Biópsia óssea na prática nefrológica

Biópsia óssea na prática nefrológica

Autores:

Fellype de Carvalho Barreto,
Cleber Rafael Vieira da Costa,
Luciene Machado dos Reis,
Melani Ribeiro Custódio

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.40 no.4 São Paulo out./dez. 2018 Epub 29-Nov-2018

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2017-0012

Introdução

Na doença renal crônica (DRC), anomalias nos parâmetros circulantes do metabolismo mineral e ósseo aparecem precocemente durante a perda da função renal e representam uma importante causa de morbidade e diminuição da qualidade de vida.1,2 Em 2006, o termo distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC) foi proposto pelo grupo de trabalho do Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)3 para descrever a disfunção sistêmica do metabolismo mineral e ósseo causado pela DRC. O DMO-DRC pode se manifestar por meio de um ou mais dos seguintes sinais: 1) anomalias do metabolismo do cálcio (Ca), fósforo (P), PTH e vitamina D; 2) anomalias do remodelamento, mineralização e volume (TMV) ósseos, crescimento linear ou resistência; e 3) calcificação vascular ou de outros tecidos moles. Vários estudos mostram que esses distúrbios são associados a inúmeros desfechos clínicos adversos, em particular doença cardiovascular, fraturas e mortalidade, reafirmando a importância desse processo patológico sistêmico.4-7

Em 2009, o KDIGO publicou diretrizes clínicas para o diagnóstico, prevenção e tratamento do DMO-DRC. A osteodistrofia renal (OR), um grupo de doenças ósseas metabólicas que ocorre durante a evolução da DRC, faz parte das manifestações do DMO-DRC. O termo "osteodistrofia renal" tem se limitado às alterações histológicas das lesões ósseas que requerem a execução de biópsia óssea.8,9

A biópsia óssea é considerada o método padrão-ouro para a classificação histológica da OR.3,8-10 O procedimento é realizado na crista ilíaca, após dupla marcação com tetraciclina, permitindo que as diferentes alterações histológicas do tecido ósseo que compõem o espectro da OR possam ser diagnosticadas e classificadas por histomorfometria quantitativa. A análise consiste na avaliação de parâmetros estruturais e dinâmicos como volume ósseo trabecular, número de células ósseas, formação e mineralização ósseas. A OR pode ser classificada em um dos seguintes padrões pelo critério TMV: (i) doença óssea de baixo remodelamento, que inclui doença óssea adinâmica (DOA) e osteomalácia (OM); ou (ii) doença óssea de alto remodelamento, que engloba doença óssea relacionada ao hiperparatireoidismo secundário (HPTS) ou osteíte fibrosa e doença óssea mista (DOM).3), (11), (12 A Figura 1 mostra os diferentes tipos de OR e suas características. As doenças ósseas de alto remodelamento são exemplificadas nas figuras 1A, 1B, 1C e 1D; e as doenças ósseas de baixo remodelamento são exibidas nas figuras 1E, 1F, 1G e 1H.

Figura 1 Microfotografias representativas de osso sub-calcificado exibindo diferentes tipos de osteodistrofia renal. OM: osso mineralizado; MO: medula óssea. A) Características histológicas da osteíte fibrosa, mostrando aumento da formação óssea representada pela matriz osteoide (O), número de osteoblastos (Obl), reabsorção e número de osteoclastos (Ocl). Há uma ampla área de fibrose medular (FM). Azul de toluidina (x 100). B) Dupla marcação fluorescente (DM) observada na osteíte fibrosa. Seção óssea não corada sob luz ultravioleta (UV) (x125). C) Características histológicas observadas na osteodistrofia urêmica mista, representada por aumento da formação óssea, exibindo matriz osteoide (O), número de osteoblastos (Obl), reabsorção e número de osteoclastos (Ocl) e ampla área coberta por fibrose medular (FM). Azul de toluidina (x100). D) A principal diferença entre osteodistrofia urêmica mista e osteíte fibrosa é a mineralização incipiente observada nesse tipo de doença em consequência do aumento de rótulos confluentes não observados na osteíte fibrosa. Seção óssea não corada sob luz UV (x125). E) Características histológicas da osteomalácia, mostrando um aumento drástico da formação óssea representada por extensa matriz osteoide (O) e espessura (seta). Azul de toluidina (x100). F) Marcações confluentes fluorescentes (MC) observadas na osteomalácia. Seção óssea não corada sob luz UV (x250). G) Características histológicas observadas na doença óssea adinâmica, mostrando diminuição na formação e reabsorção óssea e ausência de fibrose medular (FM). Azul de toluidina (x40). H) As marcações fluorescentes na doença óssea adinâmica podem ser escassos, representando uma diminuição da mineralização, conforme observado nesta seção óssea não corada sob luz UV (x50). 

