Bromoprida, metoclopramida ou ondansetrona no tratamento de vômito no departamento de emergência pediátrica: ensaio controlado randomizado

Bromoprida, metoclopramida ou ondansetrona no tratamento de vômito no departamento de emergência pediátrica: ensaio controlado randomizado

Autores:

Matias Epifanio,
Janete de L. Portela,
Jefferson P. Piva,
Cristina H. Targa Ferreira,
Edgar E. Sarria,
Rita Mattiello

ARTIGO ORIGINAL

Jornal de Pediatria

versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782

J. Pediatr. (Rio J.) vol.94 no.1 Porto Alegre jan./fev. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.06.004

Introdução

A gastroenterite aguda (GEA) é uma das causas mais comuns de morbidez e mortalidade em crianças, contribui para várias idas ao departamento de emergência e internações pediátricas. A GEA é considerada um importante problema de saúde pública; de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) e a Unicep, há cerca de dois bilhões de casos de doença diarreia em todo o mundo todos os anos e 1,9 milhão de crianças com menos de cinco anos sofrem de diarreia a cada ano, na maior parte do tempo, em países em desenvolvimento.1 Em geral, a GEA é uma doença aguda e autolimitante, que normalmente dura de três a sete dias.2

O vômito é uma manifestação comum da GEA, causa desconforto e, caso não seja tratado, pode levar à desidratação.1,2 A terapia de reidratação oral (TRO) é o tratamento mais adequado para crianças com GEA, porém é desafiadora na presença de êmese persistente/refratária.2 As orientações dizem que a TRO em crianças tem altas chances de falha na configuração de vômito persistente e corroboram o uso de reidratação intravenosa (IV) nesse contexto.3,4 Contudo, uma publicação recente mostrou que a TRO é eficaz mesmo em crianças com vômito em um alto percentual de casos.3,4

Quando usada intervenção farmacológica para náusea e vômito persistentes, ela pode evitar complicações graves devido à desidratação.2,5 A bromoprida, metoclopramida e ondansetrona foram usadas na prática clínica nessas situações.6,7

A bromoprida tem sido usada desde os anos 1970 e seu uso foi totalmente incorporado por pediatras desde então. A recomendação da bromoprida continua uma referência como recurso terapêutico para várias doenças nos livros didáticos de gastroenterologia e revisões publicadas sobre procinéticos.8

A metoclopramida é um antiemético amplamente usado no tratamento do vômito em crianças, com bons resultados. Um estudo que comparou a eficácia terapêutica da metoclopramida (72%) e ondansetrona (81%) intravenosas mostra que ambas são eficazes em parar o vômito.9 Alguns estudos constataram que a metoclopramida foi associada a efeitos adversos como sedação, agitação ou reação extrapiramidal.2,5,8,10 Contudo, esses efeitos adversos podem ser secundários à dosagem usada; isso ainda precisa ser esclarecido.

A ondansetrona tem sido amplamente usada como antiemético em casos de vômito associado a quimioterapia, radioterapia e intervenções cirúrgicas. Estudos recentes mostraram que a prescrição de ondansetrona tem aumentado nos departamentos de emergência pediátrica no tratamento de vômito associado a GEA.3,7,11,12 Foi mostrado em uma metanálise recente que a ondansetrona, em comparação com o placebo, aumentou a chance de parar o vômito até uma hora após a administração de medicamentos, porém não houve diferença entre os grupos após quatro, 24 e 48 horas. O tratamento com ondansetrona, em comparação com o placebo, reduziu o risco de falha da terapia de reidratação oral e reduziu o risco de internação.4 Um estudo conduzido nos Estados Unidos e no Canadá com ondansetrona constatou que 86% dos médicos recomendaram seu uso, consideraram sua eficácia na melhoria do sucesso da TRO e seu custo razoável.13

Ainda assim, é necessária mais comprovação sobre a segurança e a eficácia do uso de antieméticos para parar o vômito em crianças. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de uma única dose intramuscular de bromoprida, metoclopramida e ondansetrona para tratar vômito de início agudo em um departamento de emergência pediátrica.

