Cardiomiopatia da Doença de Chagas

Cardiomiopatia da Doença de Chagas

Autores:

Marcus Vinicius Simões,
Minna Moreira Dias Romano,
André Schmidt,
Káryta Suely Macedo Martins,
José Antonio Marin-Neto

ARTIGO ORIGINAL

International Journal of Cardiovascular Sciences

versão impressa ISSN 2359-4802versão On-line ISSN 2359-5647

Int. J. Cardiovasc. Sci. vol.31 no.2 Rio de Janeiro mar./abr. 2018

http://dx.doi.org/10.5935/2359-4802.20180011

Introdução

A doença de Chagas (DC) é causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi, que causa uma miocardite aguda e, posteriormente, uma miocardite crônica fibrosante, de baixa intensidade e incessante, que produz dano miocárdico progressivo e resulta tardiamente na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCDC). O acometimento cardíaco da doença, na fase crônica, envolve relevante morbidade e mortalidade, sendo a principal causa de cardiomiopatia não-isquêmica na América Latina.

Epidemiologia

O ciclo de transmissão da Doença de Chagas apoia-se no vetor triatomíneo como principal transmissor. Porém, após diversas campanhas nacionais e iniciativas de âmbito multinacional, a transmissão por este meio encontra-se parcialmente controlada. Em 2006, o Brasil recebeu da Organização Mundial de Saúde (OMS) certificado de erradicação da transmissão da doença pelo mais relevante vetor domiciliado, o Triatoma infestans.1,2 Isto, de forma alguma, representa a erradicação da doença – alvo inerentemente inalcançável – a qual continua acontecendo por meio de surtos mediados por outros mecanismos de transmissão como, por exemplo, a via oral. No período de 1975 a 1995, o programa de controle da doença do Cone Sul detectou redução de 89% das transmissões da mesma.3 As taxas de mortalidade secundárias à DC também já foram reduzidas em 75% desde a década de 1990.4

Todavia, a OMS ainda estima em 300.000 o número de novos casos por ano na América Latina e acredita que existam 8 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo. A CCDC é considerada um sério problema de saúde pública nas áreas endêmicas da América Latina, representando uma das maiores causas de insuficiência cardíaca e morte súbita. Atualmente, graças à globalização e às correntes migratórias, é também uma doença emergente em países não endêmicos, como Estados Unidos da América, Canadá, Espanha, França, Suíça, Itália, Japão, e outros países da Ásia e da Oceania.1,5,6

História natural e estágios evolutivos

A história natural da DC compreende fases aguda e crônica. A maioria dos pacientes com doença aguda são assintomáticos ou têm apenas sintomas leves e inespecíficos de uma síndrome infecciosa, sendo raro um quadro de miocardite ou meningoencefalite sintomática. Assim que a fase aguda se abate, em geral após 4 a 8 semanas, os pacientes evoluem para a fase crônica, que inclui duas formas de doença: uma forma indeterminada (latente ou pré-clínica), e uma forma determinada, ou com expressão clínica, que se subdivide em cardíaca, digestiva ou cardiodigestiva. Pode também acontecer evolução direta da fase aguda para a fase crônica, sem que ocorra uma forma indeterminada, em 5 a 10% dos casos.7 A doença crônica também pode ser reativada, apresentando-se como doença aguda (reagudizada), em indivíduos com imunossupressão natural (por doença como a AIDS, ou iatrogenicamente (e.g. em transplantados de órgãos sólidos). A figura 1 representa a evolução natural da doença.

Figura 1 História natural da doença de Chagas. Reproduzida de Rassi A.Jr et alii. Lancet. 2010:1388-402. 

A forma indeterminada compreende os pacientes com evidências de infecção pelo T cruzi (testes sorológicos positivos, baseados na presença de anticorpos antiparasitários circulantes), mas sem manifestações clínicas de doença cardíaca ou do trato digestório. Cerca de 30 a 50% dos pacientes com a forma indeterminada, que usualmente pode durar de 10 a 30 anos, desenvolverão a CCDC ao longo de suas vidas.8 A CCDC não só é a mais frequente das manifestações, como também a mais grave, com grau de morbidade alcançando níveis de 30%.9,10

Considerando-se ainda que a evolução tardia da CCDC envolve o aparecimento de um quadro clínico de miocardiopatia dilatada, com disfunção ventricular esquerda global e de síndrome de insuficiência cardíaca, a Diretriz Latino-Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica adotou uma classificação para a disfunção ventricular esquerda da doença de Chagas, que espelha a gradação dos estágios evolutivos da insuficiência cardíaca adotada nas diretrizes internacionais para esta síndrome. Dessa forma, a fase crônica da CCDC pode ser classificada em 5 estágios evolutivos (A, B1, B2, C e D) de disfunção ventricular esquerda (quadro 1).