Outra importante análise é a espessura e a porosidade do osso cortical. Cerca de 80% de todas as fraturas ocorrem em locais não vertebrais, em regiões caracterizadas por grandes quantidades de osso cortical. No passado, as fraturas ósseas trabeculares e vertebrais eram consideradas sinais inequívocos de fraturas osteoporóticas, mas recentemente o papel do osso cortical na fragilidade óssea tem sido mais bem estudado.5,13 Na população geral, as lesões corticais são frequentemente associadas a aumento do risco de fraturas, como observado em mulheres na pós-menopausa. Em um estudo de tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução, Bjornerem et al.14 mostraram que porosidade e a espessura do osso cortical são os principais fatores que determinam a fragilidade óssea ligada ao risco de fratura não vertebral.

A progressão da DRC traz outra complicação. O risco de fraturas é quatro vezes maior nesses pacientes do que na população geral, aumentando significativamente a mortalidade.15-17 Uma possível explicação é que na DRC ocorre diminuição da massa óssea com comprometimento da resistência óssea e alto risco de queda, predispondo os indivíduos acometidos a fraturas.18 Considerando esses dados, as informações obtidas através da análise histomorfométrica quantitativa do tecido ósseo podem ser cruciais para ajudar a entender a associação entre alterações ósseas e os desfechos clínicos.9,19 A Tabela 1 exibe as características da OR segundo parâmetros histomorfométricos. A osteoporose pode estar presente em qualquer tipo de doença óssea, com exceção da osteomalácia.

Tabela 1 Características de osteodistrofia renal de acordo com parâmetros histomorfométricos 

Parâmetros histomorfométricos Osteíte Fibrosa Doença Óssea Mista Doença Óssea Adinâmica Osteomalácia
Estrutural
BV/TV (%) Normal/baixo Normal/baixo Normal/baixo Normal/aumentado
Tb.Sp (µm) Normal/aumentado Normal/aumentado Normal/aumentado Normal/reduzido
Tb.Th (µm) Normal/aumentado Normal/reduzido Normal/reduzido Aumentado
Tb.N (/mm) Normal/aumentado Normal/reduzido Normal/reduzido Normal/aumentado
Formação
OV/BV (%) Aumentado Aumentado Normal Aumentado
OS/BS (%) Normal/aumentado Normal/aumentado Normal Aumentado
O.Th (µm) Normal/aumentado Normal/aumentado Normal Aumentado
Ob.S/BS (%) Aumentado Aumentado Normal/reduzido Normal/ reduzido
Reabsorção
ES/BS (%) Normal/aumentado Aumentado Normal/aumentado Normal
Oc.S/BS (%) Aumentado Aumentado Normal/aumentado Normal/reduzido
Mineralização
MS/BS (%) Normal Reduzido/ausente Normal/reduzido Reduzido
MAR (µm) Normal Normal/aumentado Normal/reduzido Reduzido
BFR/BS (µm3/ µm2/dia) Aumentado Aumentado Reduzido Reduzido
Mlt (dias) Normal/aumentado Aumentado Normal/aumentado Aumentado
Fibrose da medula óssea
Fb.V/TV (%) sim* sim* sim**/não não

