhecida como uma das principais causas de perda de enxerto. Houve apenas relatórios limitados que avaliam o uso de belatacept em pacientes com alto risco imunológico.

Gupta et al.²⁶ relataram seis pacientes, dos quais quatro tinham DSAs no momento do transplante, enquanto que 2 tinham > 80% de anticorpos reativos ao painel. Nenhum dos pacientes desenvolveu rejeição após conversão de CNI para belatacept e houve melhora na função renal em todos os pacientes ~ 16 meses pós-conversão (23,8 ± 12,9 mL/min para 42 ± 12,5 mL/min). Apesar desses resultados, são necessários mais estudos para entender melhor a segurança e os resultados desse subconjunto específico de pacientes.

Em um estudo paralelo (BENEFIT-EXT), os pesquisadores avaliaram o uso de belatacept em pacientes que receberam critérios extensivos. 273 Similarmente aos critérios padrão de resultados do doador, os pacientes tratados com belatacept apresentaram melhor função de enxerto (cerca de 20 ml / min) aos 7 anos pós -transplante. Curiosamente, o enxerto e a sobrevivência do paciente foram similares comparando belatacept e grupos de ciclosporina (Tabela 1). Intuitivamente, a população BENEFIT-EXT deve ser a única a beneficiar a maioria de um regime de evasão CNI. Se a falta de diferença é devida à demografia da população, insuficiente tamanho da amostra ou tempo de acompanhamento ou devido a qualquer mecanismo biológico ainda está por determinar.

Além disso, pode-se especular que belatacept permitiria transplantes de rins com maior KDPI porque a função renal superior de 20 ml/min poderia ser traduzida no aumento da sobrevivência do enxerto no longo prazo. O controle da pressão arterial foi melhor nos grupos belatacept em comparação com a ciclosporina (~ 132 ± 16 em comparação com 141 ± 22 mmHg sistólica) e os níveis de colesterol (colesterol total e colesterol não HLD) foram menores nos grupos belatacept, em particular LI, em comparação com Ciclosporina (p < 0,05).

Roadblocks para o uso do padrão de belatacept

Os resultados do teste BENEFIT revelaram três grandes preocupações. Em primeiro lugar, 8 casos de PTLD foram observados nos grupos belatacept (n = 445) em comparação com 2 no grupo ciclosporina (n = 221). Uma análise pós-hoc deste estudo mostrou que os receptores que desenvolveram PTLD no grupo belatacept eram principalmente seronegativos de EBV.²² Os autores concluíram que, devido à falta de imunidade ao EBV e à supressão potente de células T por Belatacept, as infecções precoce por EBV funcionavam Não controlado, causando PTLD via upregulation de oncogenes. Da mesma forma, no estudo BENEFIT-EXT, 8 casos de PTLD foram observados nos grupos belatacept (n = 359) em comparação com um no grupo ciclosporina (n = 184). Esta observação levou à conclusão de que os pacientes com EBV-negativo não devem receber belatacept (Tabela 2).

Em segundo lugar, uma maior taxa de rejeição aguda foi observada nos braços belatacept do que os pesquisadores preditos a partir do ensaio da fase II.¹⁹ As taxas de rejeição aguda foram duas vezes maiores no braço Belatacept MI em comparação com o braço de ciclosporina aos 7 anos (IC 24% Versus 11,4% para ciclosporina) (Tabela 2). Além disso, esses eventos de rejeição foram mais severos, com predominantemente Banff graus IIA e IIB.²¹ Na verdade, quando a Emory Healthcare iniciou o uso de belatacept rotineiramente para todos os transplantes de rim, a taxa de rejeição aguda foi de 54% em comparação com 20% em tacrolimus Pacientes tratados (p < 0,001).³¹