Quadro 1 Classificação clínica da disfunção ventricular esquerda na cardiopatia da doença de Chagas (apud Andrade J et alii) 

Fase aguda Fase crônica
Forma indeterminada Forma cardíaca sem disfunção ventricular Forma cardíaca com disfunção ventricular
A B1 B2 C D
Pacientes com quadro compativel com Doença de Chagas aguda Pacientes sob risco de desenvolver ICC. Possuem sorologia possitiva, não têm cardiopatia estrutural ou sintomas de ICC. Também não têm alterações digestivas Pacientes com cardiopatia estrutural, evidenciada por alterações eletrocardiográficas, mas com função ventricular global normal e sem sinais e sintomas atuais ou prévios de ICC Pacientes com cardiopatia estrutural, caracterizada por disfunção ventricular global, mas sem sinais e sintomas prévios ou atuais de ICC Pacientes com disfunção ventricular e com sintomas prévios ou atuis de ICC. (NYHA, I, II, III ou IV) Pacientes com sintomas refratários de ICC em repouso, apesar de tratamento clínico otimizado, necessitando intervenções especializadas

Etiopatogenia

Na fase aguda, o dano orgânico é nitidamente associado à infestação e multiplicação parasitária no miocárdio, além de outros tecidos comumente acometidos como o sistema nervoso e aparelho digestivo. A linfadenopatia e o aumento do baço e fígado devem-se à reação imunológica sistêmica e correlacionam-se com a elevada parasitemia.

Com a remissão da parasitemia e das reações inflamatórias sistêmicas, o paciente adentra a fase crônica da doença, em que se acredita que, desde a forma indeterminada, ocorra um processo de miocardite focal de baixa intensidade, mas incessante, que causa destruição de fibras e fibrose reparativa miocárdica progressivas. Isso provoca dano miocárdico cumulativo, e resulta tardiamente em um quadro de miocardiopatia dilatada, usualmente acompanhada de arritmias graves, complicações tromboembólicas e morte súbita em elevada proporção dos casos. Acredita-se que a miocardite crônica da doença de Chagas deva-se a dois processos patogenéticos principais: dano miocárdico, associado diretamente à inflamação, causada por parasitismo de fibras cardíacas, em múltiplos focos, mas de baixa intensidade; e à agressão miocárdica causada por reação imune adversa direcionada e, continuamente alimentada, pela reiterada apresentação de antígenos vinculada ao parasitismo cardíaco persistente.

Adicionalmente, há evidências para apoiar a noção de que existam ainda dois mecanismos auxiliares e amplificadores da lesão miocárdica: distúrbios da perfusão miocárdica pela presença de anormalidades da microcirculação coronária e anormalidades da inervação autonômica cardíaca (Figura 2).11

Figura 2 Esquema ilustrando a correlação entre os mecanismos etiopatogênicos da miocardite chagásica crônica. A) mecanismos principais e B) mecanismos auxiliares de amplificação da lesão miocárdica. Adaptado a partir de Marin-Neto et alii. Circulation. 2007;115(9):1109-23. 

Fase aguda

Sinais e sintomas

A fase aguda se inicia após período de incubação geralmente de 1-4 semanas após a exposição ao T. cruzi. As lesões conhecidas como "chagomas", incluindo o típico (mas não específico) sinal de Romaña, decorrem de edema de mucosa ou cutâneo no local da inoculação. A maioria dos pacientes apresenta-se assintomática ou manifesta sintomas sistêmicos infecciosos (febre, hepato-esplenomegalia, diaforese, mialgia), acompanhados por alterações laboratoriais igualmente não específicas, principalmente leucocitose, com linfocitose absoluta. Uma minoria dos pacientes exibe um quadro clínico de miocardite, com sinais e sintomas semelhantes às miocardites de outras causas: dispneia, fadiga e outros comemorativos de insuficiência cardíaca. Nestes casos, o ECG pode mostrar taquicardia sinusal, batimentos ectópicos ventriculares, baixa voltagem dos complexos QRS, bloqueios de ramo, alterações difusas da repolarização ventricular, bloqueio A-V de primeiro grau ou mais avançado. A radiografia do tórax pode mostrar aumento do índice cardiotorácico nos casos mais graves, que pode estar associado ao aumento das câmaras cardíacas e/ou efusão pericárdica. O ecocardiograma mostra frequentemente derrame pericárdico, alterações segmentares da mobilidade parietal e insuficiência das válvulas mitral e tricúspide, sendo menos comum a dilatação cavitária e queda do desempenho sistólico global. Essas anormalidades usualmente se resolvem, na vasta maioria dos pacientes, ao longo do primeiro ano de seguimento.12,13

Diagnóstico

Os testes sorológicos são usualmente negativos nas primeiras semanas da infecção. O diagnóstico é feito pela detecção dos parasitas circulantes ou seu material genético (PCR), por meio de variedade de métodos, incluindo hemocultura, visualização direta do parasita no sangue periférico, xenodiagnóstico, ou visibilização de ninhos de parasitas na forma amastigota por análise histológica de biopsia de órgãos acometidos, ou dos "chagomas" cutâneos.

A biopsia endomiocárdica é raramente empregada para o diagnóstico, mas pode ser necessária principalmente em casos com suspeita de reativação de doença de Chagas após transplante cardíaco, em que a diferenciação com rejeição do implante torna-se crítica no manejo do paciente.14

Curso clínico

O curso clínico da fase aguda da doença de Chagas geralmente é benigno e os sinais e sintomas tipicamente se resolvem de forma espontânea ao longo de 1 a 3 meses. Estima-se que a evolução fatal ocorra em < 5% dos pacientes na fase aguda, quando contaminados por via vetorial clássica (picada do inseto triatomíneo), incidindo predominantemente em pacientes que exibem insuficiência cardíaca refratária. Contudo, nos casos agudos causados por contaminação por via oral (por exemplo, após ingestão de caldo de cana ou açaí, contaminado com T cruzi), a doença aguda costuma ser mais grave e a mortalidade registrada é mais elevada. Isso provavelmente se deve à inoculação de elevada carga parasitária e à facilidade de penetração através da mucosa gastrointestinal, muito permeável ao parasita, nestes casos.