BV/TV: volume ósseo; Tb.Sp: separação trabecular; Tb.Th: espessura trabecular; Tb.N: número trabecular; OV/BV: volume osteoide; OS/BS: superfície osteoide; O.Th: espessura osteoide; Ob.S/BS: superfície osteoblástica; ES/BS: superfície reabsorção; Oc.S/BS: superfície osteoclástica; MS/BS: superfície mineralização; MAR: taxa de aposição mineral; BFR/BS: taxa de formação óssea; Mlt: intervalo de tempo para mineralização; Fb.V/TV: volume de fibrose

*maior que 0.5%

**menor que 0.5%;

A biópsia óssea é um procedimento invasivo e oneroso, que requer centros especializados em análise histomorfométrica. Como tal, não deve fazer parte da avaliação de rotina da DRC-DMO.9,13 Os biomarcadores de remodelação óssea PTH e FA, tanto a total quanto a fração óssea, são úteis na predição do tipo de OR.8,20 No entanto, alguns estudos relataram que o PTH é um biomarcador de doença óssea deficiente por conta de sua alta variabilidade biológica.20,21 Em pacientes dialíticos, níveis de PTH <100 e > 450 pg/mL foram respectivamente associados a doença óssea de baixo e alto remodelamento. Contudo, o valor preditivo do PTH não é ideal, especialmente quando seu nível reside entre 150 e 450 pg/mL, uma zona de incerteza onde qualquer tipo de histologia óssea pode ocorrer, incluindo osso normal.22 A FA sérica é um marcador de formação óssea. Em geral sua variação acompanha a do PTH e fornece dados adicionais para prever o tipo de OR.23,24 Em algumas circunstâncias os valores desses marcadores podem ser divergentes (valores elevados de PTH e níveis baixos de FA total), o que sugere a presença de HPTS associada a doença óssea de baixo remodelamento. Esse aparente paradoxo pode ser secundário a intoxicação por alumínio ou supressão do remodelamento ósseo por terapia ativa com vitamina D. ativa, A biópsia óssea pode ser fundamental para esclarecer esse cenário nebuloso.25

Vale mencionar que a biópsia óssea também pode oferecer uma visão complementar das alterações do tecido ósseo, tais como a detecção de intoxicação por alumínio e/ou ferro e a presença de baixo volume ósseo, um indicador de osteoporose.26,27 A biópsia óssea também pode fornecer amostras de tecido ósseo para análise por imunoistoquímica, estudos moleculares, dados sobre eficácia e segurança de diferentes medicamentos, entre outros benefícios.28-31 As principais indicações estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2 Indicações de biópsia óssea em pacientes com DRC 

1. Dor óssea persistente;
2. Hipercalcemia e/ou hipofosfatemia sem explicação;
3. Fratura por fragilidade;
4. Discrepância entre biomarcadores séricos e apresentação clínica;
5. Suspeita de intoxicação por alumínio e/ou ferro;
6. Antes de utilizar medicamentos anti-osteoporóticos como bifosfonatos e denosumabe.

Finalmente, em função da limitação destes biomarcadores, outros métodos diagnósticos são utilizados na análise de doenças ósseas.32 Densitometria óssea (DXA)33, tomografia computadorizada quantitativa (QCT)34, tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT)35 e microrressonância magnética (RM)36 são métodos de imagem utilizados para quantificar a massa óssea e os aspectos estruturais da qualidade óssea. Contudo, esses métodos não medem remodelamento ou mineralização e nem determinam o tipo de OR, indicando que, até o presente momento, a avaliação não invasiva do remodelamento ósseo e da mineralização ainda não é ideal.20,37 A Tabela 3 exibe as vantagens e limitações dos diferentes métodos de avaliação do tecido ósseo.