Métodos

Modelo do ensaio

Ensaio clínico controlado, fase IV, randomizado em três grupos paralelos, para avaliar a eficácia terapêutica da ondansetrona, bromoprida e metoclopramida no tratamento de vômito. Os pacientes foram randomizados em blocos sequenciais, conforme se tornaram elegíveis para participar do estudo, e foi garantida uma distribuição semelhante em cada grupo de tratamento. A atribuição foi feita de 1:1:1 para cada medicação, em blocos de 15 crianças, inclusive cinco de cada grupo. A randomização sequencial dos blocos não foi previsível pelos médicos do tratamento.

Alterações no modelo do ensaio

Não houve alterações no modelo do estudo durante toda a sua duração.

Configuração do estudo

O estudo foi conduzido no Departamento de Emergência Pediátrica (PedER) do Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM), na Região Sul do Brasil, entre agosto de 2013 e junho de 2014.

Critérios de elegibilidade dos participantes

Os critérios de inclusão foram: crianças entre um e 12 anos, internadas no PedER com dois ou mais episódios de vômito nas 24 horas anteriores e necessidade de medicação antiemética intramuscular pelo médico assistente. O estudo não considerou a gravidade ou os detalhes do vômito, porém a decisão do médico assistente de usar a medicação antiemética.

Os critérios de exclusão foram: a) uso de medicamentos antieméticos nas últimas 24 horas; b) crianças com alergia já conhecida a bromoprida, metoclopramida e/ou ondansetrona; c) desidratação grave, vômito devido a sedação, anestesia ou quimioterapia; d) adolescentes grávidas e/ou amamentação; e) crianças com doença cardíaca, doença renal avançada, infecção do trato urinário, epilepsia, obstrução intestinal, apendicite, meningite, diabetes mellitus, desnutrição, pneumonia ou tumor cerebral.

Intervenções

Uma vez identificado que os indivíduos atenderam aos critérios de elegibilidade, eles foram abordados para recrutamento para o estudo. Imediatamente após o recrutamento, os pacientes foram randomizados para o grupo de tratamento. Os três grupos de tratamento foram: grupo A, bromoprida (0,15 mg/kg, máximo 10 mg); grupo B, metoclopramida (0,15 mg/kg, máximo 10 mg); grupo C, ondansetrona, (0,15 mg/kg, máximo 8 mg). Todos receberam uma única dose intramuscular.

As crianças continuaram em observação, no PedER, até a alta ser considerada adequada pelo médico assistente. No momento da alta, foi feita uma pesquisa com os pais ou responsáveis legais para avaliar os detalhes da evolução dos sintomas nas 24 horas após o tratamento. As crianças cujo vômito não melhorou 60 minutos após a intervenção receberam a prescrição de outros medicamentos pelo médico assistente, conforme considerado adequado por ele (normalmente fluido intravenoso ou outros antieméticos).

Todas as avaliações no período de 24 horas da coleta de dados (ou seja, resposta ao tratamento uma, seis e 24 horas pós-tratamento) foram feitas pelos membros da equipe de pesquisa, que não tinham informações da intervenção. Após a alta, as informações foram coletadas por ligações telefônicas para os cuidadores pelos membros da equipe de pesquisa.

Resultados

As variáveis foram avaliadas para os três medicamentos, aos 60 minutos, seis horas e 24 horas após intervenção com medicação intramuscular (IM). Aos 60 minutos, foram obtidos dados com relação ao número de crianças nas quais o vômito não cessou, à aceitação de fluidos orais e quantidade (mL), à necessidade de reidratação intravenosa e aos efeitos colaterais. Após receber a medicação, as crianças foram impedidas de receber qualquer fluido oral por 30 minutos; então, as crianças puderam beber 300 mL de solução de reidratação oral ou água encanada, fornecidas em pequenas quantidades com uma seringa de 10 mL por seus pais acompanhantes, para evitar estimular o reflexo emético o máximo possível. A quantidade de fluidos via oral foi medida uma hora após o início de sua administração. Após a ingestão total do fluido oral ser tolerada, a ingestão de comida sólida foi orientada no momento da alta do PedER.

Seis horas após a medicação antiemética, coletamos os dados sobre o número de crianças que pararam de vomitar e se elas receberam alta ou continuaram no PedER. Coletamos também os dados sobre os efeitos colaterais, como diarreia, sonolência ou outros. As informações coletadas 24 horas após a medicação antiemética incluíram o número ou as crianças que pararam de vomitar, retorno ao PedER devido a vômito ou efeitos colaterais e efeitos colaterais a qualquer momento, como diarreia, sonolência ou outros.