Tratamento

O tratamento das manifestações clínicas de miocardite e de insuficiência cardíaca é semelhante ao preconizado para os casos de miocardite de outras etiologias, incluindo medidas intensivas de suporte circulatório nos casos mais graves.

Entretanto, mais especificamente, embora sem base de evidências conclusivas quanto a eventuais benefícios clinicamente relevantes a serem de fato auferidos, o tratamento antiparasitário com benznidazol ou nifurtimox está indicado em todos os casos de doença de Chagas aguda, por qualquer via de infecção ou mecanismo de reativação, uma vez que pode reduzir a gravidade dos sintomas, reduzir o tempo de doença e minimizar a duração de parasitemia detectável. A ocorrência de cura parasitológica, além da cura clínica, é estimada em 60 a 85% dos casos.15,16

Fase crônica

Forma indeterminada

A forma indeterminada é classicamente definida como a situação clínica de indivíduo com evidência parasitológica e/ou sorológica de infecção crônica pelo Trypanosoma cruzi, contudo, sem sintomas ou sinais físicos de doença, com ECG e radiografia de tórax normais e sem acometimento do tubo digestivo (esôfago e cólon) demonstrado por exames radiológicos.

No entanto, exames complementares mais acurados (i.e. ecocardiografia, angiocardiografia nuclear, estudo hemodinâmico e avaliação autonômica cardíaca) podem demonstrar alterações cardíacas – usualmente sutis e sem significado prognóstico demonstrado - neste grupo de pacientes, classificados como indeterminados pelos critérios clássicos.17-19 Apesar dessas pequenas anormalidades verificadas em muitos deles, os pacientes classificados como indeterminados pelos critérios clássicos, enquanto mantêm-se com ECG normal, apresentam prognóstico excelente e com mortalidade comparável à de controles de mesma idade sem infecção pelo T. Cruzi.4,20,21

Recomendações para monitoração dos pacientes na forma indeterminada

Não há diretrizes formais em relação à realização de exames para identificação precoce do desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda nos pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas. Por outro lado, não há fatores identificáveis nesta fase que possam separar os indivíduos que desenvolverão a cardiopatia clínica daqueles que permanecerão assintomáticos por toda a vida, apenas mantendo a positividade sorológica.

Sugere-se que o ECG seja repetido a cada 1 ou 2 anos e a radiografia simples do tórax a cada 3 ou 5 anos. Embora com base mais discutível, também se pode sugerir que o ecocardiograma transtorácico possa ser feito inicialmente, e depois também em intervalos regulares a cada 3 a 5 anos.8,17,22,23

Forma crônica cardíaca

Condição assintomática na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas

A ausência de sintomas é particularidade marcante nos indivíduos que se encontram em estágios incipientes da doença crônica, quando dano miocárdico - discreto - pode ser detectado apenas por alterações em exames complementares, como distúrbios de condução no ECG, alterações segmentares da mobilidade parietal do ventrículo esquerdo no ecocardiograma ou arritmias ao Holter. Nestes indivíduos pode, contudo, sobrevir a morte súbita por eventos arrítmicos, como evidenciado por estudos demonstrando pior prognóstico em indivíduos com alterações no ECG, ainda que assintomáticos.24 Em estudo de coorte ao longo de 10 anos de 885 indivíduos soropositivos, mostrou-se que os indivíduos infectados por T cruzi com ECG normal apresentaram sobrevida de 97,4%, comparável à sobrevida dos controles soronegativos. Em contrapartida, a sobrevida daqueles com ECG anormal foi de 61,3%, com relação de risco de 9 vezes maior neste grupo.25 Estima-se que 2 a 5% dos pacientes sem cardiopatia aparente desenvolvam novas alterações de ECG e evidências de cardiopatia a cada ano.19,26,27

Manifestações clínicas

Os sintomas e sinais físicos presentes na forma crônica da cardiomiopatia da doença de Chagas derivam de quatro síndromes essenciais, que podem usualmente coexistir no mesmo paciente: insuficiência cardíaca, arritmias, tromboembolismo e manifestações anginosas.