Tabela 3 Vantagens e limitações dos diferentes métodos para a avaliação de tecido ósseo 

Vantagens Limitações
Biomarcadores séricos do remodelamento ósseo Baixo custo
Disponibilidade
Não-invasivo
Oferecer orientações para o tratamento da DMO-DRC na prática clínica diária
Função renal pode interferir nos níveis
Precisão de baixa a moderada na previsão do tipo de OR
Falta de informações sobre densidade óssea
DXA Não-invasivo
Baixo custo
Disponibilidade
Predição de fratura óssea
Falta de diferenciação entre osso cortical e trabecular
Falta de informações sobre mineralização, remodelamento e microarquitetura óssea
HR-qCT Não-invasivo
Imagem de alta definição
Avalia separadamente osso cortical e trabecular
Avalia densidade óssea e microarquitetura.
Estimativa da resistência óssea
Alto custo, exposição a radiação, baixa disponibilidade
Limitado a sítios periféricos
Falta de informações sobre mineralização óssea e remodelamento
Falta de padronização Poucos estudos sobre pacientes com DRC
RM Não-invasivo, sem radiação
Avalia separadamente osso cortical e trabecular
Pode produzir imagens 3D
Mostra outros aspectos da fisiologia óssea não avaliados por outras técnicas, como as gordura na medula óssea, perfusão e difusão molecular
Alto custo
Baixa disponibilidade
Falta de informações sobre mineralização e remodelamento ósseo
Poucos estudos sobre pacientes com DRC
Biópsia óssea + histomorfometria Alta especificidade e sensibilidade para diagnosticar doenças ósseas, incluindo OR
Avalia separadamente osso trabecular cortical e trabecular
Informações sobre mineralização óssea e remodelamento
Invasivo, doloroso, custo
Poucos centros especializados nessa técnica
Não avalia densidade óssea
Não oferece dados sobre predição de risco de fratura

Siglas: DXA: absorciometria por dupla emissão de raios-X; HR-qCT, tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução; RM, ressonância magnética.

A atualização das diretrizes do KDIGO para DMO-DRC,8 além de reforçar todas as indicações clássicas, chama a atenção para a importância da biópsia óssea em pacientes com DRC 3A-5D com necessidade de tratamento devido à baixa densidade mineral óssea e risco elevado de osteoporose.

De acordo com uma pesquisa recente conduzida entre nefrologistas europeus, a biópsia óssea é um procedimento de exceção, seja em contextos clínicos ou de pesquisa. Muitas dificuldades foram identificadas, especialmente a onerosa análise histopatológica, a falta de conhecimento técnico sobre histopatologia e a ausência de pagamento pelo procedimento em vários países.10

Em março de 2016 foi criada a iniciativa European Renal Osteodystrophy (EU-ROD) para revitalizar a biópsia óssea como ferramenta clínica para o diagnóstico da DMO-DRC10 e aprimorar os desfechos dos pacientes com DRC. No Brasil, Oliveira RB et al. criaram o Registro Brasileiro de Biópsia Óssea (REBRABO), uma plataforma de pesquisa para expandir o conhecimento sobre o DMO-DRC.38

Abordaremos a seguir o protocolo de marcação com tetraciclina e a técnica para a realização da biópsia óssea, suas indicações e complicações. As principais informações fornecidas pela análise histomorfométrica óssea também são discutidas.

Dupla marcação com tetraciclina

Os pacientes devem tomar a tetraciclina antes da biópsia óssea para proporcionar uma avaliação adequada do tipo de doença óssea. A tetraciclina, um antibiótico do grupo dos macrolídeos, deposita-se na superfície óssea, permitindo a avaliação de parâmetros dinâmicos de formação e mineralização óssea. O esquema de administração de tetraciclina que temos utilizado em nossos serviços é o seguinte: primeiro ciclo de tetraciclina por 3 dias, 500 mg duas vezes ao dia; intervalo sem tetraciclina de 10 dias; segundo curso de tetraciclina por 3 dias, 500 mg duas vezes por dia. A biópsia óssea deve ser realizada de 3 a 5 dias após o término do segundo ciclo de tetraciclina.9-11

Material de biópsia óssea

O material necessário para a realização de biópsia óssea inclui (i) um pequeno kit cirúrgico contendo 1 pinça Kelly reta fina, 1 pinça dente de rato, 1 cuba pequena, 1 tesoura média reta, 1 porta agulha, 1 seringa (20 mL); 1 fio de sutura (3,0); 1 lâmina de bisturi; (ii) 1 jogo de trefinas para biópsia óssea; e (iii) 1 furadeira elétrica. A Figura 2 ilustra esses materiais.