Dada a elevada taxa de rejeição, o protocolo Belatacept Emory foi ajustado pela adição de tacrolimus nos primeiros 11 meses pós-transplante. Um estudo retrospectivo usando dados de registro do Registro Científico de Recipientes de Transplante (SRTR) revelou que 875 receptores de transplante renal receberam belatacept nos EUA em 2011.³² Cerca de metade desses pacientes estava em tacrolimus concomitante (n = 417) e um quarto recebeu um linfócito Terapia de indução por indução (n = 262), diferente dos ensaios clínicos. Essas estratégias foram associadas a taxas de rejeição mais baixas quando comparadas à terapia de indução de linfócitos não tolerante e belataceptada. Curiosamente, no estudo BENEFIT-EXT, não houve diferenças significativas na incidência geral de rejeição aguda entre os três grupos (Tabela 2).

Embora o aumento das taxas de rejeição aguda tenha bloqueado a adoção generalizada de belatacept desde a aprovação da FDA em 2011, novas estratégias de combinação para mitigar a rejeição mais alta de belatacept estão emergindo com o uso concomitante de belatacept com inibidores de tacrolimus ou mTOR e/ou adição de depleção Terapia de indução (Figura 1).^31,33-35 Em outros transplantes de órgãos sólidos, o uso de belatacept ainda está sob investigação.^36-38 Um teste de transplante de fígado de fase II usando belatacept teve que ser encerrado cedo por causa da alta taxa de rejeição aguda.³⁹

Figura 1 Regimes imunossupressores tradicionais e alternativos com belatacept. A, regime original proposto nos testes BENEFIT. B, regime modificado, adicionando tacrolimus no ano inicial para diminuir a taxa de rejeição aguda de Emory.³¹ C, regime modificado com terapia de indução por depleção (ATG) e tacrolimus no ano inicial pós-transplante. D, regime modificado com alemtuzumab e retirada de esteróides com inibidor de mTOR em lugar do ácido micofenólico (MPA).³⁴ E, regime modificado com ATG e retirada de esteróides com inibidor de mTOR em lugar de MPA (35).⁴⁹  

Em todos os ensaios de Belatacept, um rastreio rigoroso de pré-transplante de tuberculose latente foi obrigatório. No entanto, os dados dos dois ensaios indicam que a incidência de tuberculose foi maior entre os pacientes que receberam belatacept em comparação com a ciclosporina. Esse achado foi observado principalmente em países com maior prevalência de tuberculose, sugerindo que o maior risco de infecções oportunistas observadas em pacientes sob terapia biológica crônica para uma variedade de doenças também pode ser observado em receptores de transplante renal que recebem belatacept. Serão também necessários mais dados para saber se outras infecções oportunistas, principalmente observadas em áreas endêmicas, como a criptococose, serão mais prevalentes entre os pacientes que recebem belatacept. Portanto, um alto grau de suspeita e monitoramento contínuo devem ser avisados nesses países.

Como o tamanho do efeito desta nova terapia ainda não foi determinado, uma análise farmacoeconômica, incluindo custos de infusão, é obrigatória se esta terapia for incorporada nos protocolos clínicos imunossupressores. Enquanto os pacientes em ensaios clínicos foram rigorosamente monitorados, a não conformidade no cenário clínico desempenhará um papel importante, pois os pacientes podem perder várias infusões antes da próxima consulta.

Crítica do processo belatacept

Uma das críticas dos estudos belatacept é a falta de um grupo de controle contemporâneo, já que os pacientes do braço de controle receberam ciclosporina, um CNI desatualizado e não tacrolimus que é o CNI de primeira escolha hoje.⁴⁰ Embora os autores alegassem que a sobrevivência do enxerto Não deve diferir entre as CNIs, um estudo randomizado que compara a dose padrão de ciclosporina com doses baixas de tacrolimus mostrou que a sobrevivência do enxerto no grupo que usa tacrolimus de baixa dose foi maior que a taxa de sobrevivência do grupo que usou a dose padrão de ciclosporina (94% vs. 89%, p- = 0,01).⁴¹ Além disso, o eGFR foi maior no grupo tacrolimus do que o grupo ciclosporina. Portanto, belatacept pode não ter uma grande vantagem em relação ao tacrolimus em comparação com a ciclosporina.