Síndrome de Insuficiência Cardíaca

O quadro clínico da CCDC com disfunção ventricular encontra-se descrito de maneira bastante uniforme em diversos relatos da literatura, que reproduzem as observações pioneiras de Chagas e Villela.28 Nas fases iniciais da manifestação, os sintomas mais frequentes são a fadiga e a dispneia aos esforços sendo, contudo, incomum o registro de sintomas mais intensos de congestão pulmonar, como dispneia paroxística noturna e de decúbito com ortopneia. Na evolução da doença, somam-se os sintomas de congestão venosa sistêmica (turgência jugular, hepatomegalia, edema de membros inferiores e ascite), e a evolução pode ainda progredir para anasarca, adinamia, ou caquexia cardíaca, à semelhança de outras cardiopatias com disfunção ventricular avançada. Ao exame físico, há ainda sinais de cardiomegalia pelo desvio do ictus cordis; pode haver abafamento de B1 em foco mitral, desdobramento permanente de B2 pela presença de BCRD, terceira bulha e sopros regurgitativos de valvas atrioventriculares, que podem ocorrer secundariamente à dilatação das câmaras ventriculares. Os sinais de baixo débito sistêmico podem estar presentes em casos avançados, como pulsos filiformes, perfusão periférica lentificada e oligúria. Estes sinais são comuns a outras síndromes clínicas de insuficiência cardíaca. Em contraposição a estas semelhanças, na insuficiência cardíaca de etiologia da doença de Chagas, a congestão pulmonar é comumente discreta nos estágios avançados da doença, frente a mais exuberante congestão sistêmica, podendo ser a semiologia pulmonar mais afetada pelos sinais de derrame pleural que por crepitações, assim como por níveis pressóricos sistêmicos mais baixos neste grupo de pacientes. Mais rara ainda é a evolução para edema agudo de pulmão nestes casos.20 Estas particularidades na apresentação clínica podem estar relacionadas a mais frequente concomitância de disfunção biventricular, com insuficiência ventricular direita às vezes mais precoce e pronunciada do que a esquerda nos pacientes com a infecção por T. Cruzi.

Manifestações tromboembólicas

Embolias pulmonares e sistêmicas são manifestações comuns de pacientes com CCDC, originadas de tromboses murais em câmaras cardíacas e em veias sistêmicas, sendo importante causa de acidente vascular cerebral embólico e outras morbidades. Acidentes tromboembólicos são, muitas vezes, a primeira manifestação da doença e podem ocorrer nos estágios ainda sem disfunção ventricular (estágio B2). Contudo, como em várias outras cardiopatias, dilatação cavitária cardíaca e síndrome de IC são fatores de risco reconhecidos para sua ocorrência. Mas são as discinesias ventriculares regionais, principalmente apicais, como o clássico aneurisma em "dedo de luva", que conferem particular propensão à formação de trombos murais e os consequentes eventos embólicos, especialmente os sistêmicos. Como previsível, também a fibrilação atrial, ainda que presente em minoria desta população, como manifestação relativamente tardia e secundária à disfunção ventricular, constitui fator trombogênico adicional. Embolização pulmonar, podendo se originar de trombos venosos periféricos e das cavidades cardíacas direitas, é diagnosticada com muito menos frequência clinicamente, mas sua incidência é certamente subestimada, quando comparada à sua prevalência em material de necropsia.29

Há nítida carência de dados para que se possa estimar a real incidência de tromboembolismo clínico na CCDC, mas séries de autopsias e estudos clínicos indicam altas taxas de trombos intracardíacos e episódios tromboembólicos nesta população. Em revisão de 1345 necropsias de pacientes falecidos com cardiomiopatia chagásica crônica, tromboêmbolos e/ou trombos intracardíacos foram observados em 44% dos casos.29 Os trombos foram igualmente frequentes nas cavidades cardíacas esquerdas e direitas. Tromboembolismo da circulação sistêmica foi mais frequente, mas a embolia pulmonar foi mais associada a evento fatal.

Estudo utilizando ecocardiograma transtorácico e transesofágico mostrou que o coração foi origem frequente de tromboêmbolos em 75 pacientes cronicamente infectados por T. Cruzi sem sintomas de IC, ou com sintomas leves. Trombos murais do ventrículo esquerdo foram encontrados em 23% dos pacientes e estavam associados à história pregressa de acidente vascular cerebral (AVC). Aneurisma apical foi identificado em 47% dos pacientes e estava significativamente relacionado à trombose mural e à ocorrência de AVC. Trombose do apêndice atrial esquerdo e direito estava presente em 4 e 1 paciente, respectivamente. Durante o tempo de seguimento clínico de 24 meses, observou-se 1 episódio de AVC não fatal e 13 mortes, sendo 7 mortes súbitas, 5 por progressão de IC e 1 morte por AVC.30,31

Revisão sistemática de 8 estudos observacionais englobando 4158 pacientes, endereçou a associação entre CCDC e risco de AVC.32 Os resultados indicam que os pacientes cronicamente infectados por T. Cruzi, quando comparados aos não-infectados, apresentam um excesso de risco de AVC, da ordem de 70% (RR = 1,70; IC 95%: 1,06 a 2,71). Quando a análise foi limitada aos 3 estudos com critérios mais estritos de AVC, um excesso de risco ainda maior foi encontrado (RR = 6,02; IC 95%: 1,86 a 19,49).