Figura 2 Materiais de biópsia óssea. 

Procedimento de biópsia óssea transilíaca

A biópsia óssea transilíaca pode ser realizada em centro cirúrgico ambulatorial na maioria dos casos. Deve ser feita sedação moderada com midazolam, administrada por via endovenosa ou intramuscular. A realização de biópsia óssea em pacientes obesos e crianças pode requerer centro cirúrgico hospitalar e a presença de um anestesiologista.

O primeiro passo do procedimento de biópsia óssea é definir o local correto na crista ilíaca. A crista ilíaca superior deve ser localizada e linhas imaginárias desenhadas 2 cm abaixo e 2 cm para dentro na direção do ombro contralateral, formando um ângulo de 90º com o osso ilíaco.

A assepsia deve ser feita antes do início do procedimento com, por exemplo, clorexidina alcoólica. Para anestesia local, um botão na pele de cerca de 2 cm deve ser feito no local da incisão. O anestésico deve ser infiltrado ao longo do trajeto da biópsia e no periósteo da cortical externa. O osso cortical interno também pode ser anestesiado introduzindo-se a agulha 2 cm abaixo e posteriormente à crista ilíaca. Faz-se então uma incisão de 2 cm no ponto previamente definido. Os planos musculares devem ser então gentilmente divulsionados para evitar sangramento, usando a Kelly reta para fazer um túnel da pele até o periósteo. O kit Rochester para biópsia óssea inclui um obturador (número 87410), uma camisa guia (número 87420), um adaptador de acionamento (número 87450), uma trefina (número 87401) e um extrator rombo (87440) (Figura 2), que deverão ser utilizados nas seguintes etapas:

  1. O obturador deve ser inserido através da incisão até a superfície do ílio para melhor localizar o sítio da biópsia.

  2. O obturador deve ser removido e conectado à camisa. O conjunto deve ser reintroduzido no túnel até o local previamente determinado da biópsia óssea. A camisa é fixada firmemente e o obturador é retirado.

  3. A trefina deve ser conectada ao adaptador de acionamento e acoplada firmemente à furadeira.

  4. O conjunto deve ser inserido na camisa, que funciona como uma trava de segurança. A trefina não deve ultrapassar a a trave de segurança por mais de 3 cm para que não ultrapasse excessivamente o ílio.

  5. A furadeira deve ser empurrada para a frente, girando no sentido horário. A agulha trefina deve transfixar o do osso cortical externo, trabecular e cortical interno, para obter a amostra óssea. Em seguida, a direção da rotação deve ser alterada para o sentido anti-horário e a furadeira é puxada para trás.

  6. O fragmento ósseo deve ser removido da agulha trefina com o extrator rombo.

  7. O local da incisão deve ser comprimido por 5 minutos para interromper o sangramento.

  8. A incisão deve ser limpa e suturada pela técnica de Donati.

  9. Um curativo compressivo deve ser feito para evitar sangramento.

O tamanho do fragmento ósseo é variável e depende de fatores como sexo e tamanho do paciente. Considera-se adequado quando o fragmento é composto por dois ossos corticais (interno e externo) nas extremidades e osso trabecular no meio. Além disso, a amostra óssea não deve ser fraturada durante o procedimento. A amostra deve ser armazenada em frasco contendo álcool 70% e protegida da exposição à luz. Formalina pode danificar o tecido ósseo, e portanto não deve ser utilizada.

