Introdução

Medicamentos genéricos e similares são comparáveis a um inovador, e geralmente são produzidos após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade. Para um medicamento ser registrado como genérico ou similar, deve ser demonstrado o mesmo grau de eficácia, segurança e qualidade que o produto inovador¹. A comprovação da eficácia e segurança desses produtos é dada por meio dos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência¹. A bioequivalência entre os dois produtos farmacêuticos pode ser demonstrada por meio de quatro tipos de estudos diferentes: farmacocinético, farmacodinâmico, clínicos comparativos ou in vitro¹.

Os medicamentos de aplicação tópica (aqueles não destinado a efeitos sistêmicos) que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração, além de excipientes de mesma função em relação ao de referência, são bioisentos pela RDC 37/2011, ou seja, os de uso tópico não precisam comprovar sua eficácia e segurança por meio dos estudos de bioequivalência². Sendo assim, o estudo de equivalência farmacêutica é o único comparativo exigido para registro das formulações tópicas genéricas no Brasil. Este estudo avalia apenas os parâmetros físico-químicos e microbiológicos estabelecidos em farmacopeias, preferencialmente a brasileira. Muitas vezes, os testes realizados se resumem a determinação de aspecto, teor, identificação, peso médio, pH, viscosidade e densidade³, de modo que nem a liberação do fármaco a partir da formulação, nem a permeabilidade cutânea do fármaco, são avaliadas no momento do registro.

Considerando que a penetração do fármaco no estrato córneo da pele é um processo complexo e dependente, entre outros fatores, das suas propriedades físico-químicas, do tipo de formulação e tipo de associação estabelecida com a formulação, podemos esperar que a eficácia clínica de um produto tópico dermatológico dependa amplamente dos componentes da formulação. Assim sendo, é de grande importância a comprovação da bioequivalência de duas formulações distintas que pretendem ter o mesmo grau de segurança e eficácia⁴.

Os medicamentos de uso tópico dermatológico possuem limitada absorção sistêmica, não sendo aplicável a avaliação da farmacocinética tradicional para comprovação da bioequivalência. Porém, além dos estudos clínicos, os farmacodinâmicos podem ser aplicáveis para algumas classes farmacêuticas e os testes in vitro, utilizando células de difusão de Franz, também podem ser utilizados para avaliar a liberação e a permeabilidade do produto⁵.

Considerando que, no Brasil, os excipientes presentes nos medicamentos cópia podem diferir qualitativamente e quantitativamente do que serve de referência, existem no mercado brasileiro produtos considerados genéricos e similares com variações na sua composição. Estas variações, somadas ao fato de os medicamentos de aplicação tópica serem bioisentos pela RDC 37/2011, agravam a dúvida sobre a igualdade da eficácia dessas formulações.

Assim, este trabalho teve como objetivo fazer um levantamento minucioso de todos os medicamentos tópicos registrados no Brasil até o ano de 2013 e comparar os estudos necessários para o seu registro com o que é exigido internacionalmente para o mesmo fim. O trabalho pretende, dessa forma, apontar o que precisa ser revisto na legislação brasileira em relação aos estudos exigidos no momento do registro de medicamentos genéricos e similares de uso tópico dermatológico.

Métodos

O levantamento dos medicamentos de uso tópico com registro válido até dezembro de 2013 foi realizado por meio da base de dados i-Helps e do sistema Datavisa.

O i-Helps é uma base de dados que reúne as publicações do Diário Oficial da União, que contém todos os medicamentos registrados no Brasil desde 1978. Essa base permite filtrar os medicamentos com registros atualmente válidos (IR-produtos consolidados) e realizar buscas com palavras chaves. O levantamento nessa base de dados foi realizado filtrando apenas os medicamentos com registros válidos utilizando as seguintes palavras chaves correspondentes às formulações tópicas: creme, pomada, gel, emulsão, loção, pó, solução, suspensão, adesivo, esmalte, aerossol, óvulo, sabonete, xampu e supositório. Foram encontrados 189 fármacos isolados e 143 associações de fármacos, presentes em mais de 2.000 formulações diferentes.

