Carcinoma papilífero da tireoide: a associação com tireoidite de Hashimoto influencia nas características clínico-patológicas da doença?

Carcinoma papilífero da tireoide: a associação com tireoidite de Hashimoto influencia nas características clínico-patológicas da doença?

Autores:

Fábio Muradás Girardi,
Marinez Bizarro Barra,
Cláudio Galleano Zettler

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.81 no.3 São Paulo maio/jun. 2015

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.04.006

Introdução

O carcinoma papilífero da tireoide (CPT) e a tireoidite de Hashimoto (TH) são enfermidades comuns na prática clínica. O carcinoma papilífero é a neoplasia maligna mais comum da tireoide. A tireoidite de Hashimoto é a doença autoimune de maior prevalência e uma das doenças endocrinológicas mais frequentes.1 Essa condição é a forma mais comum de hipotireoidismo, excluídos os casos secundários à tireoidectomia, sendo preponderante entre o gênero feminino.2 A associação entre o CPT e a TH foi primeiramente descrita em 1955 por Dailey et al.,3 sendo responsável pelo incremento de novos casos de tireoidite diagnosticados através de exames anatomopatológicos ao longo das últimas décadas. O conceito da inflamação crônica como fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias já foi bem estabelecido para outros tumores. No entanto, com relação a essas duas entidades, a associação causa-efeito entre ambas ainda permanece incerta.4 Ambas as doenças podem ter curso subclínico e diagnóstico incidental. A maioria das publicações acerca do assunto baseia-se em séries históricas de pacientes submetidos à tireoidectomia ou grandes estudos exploratórios entre casos submetidos à punção aspirativa por agulha fina (PAAF).4 Os resultados disponíveis no momento impedem conclusões definitivas, embora a evidência de que infiltrados linfocíticos focais ou multifocais inespecíficos também podem ocorrer com maior frequência entre casos de CPT sugira que o tumor possa exercer algum grau de influência no restante da glândula.1

Alguns autores relataram que a presença de TH em pacientes com CPT está associada a menor agressividade na apresentação clínica da neoplasia e melhores desfechos entre os portadores da doença.5 - 7 Entretanto, outros trabalhos não encontraram efeitos similares.8 - 10 Nosso objetivo foi investigar a prevalência da associação de TH com carcinoma de tireoide através de uma grande série institucional, comparando características clinicopatológicas conforme a presença ou não de associação com TH.

Método

Pacientes

Os registros histopatológicos de todos os pacientes que foram submetidos à tireoidectomia total com diagnóstico histopatológico final de carcinoma papilífero de tireoide no período de junho de 2000 a dezembro de 2010 foram revisados na nossa instituição. De 623 casos de tireoidectomia por câncer de tireoide realizados no período, 417 (66,97%) preencheram os critérios de inclusão. Todos os casos foram submetidos à avaliação clínica e ultrassonográfica no pré-operatório. Casos pertinentes foram submetidos à avaliação citológica dos nódulos de tireoide por punção aspirativa por agulha fina (PAAF). O esvaziamento cervical do compartimento central ou lateral não é realizado de forma eletiva na nossa instituição, sendo reservado para os casos clinica ou ecograficamente suspeitos de metástases linfonodais. Foram excluídos da análise: casos de tireoidite focal (16 casos) ou multifocal (40 casos) inespecíficos; casos de tireoidopatia por doença de Graves (três casos) ou inflamação xantogranulomatosa (quatro casos); casos submetidos à tireoidectomia parcial (60 casos); casos com mais de uma histologia tumoral na mesma glândula (dois casos) de carcinoma papilífero e folicular e um caso de carcinoma papilar e medular sincrônicos); e casos sem informação do diâmetro tumoral (19 casos).

Os seguintes parâmetros foram inseridos em um banco de dados específico (Microsoft Excel(r), versão 2003, Microsoft Corporation, Redmond, WA, EUA): idade; gênero; concomitância de tireoidite de Hashimoto; dissecção linfonodal associada; descrição histopatológica detalhada; diâmetro do nódulo predominante; multifocalidade; multicentricidade; extensão extratireoidiana; estadiamento T, N e M; e estadiamento clinicopatológico.

Definições e patologia

Os tumores foram considerados multifocais quando dois ou mais focos foram encontrados em um mesmo lobo da glândula. Foram considerados tumores multicêntricos quando havia presença de mais de um foco tumoral em lobos diferentes da glândula. Tireoidite de Hashimoto foi sugerida com base nos achados histopatológicos. Conforme o trabalho de Mizukami e colaboradores,11 foram classificados como casos de tireoidite de Hashimoto somente aqueles com a união de infiltrado linfoplasmocitário com formação de centros germinativos, metaplasia de células oxifílicas (Hürtle), atrofia de folículos tireoidianos e fibrose,12 também denominados como sinais de tireoidite linfocítica crônica oxifílica. Microcarcinomas papilíferos foram definidos como tumores com não mais de 1,0 cm de diâmetro no exame histológico final. O estadiamento clinicopatológico foi realizado de acordo com a sétima edição do American Joint Committee on Cancer pTNM staging system.13 O status linfonodal foi definido pela evidência patológica de metástases nos linfonodos removidos. Comprometimento extraglandular foi definido com base na evidência de infiltrado tumoral além da cápsula glandular no exame microscópico. Todos os dados foram coletados pelo mesmo pesquisador (Girardi FM), e toda revisão anatomopatológica realizada pelo mesmo médico patologista (Barra MB).