Complicações da biópsia óssea

A biópsia óssea transilíaca tem se mostrado segura e associada a complicações menores, com incidência de 0,63%.39,40 As complicações mais comuns são sangramento, hematoma, infecção, lesão de nervos superficiais e dor. A administração rotineira de antibióticos profiláticos não é recomendada. Antibióticos devem ser reservados para casos de manipulação excessiva ou contaminação acidental. A Tabela 4 contem as principais recomendações ao paciente após a biópsia óssea.

Tabela 4 Recomendações para os pacientes após a biópsia óssea 

O paciente deve repousar no dia do procedimento
O paciente não deve executar tarefas pesadas durante os três dias seguintes.
O curativo deve ser removido 24 horas após o procedimento.
A ferida cirúrgica deve ser lavada com água e sabão.
Um novo curativo ou Band-Aid pode ser utilizado.
Analgésicos, como dipirona e paracetamol, para aliviar a dor.
Heparina deve ser evitada durante a sessão de hemodiálise após a biópsia óssea.
Os pontos devem ser removidos 7-10 dias após o procedimento.

Análise histomorfométrica

O resultado da biópsia óssea é relatado de acordo com o critério TMV. Resumidamente, essa classificação indica se o remodelamento ("turnover") ósseo (T) e o volume (V) são baixos, normais ou aumentados, e se a mineralização (M) é normal ou anormal. Doenças ósseas de alto remodelamento incluem doença óssea relacionada a HPTS (Figura 1A e 1B) ou DOM (Figura 1C). Ambas são caracterizadas pelo aumento do número e da atividade das células ósseas (osteoblastos e osteoclastos) e, consequentemente, por maior formação e reabsorção óssea. (Tabela 1) A presença de fibrose da medula óssea é um achado comum em contextos de alto remodelamento (Tabela 1). A principal diferença entre esses dois padrões de doença óssea de alto remodelamento é a presença de mineralização anormal na DOM (Figura 1 D; Tabela 1). O volume ósseo pode estar diminuído em qualquer tipo de OR (com exceção da osteomalácia), indicando predominância de reabsorção sobre formação óssea (Tabela 1) e maior fragilidade do tecido ósseo. A doença de baixo remodelamento ósseo é caracterizada por baixa celularidade (número reduzido de osteoclastos e osteoclastos). Baixa formação óssea e mineralização (Figura 1G e 1H; Tabela 1) são os principais achados da DOA, ao passo que maior comprometimento da mineralização óssea, levando ao acúmulo de matriz osteoide, é o principal achado na osteomalácia (Figura 1F; Tabela 1). Enfim, devemos mencionar que, apesar de ser comumente realizada em osso trabecular, a análise histomorfométrica também pode ser feita no osso cortical. A espessura e a porosidade corticais podem ser avaliadas por este método. Menor espessura e maior porosidade do osso cortical indicam maior fragilidade e, portanto, maior risco de fratura. A presença de depósitos de alumínio pode ser avaliada por Solocromo-Azurina e ferro pela coloração azul da Prússia de Perls.

Centros de análise histomorfométrica óssea no Brasil

Atualmente, há quatro centros especializados em histomorfometria óssea no Brasil, três localizados em São Paulo e um no Paraná, a saber:

  1. Laboratório de Fisiopatologia Renal - Lim 16 - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

  2. Laboratório de Osteodistrofia Renal - Disciplina de Nefrologia - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

  3. Laboratório PRO, Fundação Pró-Renal- Curitiba.

  4. Laboratório para Estudo do Distúrbio Mineral e Ósseo em Nefrologia (LEMON) - disciplina de Nefrologia - Universidade de Campinas (UNICAMP).

Conclusão

A biópsia óssea é um importante procedimento que fornece informações úteis sobre microarquitetura óssea, remodelamento e, em última análise, tipo de OR. Essas informações podem ser essenciais para a escolha do tratamento mais apropriado para DMO-DRC e na identificação de outros achados como osteoporose e intoxicação por alumínio e/ou ferro. Os nefrologistas devem ser capacitados para realizar biópsia óssea como parte de sua formação durante a residência médica.

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