O sistema Datavisa é o sistema interno de informação da Anvisa, que reúne dados sobre o cadastro de produtos e empresas além de controlar a tramitação e o arquivo dos documentos na Agência. Produtos sob regulamentação da Anvisa têm sua composição descrita nesse sistema. No caso de medicamentos, há informações sobre a composição de sua formulação, forma farmacêutica, apresentações registradas, empresa detentora do registro, validade deste, especificações de embalagem, cuidados de conservação, restrições de venda, entre outras informações. O sistema Datavisa foi utilizado para confirmar os dados levantados na base i-Helps, utilizando na busca os nomes dos 189 fármacos isolados e das 143 associações encontradas.

Os medicamentos tópicos foram divididos em duas classes de medicamentos: contendo um único fármaco (simples) e contendo dois ou mais fármacos em associação. Os medicamentos simples de uso tópico foram classificados conforme sua forma farmacêutica e de acordo com sua classe farmacêutica. Considerando apenas os medicamentos simples de uso tópico registrados pela Anvisa, foi realizada uma busca, utilizando o nome do fármaco, no Orange Book, disponível nowebsite da agência americana Food Drug and Administration (FDA)⁶, de forma a comparar o número dos registros concedidos pelos dois órgãos reguladores (FDA e Anvisa).

Resultados

Foi encontrado um total de 2.220 medicamentos de uso tópico (dermatológico, oftálmico, nasal, capilar, ginecológico, retal e otológico) registrados pela Anvisa, sendo 1.573 simples e 647 contendo fármacos associados. Nesse universo, 19,4% são medicamentos inovadores, 34,3% genéricos, 41,3% similares e 5% em que não se aplica o conceito de bioequivalência, ou seja, fitoterápicos, dinamizados, específicos e biológicos (Gráfico 1).

Gráfico 1 Formulações tópicas registradas na Anvisa até o ano de 2013. 

Dos 1.573 medicamentos contendo um único fármaco, 900 são destinados ao uso dermatológico, sendo 708 deles registrados como cópias (medicamentos genéricos ou similares) e 193 medicamentos referência. Considerando apenas os medicamentos semissólidos, em que a permeação do fármaco é dependente de sua liberação pela base dermatológica, tem-se 625 cópias com registros concedidos pela Anvisa e 62 novos. Percebe-se com isso o grande predomínio dos medicamentos semissólidos cópias registrados no Brasil, uma média de 10,25 cópias para cada de referência (Gráfico 2).

Gráfico 2 Formulações tópicas dermatológicas simples registradas na Anvisa até o ano de 2013 de acordo com a forma farmacêutica. 

A lista dos medicamentos semissólidos de uso tópico dermatológico que possuem registro de cópias no Brasil está apresentada na Tabela 1. O número de medicamentos genéricos (G) representa aqueles em que, no momento do registro, tiveram apresentados os estudos in vitro de equivalência farmacêutica. Os medicamentos similares (S) foram registrados sem qualquer estudo de comparabilidade e devem apresentar, até o momento da sua segunda renovação, os mesmos estudos de equivalência farmacêutica exigidos no momento do registro do medicamento genérico. Os medicamentos inovadores (N) são aqueles em que se apresentou algum estudo clínico no momento do seu registro. ATabela 1 apresenta ainda, a quantidade de medicamentos tópicos dermatológicos semissólidos registrados pelo FDA. Os estudos exigidos para concessão do registro de medicamentos novos e genéricos, bem como os exigidos após o registro, estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 1 Medicamentos semissólidos de uso tópico dermatológico que possuem registro de cópias no Brasil e FDA, classificados segundo classe terapêutica e forma farmacêutica. 

Tabela 2 Comparação das exigências requeridas para registro de medicamentos tópicos genéricos pelas agências reguladoras do Brasil, EUA, Canadá, Europa e Austrália. 

O Gráfico 3 apresenta o número de medicamentos tópicos semissólidos dermatológicos registrados no Brasil e nos EUA conforme sua classe farmacêutica. Pode-se observar que os glicocorticoides são a classe mais expressiva, tanto no Brasil quanto no mercado dos Estados Unidos.

Gráfico 3 Número de medicamentos tópicos semissólidos dermatológicos registrados no Brasil e nos EUA conforme sua classe farmacêutica. 