O tamanho da amostra foi calculado com base em estudos anteriores, considerou a taxa de cessação do vômito ao tempo de 24 horas,14 usou os valores esperados para cada medicação em estudo: 60% (ondansetrona), 45% (bromoprida) e 30% (metoclopramida). A amostra estimada foi de 48 indivíduos por grupo (144 crianças). Ao estimar a redução natural de 20%, nosso tamanho da amostra final foi estabelecido em 180 pacientes.

As variáveis contínuas foram expressas como médias e desvios-padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis, a depender de sua distribuição. Da mesma forma, o teste t de Student ou o teste de Kruskal-Wallis foi usado quando adequado. As variáveis categóricas foram expressas por percentual e comparadas pelo teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher. Os dados foram analisados com o software SPSS (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Versão 20.0. NY, EUA).

O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (CAAE: 12188513.9.0000.5336) e todos os pais ou responsáveis legais concordaram em participar ao assinar um consentimento informado. Número de registro do ensaio clínico: RBR-5ky3ks

Resultados

Fluxo de participantes

Foram selecionadas e randomizadas 180 crianças para receber tratamento para vômito no PedER (fig. 1).

Figura 1 Fluxograma de participação, tratamento e acompanhamento Consort. 

Perdas e exclusões

Cinco crianças foram excluídas (quatro do grupo de bromoprida e uma do grupo de ondansetrona), devido à prescrição de um medicamente antiemético diferente pelo médico assistente.

Dados de base

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos de estudo em termos de sexo, idade, peso e número de episódios de vômito antes da administração do medicamento do estudo (tabela 1).

Tabela 1 Características de base das crianças tratadas para vômito com bromoprida, metoclopramida e ondansetrona intramuscular 

Total Bromoprida (n = 59) Metoclopramida (n = 58) Ondansetrona (n = 58) p
Sexo (masculino) n (%) 90 (51,4) 26 (44,1) 34 (58,6) 30 (51,7) 0,289a
Idade (anos) Mediana (IIQ) 3,0 (1,0-6,0) 3,0 (1,0-6) 2,0 (1,0-4,0) 3,5 (2,0-7,3) 0,091b
Peso (kg) Mediana (IIQ) 14,0 (11,2-23,7) 13,6 (11,0-26,5) 13,1 (10,9-18,8) 16,0 (13,0-25,7) 0,243b
Vômitos (24 horas) Mediana (IIQ) 5,0 (3,0-7,0) 4,5 (3,0-7,0) 5,0 (3,0-8,0) 5,0 (3,0-7,0) 0,505b

IIQ, intervalo interquartil; n, número de pacientes.

aTeste qui-quadrado de Pearson.

bTeste de Kruskal-Wallys.

Números analisados

Concluíram o estudo 175 crianças, distribuídas da seguinte forma: grupo A (bromoprida), 59; grupo B (metoclopramida), 58 e grupo C (ondansetrona), 58. Não tivemos perda no acompanhamento.

Resultados

De todos os participantes do estudo, apenas cinco crianças (2,9%) vomitaram na primeira hora após receber a medicação. Duas (3,4%) pertenciam ao grupo A e três (5,2%) ao grupo B, sem diferença significativa entre os grupos (tabela 2).

No tempo de 24 horas, o efeito antiemético, em termos de número de crianças que pararam de vomitar, foi estatisticamente superior no grupo C, em comparação com os grupos A e B (96,6% em comparação com 67,8% e 67,2%, respectivamente); (p = 0,001) (tabela 2).

Tabela 2 Comparação entre os grupos bromoprida, metoclopramida e ondansetrona aos tempos de 60 minutos, seis e 24 horas após medicação 

Bromoprida (n = 59) Metoclopramida (n = 58) Ondansetrona (n = 58) p
Vômito (60 minutos), n (%) 2 (3,4) 3 (5,2) 0 (0) 0,288
Vômito (6 horas) n (%) 5 (8,5) 9 (15,6) 1 (1,7) 0,023a,b
Vômito (24 horas) n (%) 19 (32,2) 19 (32,8) 2 (3,4) < 0,001a,c

aTeste exato de Fisher.

bMetoclopramida em comparação com bromoprida e ondansetrona.

cOndansetrona em comparação com metoclopramida e bromoprida.