Estatística e aspectos éticos

A análise descritiva foi utilizada para sumarizar os dados. Foi realizado o teste Kolmogorov-Smirnov para avaliação de normalidade das variáveis contínuas. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas em média e desvio-padrão. Aquelas com distribuição não normal foram expressas também em mediana, valores mínimo e máximo. Variáveis categóricas foram expressas em frequência absoluta e relativa. Utilizamos teste t de Student na comparação de médias de idade, teste U de Mann-Whitney na comparação de diâmetro tumoral e o teste não-paramétrico Qui-quadrado na comparação das variáveis categóricas. A análise estatística foi realizada através do software SPSS versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Todos os testes consideraram nível de significância de 5%.

Os autores garantem a preservação dos dados e a confidencialidade do material obtido. Como não foram realizadas intervenções, não foi aplicado o termo de consentimento. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da nossa instituição (Projeto Nº. 3483/11).

Resultados

Ao todo, foram incluídos no estudo 417 casos, representando 66,97% dos casos submetidos à tireoidectomia por câncer na instituição, no período de 2000 a 2010. Do total, 339 (81,2%) eram mulheres. A relação homem:mulher foi de 1:4.3. A média de idade foi de 46,73 (1,12) anos, com variação de 13 a 87 anos. Observamos que em 148 (35,4%) casos havia concomitância de CPT com TH. Observou-se associação estatisticamente significativa de CPT com TH quando comparado aos demais subtipos histológicos (p < 0,001). Pacientes com CPT coexistente com TH apresentaram-se com doença em estágio clinicopatológico mais precoce e com menor taxa de comprometimento extraglandular (tabela 1). Houve predomínio do gênero feminino entre os casos associados à tireoidite. Não observamos diferenças com significância estatística no quesito idade entre os grupos, assim como com relação à multifocalidade, multicentricidade, invasão neurovascular e estadiamento M. Da mesma forma, embora a frequência de linfadenectomias cervicais tenha sido superior no grupo com doença linfocítica crônica, não observamos diferenças estatísticas com relação ao estadiamento N.

Tabela 1  Análise das características clinicopatológicas conforme presença ou ausência de tireoidite de Hashimoto entre casos de carcinoma papilífero de tireoide 

  Tireoidite de Hashimoto
Presente Ausente Total Valor p
Média (DP) Média (DP) Média (DP)  
Idade 45,97 (14,10) 47,15 (14,14) 46,73 (14,12) 0,418
Diâmetro tumoral 1,40 (1,15) 1,91 (1,70) 1,73 (1,54)
  Mediana (Min-Max) Mediana (Min-Max) Mediana (Min-Max) Valor p
Diâmetro tumoral 1,2 (0,04-6,5) 1,3 (0,1-9) 1,2 (0,04-9) 0.007
  N (148) % (35,4) N (269) % (64,5) N (417) % (100) Valor p
Mulheres /Homens 136/12 91,8/8,1 203/66 75,4/24,5 339/78 81,2/18,7 <0,001
Invasão neurovascular 9 6,0 18 6,6 27 6,4 0,972
Multifocalidade 32 21,6 53 19,7 85 20,3 0,735
Multicentricidade 54 36,4 78 28,9 132 31,6 0,143
Invasão extracapsular 33 22,2 96 35,6 129 30,9 0,006
Linfadenectomia 79 53,3 102 37,9 181 43,4 0,003
Estágio T              
1 98 66,2 126 46,8 224 53,7 0,002
2 12 8,1 31 11,5 43 10,3
3 38 25,6 109 40,5 147 35,2
4 0 0 3 1,1 3 0,7
Estágio N              
0 ou X 115 77,7 200 74,3 315 75,5 0,240
1a 23 15,5 37 13,7 60 14,3
1b 10 6,7 32 11,8 42 10,0
Estágio M              
0 148 100 267 99,2 415 99,5 0,755
1 0 0 2 0,7 2 0,4
Estadiamento clinicopatológico              
I 119 80,4 181 67,2 300 71,9 0,019
II 5 3,3 10 3,7 15 3,5
III 22 14,8 63 23,4 85 20,3
IV 2 1,3 15 5,5 17 4,0

N, frequência absoluta; %, frequência relativa; DP, desvio-padrão; Min-Max, variação entre mínimo e máximo; Idade expressa em anos; Diâmetro expresso em centímetros; valor p, nível de significância utilizado; Multifocalidade, referente à mais de um foco tumoral no mesmo lobo; Multicentricidade, referente à doença bilateral.