Discussão

Conforme mencionado anteriormente, a bioequivalência entre dois produtos farmacêuticos, demonstrada geralmente por meio de estudos farmacocinéticos, não é exigida pela Anvisa para os medicamentos de aplicação tópica cutânea desenvolvidos para atuarem no local de aplicação (RDC 37/2011). Para os medicamentos de aplicação tópica serem registrados como cópia, portanto, deve ser apresentado apenas o estudo de equivalência farmacêutica, que envolve testes físico-químicos e microbiológicos estabelecidos em farmacopeias. Nenhum teste, ainda que in vitro, é requerido para comparar a liberação do fármaco e a sua permeabilidade cutânea a partir de um medicamento cópia frente ao referência.

Apesar dos diferentes excipientes presentes nas formulações dos medicamentos genéricos e referência serem considerados farmacologicamente inativos, eles podem exercer um efeito direto ou indireto na penetração de fármacos na pele. Em decorrência disso, diferenças na biodisponibilidade de diferentes formulações tópicas, contendo a mesma concentração de fármaco, vêm sendo observadas há muitos anos⁷. Por exemplo, a quantidade de dexametasona liberada por duas pomadas genéricas contendo dipropionato de dexametasona a 0,1% (Promethasone^® - Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd, Toyama, Japão e Mainvate^® - Sato Pharmaceutical Co., Ltd, Tokyo, Japão) foi duas vezes e quatro vezes menores, respectivamente, do que para o medicamento inovador Methaderm^® (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japão), o que indica menor afinidade do fármaco pela formulação base do referência do que para as bases dos genéricos⁸. Essa menor taxa de liberação apresentada pelos genéricos de dexametasona pode resultar em um perfil de permeação cutânea do fármaco modificado, com consequente alteração na eficácia dos medicamentos genéricos. De maneira semelhante, a comparação entre diferentes cremes de imiquimode 5%, disponíveis em alguns mercados (quatro cremes da China, dois da Argentina e um da Colômbia), demonstrou a inequivalência entre os medicamentos tópicos genéricos e o referência⁹. Para seis das sete formulações testadas foram observadas quantidades significativas de material cristalino e liberação significativamente menor que o produto inovador livre de cristais⁹.

O grande número de estudos que apontam a bioinequivalência entre formulações tópicas e o fato dos excipientes dos medicamentos genéricos e similares poderem diferir qualitativa e quantitativamente do referência, demonstram que os estudos de equivalência farmacêutica exigidos atualmente no momento do registro podem não ser suficientes para garantir a eficácia e segurança da cópia, indicando que a legislação brasileira precisa ser revista com relação aos estudos exigidos.

A análise comparativa com dados do FDA demostra que a flexibilização das exigências regulatórias no âmbito nacional (Anvisa) vêm proporcionando um aumento na frequência de cópias de medicamentos tópicos dermatológicos no Brasil (Gráfico 3). Enquanto o FDA exige estudos clínicos, a Anvisa exige testes que se resumem àqueles descritos na farmacopeia do produto, como aspecto, teor, identificação, peso médio, pH, viscosidade e densidade.

Como pode ser verificado na Tabela 2, as legislações internacionais que regulamentam o registro de um medicamento genérico tópico são mais antigas, mas ainda assim mais rígidas, em comparação à legislação brasileira atual. A Anvisa solicita apenas a realização de testes físico-químicos, que são de controle de qualidade exigidos por todas as agências, sendo a única que solicita os testes microbiológicos como comparabilidade entre os medicamentos. Porém, como os testes microbiológicos não são de fato comparativos, a agência brasileira vem discutindo sobre a necessidade da condução desses ensaios no estudo de equivalência farmacêutica.

Nos Estados Unidos, o FDA recomenda a realização de estudos clínicos que podem ser substituídos pelos farmacodinâmicos (estudo de bioequivalência comendpoints clínicos, em que é observada uma determinada resposta específica). Considerando que o estudo clínico envolve um número grande de pacientes, maior custo e, dependendo do fármaco, dificuldade de se estabelecer umendpoint sensível, o FDA tem reconhecido a necessidade de desenvolver métodos alternativos para demonstrar a bioequivalência de produtos com ação tópica¹⁰.

A utilização de células de difusão de Franz, com membranas sintéticas, é aceita pelo FDA para determinar a liberação in vitro de formulações tópicas e demonstração da equivalência de produtos, após algumas alterações pós-registro de nível 2 (alterações que podem ter um impacto significante na qualidade e performance da formulação). Entretanto, o teste in vitro não é aceito como substituto dos estudos de biodisponibilidade in vivo ou bioequivalência⁵.