A ingestão de fluido oral (tabela 3), avaliada 30 minutos após receber a medicação, foi estatisticamente melhor (p = 0,050) para o grupo C (200 mL), em comparação com os grupos A (150 mL) e B (100 mL).

Tabela 3 Medidas de resultado secundárias comparando diferentes medicações 

Bromoprida (n = 59) Metoclopramida (n = 58) Ondansetrona (n = 58) p
Quantidade de líquido (mL) - Mediana (Intervalo interquartil)a 150,0 (50,0-200,0) 100,0 (100,0-200,0) 200 (100,0-200,0) 0,050b,c
Reidratação IV (sim), n (%) 5 (8,5) 6 (10,3) 0 (0,0) 0,033d,e
Retorno ao PedER (sim), n (%) 3 (5,1) 3 (5,4) 1 (1,7) 0,637d
Efeitos colaterais (60 minutos)
Nenhum 32 (54,2) 31 (53,5) 44 (75,9) 0,020d,e
Sonolência (sim), n (%) 26 (44,1) 26 (44,8) 12 (20,7) 0,034d,e
Diarreia (sim), n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,7)
Outro (sim), n (%) 1 (1,7) 1 (1,7) 1 (1,7)
Efeitos colaterais (24 horas)
Nenhum 38 (64,4) 35 (63,6) 40 (69,0) 0,752d
Sonolência (sim), n (%) 10 (16,9) 11 (20,0) 7 (12,1)
Diarreia (sim), n (%) 3 (5,1) 5 (9,1) 3 (5,1)
Outro (sim), n (%) 8 (13,6) 4 (7,3) 8 (13,8)

IV, intravenosa.

aA quantidade de fluidos via oral foi medida uma hora após o início de sua administração.

bKruskal-Wallys; comparação emparelhada dos grupos (testes post hoc de Dunn).

cOndansetrona em comparação com metoclopramida.

dTeste exato de Fisher; nenhuma diferença significativa.

eOndansetrona em comparação com metoclopramida e bromoprida.

A reidratação IV foi fornecida a 11 crianças, cinco do grupo de bromoprida e seis do grupo de metoclopramida (p = 0,658). Nenhum paciente precisou de reidratação IV no grupo de ondansetrona (p = 0,033). Sete crianças voltaram ao PedER devido a vômito (tabela 3).

Efeitos colaterais

Ao tempo de 60 minutos, pós-tratamento, o grupo que mostrou menos efeitos adversos foi o Grupo C (24,1%), ao passo que os grupos A e B relataram duas vezes mais eventos adversos respectivamente, 44,8% e 46,5% (p = 0,020). O efeito colateral mais comum foi sonolência em todos os três grupos; contudo, esse efeito foi menos prevalente no Grupo C do que nos Grupos A e B (tabela 3). Ao tempo de 24 horas, o Grupo C mostrou menos efeitos colaterais do que os Grupos A e B, porém isso não foi estatisticamente significativo (p = 0,752).

Não houve diferenças estatísticas nos episódios de diarreia após uso de antieméticos em quaisquer dos grupos de medicação.

Discussão

Interpretação

Nossos resultados mostraram que bromoprida, metoclopramida e ondansetrona são medicamentos antieméticos eficazes no tratamento do vômito em crianças com perfil de segurança relativamente benigno. Dos três medicamentos testados por nós, a ondansetrona demonstrou ter o melhor perfil terapêutico em termos de eficácia e a quantidade de fluidos orais aceita após a administração do medicamento também foi associada a uma menor frequência de efeitos colaterais.15

A literatura científica corrobora o uso de antieméticos no tratamento de vômito persistente.7 Um estudo conduzido nos EUA revelou que a maior parte dos pediatras em plantões de emergências prescreve antieméticos para tratar vômito, já que é desconfortável e desagradável para crianças e cuidadores.13 Um estudo conduzido na Itália apresentou resultados semelhantes.16