As características dos pacientes com CCDC, apresentando AVC, foram exploradas em estudo de 94 pacientes com quadro de AVC isquêmico agudo, que foram comparadas com as de grupo controle de pacientes não portadores de CCDC. Os indivíduos infectados pelo T. cruzi exibiram taxas mais elevadas de AVC cardioembólico (56% versus 9%), dilatação ventricular esquerda (23% versus 5%), trombose mural VE (12% versus 2%), aneurisma apical (37% versus 1%) e fibrilação atrial (14% versus 5%).23

Prevenção do AVC cardioembólico na CCDC

A I Diretriz Latino-Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica adotou recomendação para estimativa do risco de AVC cardioembólico e para sua prevenção mediante emprego de agentes antitrombóticos orais,1 baseando-se em estudo de coorte prospectivo de 1.043 pacientes com CCDC. A incidência total relatada desse evento foi de 3,0%, ou 0,56%/ano. No modelo final de predição de risco para ocorrência de AVC cardioembólico, foi composto escore em que a presença de disfunção sistólica do VE contribuiu com dois pontos e aneurisma apical, alteração primária da repolarização ventricular no ECG e idade > 48 anos com um ponto para cada uma dessas alterações. Considerando-se o risco/benefício, a varfarina estaria indicada para pacientes com 4-5 pontos (neste subgrupo, há incidência de 4,4% de AVC versus 2,0% de sangramento grave ao ano). No subgrupo com escore de 3 pontos, as taxas de AVC e sangramento grave com uso de anticoagulante oral se equivalem, podendo ser indicados o ácido acetil-salicílico (AAS) ou varfarina.32 Em pacientes com 2 pontos e baixa incidência de AVC (1,2% ao ano), foi recomendado o AAS, ou nenhuma profilaxia. Os pacientes com 0-1 ponto, com incidência do evento próximo a zero, não necessitariam de profilaxia.33

Manifestações arrítmicas

A CCDC é essencialmente uma cardiomiopatia arritmogênica, com peculiaridades fisiopatológicas neste contexto que a fazem singularmente distinta de outras cardiopatias. Virtualmente, todos os tipos de arritmia atrial e ventricular podem ocorrer, incluindo disfunção do nó sinusal, BAV completo intermitente ou fixo e arritmias ventriculares complexas. As arritmias podem cursar assintomáticas ou manifestar-se com mal-estar inespecífico ou palpitação de início súbito, em repouso ou desencadeado por esforço, fugaz, e de resolução espontânea. Menos frequentes, porém mais ominosos, são sintomas de baixo débito por síndrome de Stokes-Adams, como pré-síncope, lipotimia, ou mesmo síncope, que ocasionalmente podem ser precedidos de palpitações. Esses episódios podem tanto corresponder a taquicardia ventricular (não-sustentada ou sustentada, com ou sem instabilização hemodinâmica) como a bradiarritmias por bloqueio átrio-ventricular.34

Em alguns casos o ECG simples de 12 derivações, com tira-ritmo já mostra despolarizações ventriculares ectópicas prematuras, e até surtos de taquicardia ventricular, além de fibrilação atrial ou BAV completo. Arritmias ventriculares taquicardizantes e distúrbios de condução AV causando períodos de bradicardia podem frequentemente se alternar, coexistindo muitas vezes durante a mesma gravação de Holter.

Ao exame físico, podem ser detectados o desdobramento fixo da segunda bulha em foco pulmonar, irregularidades do ritmo cardíaco, ou mesmo bradicardias, algumas vezes associadas a sinais típicos de ondas ”a” periodicamente incrementadas no pulso venoso jugular, e reforço da primeira bulha (“em canhão”), quando há coincidência temporal de sístoles atrial e ventricular, que são sugestivos de bloqueio atrioventricular completo.

A presença e densidade da arritmia, em muitos casos, correlacionam-se com o grau da disfunção ventricular, porém, podem também incidir em pacientes com função ventricular esquerda global ainda preservada, constituindo a "forma arritmogênica isolada" da doença. Essa característica, que distingue a CCDC da doença arterial coronária com disfunção ventricular, bem como de outras cardiomiopatias, e torna os pacientes infectados por T. cruzi especialmente susceptíveis à ocorrência de morte súbita precoce, deriva de suas peculiaridades fisiopatológicas e de sua peculiar patogênese.

De fato, o mecanismo da arritmia ventricular grave na CCDC está principalmente relacionado à presença de fibrose regional (particularmente na região posterior-lateral do VE) e formação de circuitos de macro-reentrada.35 Estudos recentes usando ressonância magnética cardíaca têm reforçado a noção de que a presença de fibrose regional é um fator fundamental para o mecanismo arrítmico nesta doença.36-38

Outro fator fisiopatológico relevante, potencialmente contribuindo como gatilho para a arritmia ventricular grave e o desencadeamento de morte súbita na CCDC, relaciona-se com a extensa e precoce denervação simpática regional do miocárdio. Em estudo de pacientes com CCDC e função do VE normal ou discretamente reduzida, a presença de taquicardia ventricular sustentada esteve associada com áreas mais extensas de miocárdio viável e denervado identificado pelo emprego de cintilografia miocárdica com MIBG-I123.39

Morte Súbita

Estima-se que a morte súbita seja a principal causa de mortalidade, ao longo das diversas fases da CCDC, correspondendo a 55 - 65% dos óbitos.22 A morte súbita é frequentemente desencadeada por esforços e pode ser causada tanto por taquiarritmias graves como taquicardia e fibrilação ventricular (provavelmente em 80-90% dos casos), quanto por assistolia ou BAV completo (menos frequentemente).40 A detecção de taquicardias ventriculares não-sustentadas e, especialmente, de sustentadas eleva a chance da ocorrência de morte súbita, sendo mais frequente em pacientes com disfunção ventricular mais avançada.