Com relação às alterações pós-registro de medicamentos de uso tópico, a Anvisa estabeleceu a necessidade da apresentação de estudos de permeação cutânea entre a condição anteriormente registrada e a nova¹¹. Entretanto, a Anvisa não dispõe de guias específicos nem para a condução destes estudos pelos entes regulados, nem para a avaliação deles pelo órgão regulador.

A agência reguladora do Canadá, Health Canada, solicita teste in vitro de liberação, além dos estudos clínicos que podem ser substituídos por farmacodinâmicos¹².

Na Europa, o EMA (European Medicines Agency)¹³ e, na Austrália, a agência Therapeutic Goods Administration (TGA)¹⁴ requerem, para registro das formulações tópicas semissólidas, a apresentação de estudos clínicos que podem ser substituídos por estudos: farmacodinâmicos, de disponibilidade local ou com animal ou in vitro. Entretanto, atualmente o único estudo que vem demonstrando ser capaz de substituir os clínicos é o farmacodinâmico de vasoconstricção¹³, ou o ensaio de branqueamento da pele (Human Skin Blanching Assay – HSBA), adotado para determinação da bioequivalência tópica de corticosteroides somente. Este ensaio foi introduzido por McKenzie e Stoughton¹⁵ e é baseado na capacidade desses produtos em induzir uma resposta de branqueamento da pele associada com a indução da vasoconstricção da microvascularização da pele pelo fármaco. O ensaio envolve a aplicação do produto na pele de voluntários sadios e a avaliação do grau de branqueamento após um determinado período de tempo¹⁶.

Diversos desses estudos envolvendo ensaios de branqueamento da pele comparando medicamentos genéricos com seus produtos inovadores indicam que os primeiros não apresentam a mesma eficácia que os referência^17-23.

Como pode ser observado pelo levantamento feito, a classe farmacêutica de medicamentos dermatológicos de uso tópico predominante no mercado brasileiro é a dos glicocorticoides. Mas, mesmo apesar das evidências encontradas na literatura de bioinequivalência entre as diferentes formulações de glicocorticoides e de haver um estudo já desenvolvido e exigido por outras agências reguladoras para comparar os medicamentos dessa classe, a Anvisa ainda não adotou tal estudo em sua legislação.

Para comparar formulações pertencentes a outras classes farmacêuticas, diferentes de corticosteroides que causam a resposta de branqueamento da pele, o FDA vem buscando metodologias que possam substituir os estudos clínicos²⁴. O teste dermatofarmacocinético e a microdiálise são exemplos que vêm sendo amplamente discutidos ao longo do tempo^25,26.

Enquanto o FDA possui registro de 92 cópias de medicamentos tópicos dermatológicos semissólidos, sendo 50 destes glicocorticoides, para os quais foi apresentado o ensaio de branqueamento e os demais registrados com apresentação de estudos clínicos, o Brasil possui 625 formulações registradas para as quais foram realizados apenas ensaios in vitro físico-químicos e microbiológicos, descritos em farmacopeia e que não avaliam a liberação nem a permeabilidade do fármaco através da pele.

Considerando que os testes in vitro que comparam a liberação do fármaco a partir da formulação e a permeabilidade cutânea do medicamento teste frente ao de referência são sensíveis em detectar diferenças entre formulações, parece razoável que na ausência de estudos clínicos, no mínimo, sejam requeridos para suportar a intercambialidade entre um inovador e novas formulações. É necessário, portanto, que a comunidade científica discuta profundamente esta questão para o desenvolvimento de um protocolo experimental simples e preditivo, ou seja, capaz de evidenciar diferenças entre as formulações e dar suporte à intercambialidade entre um medicamento inovador e novas formulações.

Conclusão

Comparando-se o número de registros concedidos pelo FDA e pela Anvisa, no que diz respeito a formulações tópicas dermatológicas, e o número de testes exigidos por essas e outras agências internacionais no momento do registro do medicamento, pode-se concluir que a flexibilização das exigências regulatórias no âmbito nacional vem proporcionando um maior número de cópias de medicamentos tópicos dermatológicos no Brasil, sem que haja efetiva garantia em termos de bioequivalência entre as diferentes formulações. Sendo assim, uma rediscussão da legislação e inclusão de um maior número de testes para determinação da bioequivalência entre esses produtos é de extrema urgência e importância.