Outro detalhe importante do julgamento belatacept foi que nenhum dado foi incluído na dose de micofenolato de mofetil usado. De acordo com o protocolo de teste, os pacientes foram iniciados com micofenolato de mofetil na dose de 2 g por dia, com ajustes de dose a critério do investigador. Uma vez que a ciclosporina inibe a recirculação enterohepática do ácido micofenólico, o imunossupressor ativo no micofenolato mofetil, pode reduzir a exposição em 20 a 40%.⁴² Assim, mesmo que os pacientes nos três subgrupos do experimento BENEFIT provavelmente tenham administrado quantidades similares de micofenolato de mofetil, os pacientes Nos subgrupos belatacept pode ter sido exposto a uma quantidade significativamente maior de imunossupressor ativo, o que poderia explicar as diferenças em relação ao desenvolvimento de anticorpos específicos do doador.

O aumento contínuo da eGFR ao longo do tempo também foi preocupante. O aumento precoce da TFG pode ser devido a alguma hipertrofia dos glomérulos como uma adaptação para o rim de funcionamento único no receptor, como é observado em dadores de rim que experimentam um aumento de GFR de mediana ~ 4 ml/min pós-doação. No entanto, o aumento contínuo da TFG ao longo do tempo sugere hiperfiltração adaptativa, o que pode levar ao dano renal a longo prazo. Uma vez que não há dados sobre proteinúria neste estudo (o que ajudaria a identificar a hiperfiltração), é difícil saber se esse aumento da TFG pode ser prejudicial no longo prazo. Uma vez que a vida média de um rim transplantado é de 15 a 20 anos e este estudo foi feito apenas ao longo de um período de 7 anos, é possível que alguns pacientes possam fazer bem cedo e pouco depois disso. É necessária mais exploração para entender melhor essa descoberta.

Levando belataceptar ao laboratório

O novo conhecimento sobre células T reguladoras (Tregs), sinalização CTLA4 e células T CD28-negativas levou cientistas a revisar alguns achados inesperados após o uso clínico de belatacept. Como exemplo, a sinalização de CD28 revelou ser um sinal crítico para a sobrevivência de Tregs, um componente regulatório importante do sistema imunológico.^43,44 Um estudo em camundongos que utilizou FoxP3 para rastrear populações de Treg concluiu que a administração de CTLA4-Ig reduziu o número Das células Treg ao longo do tempo pela metade e rejeição paradoxalmente acelerada em um único modelo de transplante cardíaco de incompatibilidade classe II II. CTLA4-Ig inclinou a proporção de células T efetoras e Tregs para células T efectoras, levando à resposta paradoxal. Além disso, CTLA4-Ig também bloqueia o sinal B7: CTLA4, que é uma importante via co-inibitória tanto para a função quanto para as células T reguladoras de sobrevivência.^45,46

Novos estudos pré-clínicos sugerem que o bloqueio do receptor CD28 pode ser uma estratégia mais eficaz com menor taxa de rejeição em parte por não interferir com o sinal coinhibitatório de CTLA4.⁴⁷ Uma terceira limitação de potencial de CTLA4-Ig é a falta de efeito inibitório em células T que o fazem Não exprimir CD28 ou que não requerem CD28 para ativação (por exemplo, células T de memória). De fato, o grupo de Kirk mostrou que a presença de um subconjunto de células CD4 citotóxicas CD28 negativas e CD57 positivas antes do transplante correlacionou-se com eventos de rejeição nos pacientes tratados com belatacept.⁴⁸ No entanto, uma validação adicional desse biomarcador potencial em outros centros é Ainda é necessário antes da adoção.