Manifestações anginosas

A queixa de precordialgia em pacientes portadores de CCDC é bastante comum. Esta dor tem características muitas vezes atípicas para isquemia miocárdica, descrita como em pontada, fugaz, ou, ao contrário, de muito longa duração (horas ou até dias), mal localizada, geralmente não relacionada a esforços, algumas vezes causada por estresse emocional e com padrão recidivante ao longo do dia. Porém, algumas vezes, os episódios podem ser mais agudos, com características tipicamente isquêmicas, dificultando ainda mais o diagnóstico. Evidências de distúrbios de microcirculação acumulam-se em literatura11,41,42 como causas das manifestações anginosas neste grupo.

Diagnóstico clínico

O diagnóstico da cardiopatia da doença de Chagas deve embasar-se em critérios epidemiológicos, nas manifestações clínicas, em testes sorológicos e nos resultados de alguns exames complementares.

Testes sorológicos

Dada a baixa parasitemia na fase crônica da doença os testes sorológicos devem ser aqueles que detectam anticorpos contra os antígenos do patógeno T cruzi. Os testes mais empregados são: ensaio imunoenzimático (ELISA), imunofluorescência indireta (IFI), e hemaglutinização indireta (HAI). Quando os 3 são realizados, é descrita concordância entre eles de 90-98%. Como ELISA e IFI têm características semelhantes quanto à acurácia, com sensibilidade maior, mas especificidade levemente menor que HAI, positividade em dois destes três testes é recomendada para o diagnóstico. Entretanto, quando o primeiro teste é negativo, na prática atual embasada na alta sensibilidade de todos os testes sorológicos, não se faz necessário um segundo teste.43

Exames complementares cardiológicos

Os principais exames complementares diagnósticos utilizados na cardiopatia da doença de Chagas são descritos sucintamente abaixo, com ênfase naqueles focalizando a caracterização e gradação da disfunção ventricular.

Eletrocardiografia e Holter: as alterações eletrocardiográficas mais prevalentes nos pacientes com CCDC são os distúrbios de condução pelo ramo direito e o hemibloqueio anterior esquerdo, alcançando 50% nos pacientes deste grupo.44 Essas alterações nos sistemas de condução podem ser evolutivas, como os retardos de condução atrioventricular. A disfunção do nó sinusal também pode ser causa de bradicardias. Já as arritmias atriais tendem a ocorrer na evolução da cardiopatia com disfunção ventricular avançada. É fundamental observar que, embora também em indivíduos normais possam aparecer batimentos ectópicos ventriculares durante o registro de um simples ECG, quando isto é verificado em paciente com CCDC, o significado desta alteração é radicalmente diverso e, usualmente, indica que a arritmia ventricular é parte integrante de sua síndrome e constitui elemento de forte conotação prognóstica. Também sintomas sugestivos de síndromes arrítmicas tornam mandatória a monitorização de ECG com Holter, permitindo avaliar tanto episódios de taquiarritmias como de bradicardias para a estratificação de risco destes pacientes.34 O registro durante pelo menos 24 horas permite quantificar a densidade das ectopias ventriculares, detectar episódios de taquicardia ventricular não-sustentada ou sustentada, bem como determinar a duração das pausas sinusais e das assistolias de várias origens. É oportuno lembrar que para a composição do escore de Rassi, estimativo do risco de morte em pacientes com CCDC, o Holter de 24 horas é essencial para avaliar o critério prognóstico, com valor independente, da taquicardia ventricular não-sustentada, conforme será visto adiante.

Outras alterações frequentes no ECG de repouso são: as anormalidades difusas da onda T e segmento ST, ondas Q patológicas, prolongamento do intervalo QT e aumento da dispersão do QT. A avaliação da fibrose pelo emprego do escore de QRS aplicado ao ECG convencional correlaciona-se com a classe funcional da NYHA e com a extensão da fibrose miocárdica detectada em imagens de realce tardio de gadolíneo pela ressonância magnética cardíaca.45

Radiografia torácica: fases avançadas da doença são marcadas por cardiomegalia, muitas vezes massiva, que pode incluir os sinais de aumento não só de VE como também de VD e de ambos os átrios; porém, a congestão pulmonar difere de outras cardiopatias por ser muitas vezes discreta em contraste com o grau de aumento do índice cardiotorácico. A cardiomegalia é também importante fator prognóstico nestes pacientes, pelo escore de Rassi, discutido a seguir.

Ecocardiografia: A ecocardiografia é método de imagem não invasivo que permite o diagnóstico geométrico e funcional biventricular, de importância fundamental na CCDC. Alterações de mobilidade segmentar em regiões inferiores e inferolaterais do VE são bastante comuns nos pacientes com a forma crônica cardíaca.46-50 A detecção do aneurisma apical de VE (alteração bastante prevalente nos pacientes com CCDC),51 embora possa estar sujeita a limitações operacionais, é uma das alterações típicas encontradas na doença, podendo estar preenchido por trombo (Figura 3, A). Embora a ecocardiografia seja capaz de identificar alterações precoces de mobilidade regional em VE, tanto por técnicas convencionais17,52,53 como por análises de deformação miocárdica em alguns pacientes classificados como tendo a forma indeterminada, ou mesmo com CCDC e função preservada por outros métodos,18,53,54 o valor prognóstico destas alterações ainda não está bem estabelecido.50,55 A avaliação do ventrículo direito pela ecocardiografia bidimensional pode ser realizada através de um protocolo de aquisição com imagens dedicadas a esta investigação.56 Novas técnicas de avaliação de função sistólica ventricular direita, como a análise de deformidade miocárdica (Figura 3, B), já se mostraram bastante correlatas à quantificação de fração de ejeção de VD por outros métodos, como a ressonância cardíaca magnética, em grupos de pacientes com doença de Chagas. Apesar de a ecocardiografia tridimensional apresentar o benefício da quantificação volumétrica das cavidades e, por consequência, das frações de ejeção ventriculares, seu papel em pacientes com CCDC ainda não foi adequadamente estabelecido.