Discussão

A concomitância de TH e câncer de tireoide foi relatada diversas vezes na literatura. Loh et al. encontraram forte associação entre CPT e tireoidite linfocítica,6 achado consistente com outros estudos.2 , 5 , 14 - 16 No nosso trabalho, a prevalência de TH associada à CPT foi de 35,4%, achado semelhante ao trabalho de Kim e colaboradores.17 No entanto, sua influência sobre o comportamento do carcinoma da tireoide ainda é motivo de debate. Alguns estudos relataram pior prognóstico entre casos associados à tireoidite.18 , 19 Outros, um comportamento similar entre casos com ou sem tireoidite associada.20 No entanto, a maioria mostrou um efeito protetor da doença linfocítica.5 , 6 , 14 , 21 - 25 Kashima et al. relataram mortalidade e tempo livre de doença em 10 anos de 5% e 85% entre pacientes sem tireoidite associada, comparados a 0,7% e 95% entre casos com associação, respectivamente.5 O desfecho favorável desses pacientes sugere que a associação com tireoidite pode representar uma resposta antitumoral,26 embora ainda não esteja claro se a coexistência entre ambas as doenças não representa somente uma maior chance de ocorrência sincrônica de duas doenças de alta prevalência. Loh et al. observaram que a associação com TH esteve relacionada à menor recorrência e mortalidade. Nesse trabalho, o grupo com maior taxa de recorrência apresentou maior frequência de metástases linfonodais, o que pode ter colaborado em muito com a maior taxa de recorrência. Embora a associação entre TH e bom prognóstico tenha se mantido após análise multivariada da associação com bom prognóstico entre os casos com TH, os pesquisadores desse estudo não deixaram claras as diferenças nos aspectos que tangem ao tratamento entre ambos os grupos em estudo. Além disso, foram incluídos no trabalho os vários subtipos de infiltrado linfocítico tireoidiano sobre os quais não se conhece com exatidão as influências prognósticas, embora se saiba que possam representar o espetro de manifestação da tireoidite linfocítica crônica.6 Esses aspectos metodológicos foram melhor explorados no estudo de Jeong et al., que também evidenciou menor recorrência entre os casos associados à TH.27 No entanto, nesse e em outros trabalhos, a associação com TH não se manteve como fator preditor independente de redução de recorrência após análise multivariada.23 , 27

É possível que o melhor prognóstico dos casos associados à TH derive simplesmente da associação com outros fatores historicamente reconhecidos com melhor prognóstico, à semelhança do que já foi observado entre variantes ou padrões histopatológicos tumorais.28 Kim et al. encontraram maior frequência do gênero feminino, menor média de diâmetro tumoral e menor média de idade entre os casos associados à TH.23 Por outro lado, em outro estudo, observou-se maior frequência de doença bilateral entre os casos associados a TH, embora entre esses mesmos pacientes tenha sido observada maior taxa de tireoidectomias totais em relação ao grupo controle.17 No nosso trabalho observamos alta prevalência de doença bilateral (31,6%), preponderante no grupo associado à TH, embora sem significância estatística. Semelhante ao estudo de Jeong et al. e Yoon et al., encontramos menor média de diâmetro tumoral e menor taxa de invasão extracapsular entre os casos associados à TH.27 , 29 Esse conjunto de variáveis historicamente reconhecidas por diferentes graus prognósticos caracteriza os casos de CPT associados à TH como um modo de apresentação da doença singular.

Jeong et al. observaram maior número de linfonodos ressecados entre os casos submetidos à linfadenectomia cervical no grupo com sinais de TH associada.27 De modo similar, encontramos maior taxa de linfadenectomia cervical entre os casos associados à TH. No nosso serviço, as linfadenectomias cervicais somente são realizadas entre os casos de CPT com suspeição clínica ou por imagem de doença metastática. Isso sugere que, por alguma razão, possivelmente por fatores inflamatórios, há mais linfonodos clinicamente suspeitos entre os pacientes com diagnóstico de TH, visto que as taxas de metástases não diferiram entre os grupos, semelhante ao observado no estudo de Jeong e colaboradores.27

Conclusões

Observamos alta prevalência de associação de TH e CPT. A presença de TH esteve associada à apresentação de doença em estágio mais precoce e a fatores historicamente reconhecidos por melhores desfechos quando do momento da cirurgia, o que poderia, por si só, influenciar no prognóstico e recorrência. No entanto, até o momento, o achado de associação de TH com CPT não deve modificar a conduta médica, apenas despertar o profissional a um padrão de apresentação de doença singular.

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