Além de sua eficácia, os médicos normalmente usam os medicamentos com base em seu perfil de segurança. A ondansetrona tem se mostrado eficaz na prevenção do vômito, possibilita reidratação oral e limita o uso de reidratação IV em pacientes com GEA, ao mesmo tempo em que apresenta relativamente poucos efeitos colaterais.4,7 Vários estudos compararam a eficácia da ondansetrona em relação ao placebo e mostram que a ondansetrona é mais eficaz no tratamento do vômito, reduz as taxas de internação; contudo, alguns estudos relatam diarreia com o uso de ondansetrona, devido, provavelmente, a seu efeito procinético.11,12,17

De acordo com diferentes autores, o período mais adequado para avaliar sua eficácia pode ser seis horas após a administração da medicação antiemética. Parece haver benefícios do uso de ondansetrona em comparação com bromoprida e metoclopramida. Em nosso estudo, a ondansetrona foi mais eficaz ao tempo de seis (p = 0,023) e 24 horas (p ≤ 0,001) após administração na redução da incidência de vômito, em comparação com outros medicamentos. Ela mostrou uma baixa taxa de efeitos colaterais, mais sucesso na reidratação ora, evirou reidratação intravenosa e evitou internação hospitalar (p ≤ 0,05). A bromoprida e a metoclopramida foram consideradas eficazes, porém causaram efeitos adversos, principalmente na primeira hora após a medicação, como sonolência, o que pode aumentar o tempo de observação e os custos hospitalares.

Cubeddu et al. compararam a eficácia terapêutica da ondansetrona, da metoclopramida e de um placebo no controle do vômito, 24 horas após receber os antieméticos.14 A ondansetrona foi mais eficaz no controle do vômito, em comparação com a metoclopramida e o placebo. A limitação desse estudo foi o pequeno tamanho da amostra. Um estudo conduzido por Al-Ansari et al. avaliou o tempo de cessação do vômito durante os episódios de GEA e revelou que a ondansetrona e a metoclopramida foram igualmente eficazes nesse contexto.9 Alguns autores preocupados com os efeitos colaterais dos antieméticos, como diarreia ou reação distônica, descreveram que a metoclopramida pode causar sintomas extrapiramidais e sedação em crianças.2,7,10

Em nosso estudo, investigamos se os medicamentos antieméticos estudados foram associados ao desenvolvimento de diarreia. Nenhum medicamento mostrou causar diarreia significativa na coorte estudada. Al-Ansari et al. também não mostraram uma associação entre o uso de antieméticos e diarreia.9 Cubeddu et al. haviam sugerido anteriormente que a diarreia pode estar relacionada ao uso de metoclopramida.14 Apesar de o efeito procinético da metoclopramida poder contribuir para esse efeito colateral, deve-se esperar que a ondansetrona cause sintomas semelhantes devido a seu mecanismo de ação. Um estudo menciona que a maior incidência de diarreia pode ser considerada resultado de retenção de toxinas, que podem ter sido eliminadas pelo vômito.6

Até onde sabemos, este é o único estudo que comparou a eficácia terapêutica da bromoprida, metoclopramida e ondansetrona no tratamento de vômito de início agudo em uma coorte pediátrica atendida no departamento de emergência.

Limitações

A principal limitação deste estudo é que os médicos que atenderam as crianças no departamento de emergência, bem como os pais e cuidadores, não tinham informações da intervenção. Contudo, a randomização da medicação minimizou esse possível viés. Além disso, não houve braço placebo; contudo, essas crianças foram tratadas de acordo com a prática clínica de rotina que incluiu o uso de medicamentos antieméticos, um diagnóstico específico não incluído nos critérios de elegibilidade. Contudo, vômito sem um diagnóstico definido são uma queixa comum em departamento de emergência pediátrica e a randomização controlou esse possível viés.

Em conclusão, descobrimos que a bromoprida, a metoclopramida e a ondansetrona são medicamentos antieméticos eficazes no tratamento do vômito em crianças, evitam, assim, desidratação, uso de fluidos IV e internação. A ondansetrona foi superior aos outros dois agentes estudados no controle da êmese e também apresentou um número menor de efeitos colaterais.

Número de registro: RBR-5ky3ks

Nome de registro do ensaio: Ensaio clínico randomizado, que comparou a eficácia terapêutica da bromoprida, metoclopramida e ondansetrona intramuscular no tratamento do vômito.

Protocolo: Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos/clinicaltrials.gov Identificador: RBR-5ky3ks.

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