Figura 3 Painel A: Imagem ecocardiográfica da projeção apical 2-câmaras de ventrículo esquerdo evidencia grande aneurisma apical preenchido por imagem sugestiva de trombo (seta amarela). Painel B: Técnica de rastreamento de pontos (Speckle tracking) no apoio à análise da função sistólica de VD em paciente com Doença de Chagas. EDA: área ao final da diástole; ESA: área ao final da sístole; FAC: Fração de encurtamento de áreas; EndoGLS: Deformidade (strain) global longitudinal. 

Medicina Nuclear: a ventriculografia radioisotópica (VRI), também conhecida como angiocardiografia radionuclear, é método alternativo à ecocardiografia, na quantificação da fração de ejeção (FE) do VE, tendo como vantagem a de ser um método quantitativo e livre de inferências geométricas, conferindo-lhe o papel de verdadeiro método padrão-ouro no contexto. Quando há necessidade de quantificação simultânea da FEVD e da FEVE, a VRI tem sido empregada com sucesso e pode revelar disfunção mais precoce e intensa do VD, inclusive em portadores da forma digestiva isolada da doença de Chagas.57

O estudo cintilográfico de perfusão miocárdica pode ser necessário para investigação não invasiva de pacientes com CCDC exibindo precordialgia. O estudo negativo para isquemia miocárdica praticamente afasta a possibilidade de presença de doença arterial coronária significativa, retratando um alto valor preditivo negativo. Contudo, defeitos perfusionais reversíveis têm sido registrados em 30 a 50% dos pacientes, na ausência de doença obstrutiva aterosclerótica da árvore arterial coronária epicárdica.58-60 Estas alterações perfusionais têm sido atribuídas à doença de microcirculação coronária da CCDC e tem-se postulado que tais alterações isquêmicas possam contribuir para o dano miocárdico regional na fase crônica da cardiomiopatia.37,60 Defeitos perfusionais fixos, por outro lado, são também comumente observados em pacientes portadores de CCDC e, de forma geral, devem significar áreas de fibrose consequentes à fisiopatologia típica da doença de Chagas.42

A cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina marcada com Iodo-123 (123I-MIBG) permite a avaliação não invasiva da integridade neuronal do sistema nervoso simpático cardíaco em nível miocárdico. O emprego desta técnica de imagem permitiu identificar denervação regional miocárdica em fases precoces de evolução da CCDC, em pacientes ainda sem acometimento aparente da função ventricular esquerda, envolvendo principalmente as porções basais da parede póstero-lateral e inferior e da região apical.61 Os resultados desses estudos sugerem que a extensão/gravidade da desnervação regional miocárdica e a intensidade do desarranjo global da inervação simpática (obtido nas imagens planares) correlacionam-se com a gravidade da disfunção sistólica ventricular esquerda .61 Estudo mais recente mostrou que cardiopatas com função sistólica VE preservada ou levemente reduzida e exibindo taquicardia ventricular sustentada (TVS) apresentam maior extensão da denervação simpática avaliada pela cintilografia miocárdica com 123I-MIBG quando comparados aos indivíduos sem TVS, reforçando a noção de que a desnervação autonômica cardíaca possa desempenhar relevante papel na arritmogênese desta doença miocárdica - Figura 4.39

Figura 4 Exemplo ilustrativo de imagens de paciente com CCDC, apresentando Taquicardia Ventricular Sustentada (TVS, documentada no ECG da imagem B) e exibindo defeito de captação nas paredes inferior e póstero lateral nas imagens de SPECT-123I-MIBG (imagem C). As imagens de perfusão miocárdica com Sestamibi (MIBI) mostram-se normais com viabilidade miocárdica nos segmentos miocárdicos desnervados que se correlacionam topograficamente com o sítio onde se origina a TVS. Reproduzido a partir de Gadioli, LP et alii. Journal of Nuclear Cardiology March 23, 2016 (doi:10.1007/s12350-016-0556-6). 

Ressonância Magnética Cardíaca: A RMC é metodologia que permite análise morfofuncional cardíaca, com alto grau de detalhamento bidimensional, podendo ser bastante elucidativa, principalmente, em casos onde a qualidade das imagens ecocardiográficas for inadequada, ou quando há cavidades ventriculares com alterações avançadas de geometria, dificultando a realização de cálculos ecocardiográficos com as técnicas habituais. É método com grande capacidade para análise quantitativa de volumes ventriculares e cálculo acurado da fração de ejeção ventricular esquerda.62-66 Também pode ser bastante útil para a análise específica da cavidade ventricular direita, conforme estudos recentes.67 Estudos mais recentes chamam atenção para o potencial da RMC em detectar as regiões de fibrose miocárdica em pacientes com CCDC e de ser ferramenta potencialmente muito valiosa na predição não-invasiva de risco destes pacientes em desenvolver morte súbita, mesmo naqueles com fração de ejeção de VE ainda preservada.38 O padrão de acometimento fibrótico é variado, com presença de fibrose difusamente distribuída, focal e mesmo com acometimento transmural, simulando área de fibrose usualmente vista no infarto do miocárdio por doença obstrutiva coronariana (Figura 5).

Figura 5 Imagens de Realce Tardio onde a fibrose pode ser visibilizada como a área branca inserida no músculo (escuro), indicadas pelas setas. Painel esquerdo observa-se pequena área mesomiocárdica em parede lateral do ventrículo esquerdo em uma imagem de quatro câmaras. Painel direito evidencia extenso acometimento transmural em parede póstero-lateral. 

Estudo eletrofisiológico (EEF): As indicações gerais do EEF se aplicam para os pacientes com CCDC. O EEF é necessário para avaliação da função do nó sinusal e condução AV quando a origem dos sintomas, particularmente a síncope, permanece incerta após avaliação não invasiva. Na maioria dos pacientes com função VE preservada que têm taquicardia ventricular não sustentada ou sem arritmia espontânea, o EFF não fornece informação prognóstica adicional relevante. Tem-se proposto o emprego do EEF em sobreviventes de morte súbita cardíaca e naqueles com TVS para avaliação prognóstica e indicação de terapia medicamentosa e de implante de dispositivos antiarrítmicos, mas os dados sobre a eficácia desta abordagem ainda são limitados.68-70

Cateterismo cardíaco: A CCDC pode mimetizar, em vários aspectos clínicos, a cardiopatia isquêmica. De fato, os pacientes com CCDC podem exibir dor precordial, alterações eletrocardiográficas do segmento ST-T e ondas Q patológicas, além de alterações segmentares da mobilidade parietal do VE. Desta forma, não é incomum a necessidade de realização de angiocoronariografia para afastar-se a presença de doença arterial coronária nos pacientes com fatores de risco para esta condição. Conforme salientado acima, na grande maioria dos pacientes encaminhados ao cateterismo cardíaco, com CCDC, as artérias coronárias sub-epicárdicas são essencialmente normais ou com lesões obstrutivas não significantes hemodinamicamente.42,59

Prognóstico

O prognóstico da CCDC depende de vários fatores, entre eles o estágio de doença apresentado por cada paciente, como já descrito neste texto.

Na fase crônica, quanto à forma clínica com comprometimento da função ventricular, diversas séries observacionais mostraram prognóstico pior destes pacientes com CCDC quando comparado ao daqueles com outras cardiomiopatias manifestas por insuficiência cardíaca. Em recente estudo observacional prospectivo, incluindo 456 pacientes com insuficiência cardíaca, os 68 pacientes com CCDC apresentaram menor sobrevida quando comparados aos de outras etiologias.71 Vários fatores fisiopatológicos podem explicar esta diferença, mas alguns marcadores prognósticos já foram definidos como preditores independentes, dentre eles a disfunção contrátil VE, tanto avaliada pela ecocardiografia como apenas sugerida pela cardiomegalia ao RX de tórax.4,72

O escore de Rassi é ferramenta útil na estratificação do risco de morte para pacientes com cardiopatia chagásica crônica,9,73-75 tendo em sua construção pontos atribuídos a características simples e obtidas com métodos básicos de avaliação (Tabela 1). Este escore permite detectar significativos estratos no risco de mortalidade de pacientes com CCDC.

Tabela 1 Escore de Rassi para estratificação de risco de pacientes com cardiopatia chagásica 

Característica clínica Pontuação
Gênero masculino 2
ECG com QRS de baixa voltagem 2
Taquicardia ventricular não sustentada 3
Alteração global ou de mobilidade segmentar de VE 3
Cardiomegalia ao raio X de tórax 5
Insuficiência cardíaca CF III/IV NYHA 5

Ao longo de cerca de 10 anos de seguimento, os pacientes classificados como baixo risco (escore de 0 a 6) apresentaram mortalidade de 9 a 10%; aqueles com risco intermediário (escore entre 7 e 11) apresentaram mortalidade de 37 a 44% e os de alto risco (escore entre 12 e 20) apresentaram mortalidade de 84 a 85%. A combinação de disfunção sistólica ventricular esquerda, mesmo que apenas regional, e TVNS associou-se a risco de morte particularmente elevado, da ordem de 15,1 vezes. A detecção de TVNS isoladamente foi associada a aumento da mortalidade de 2,15 vezes.

Na figura 6, reproduz-se algoritmo para estratificação de risco nos pacientes com CCDC, derivado de revisão sistemática de estudos observacionais.73

Figura 6 Algoritmo para a estratificação de risco na Cardiopatia Chagásica Crônica. Adaptado de Rassi et al., Circulation. 2007;115:1101-8 e reproduzido a partir da I Diretriz Latino-Americana para o diagnóstico e tratamento da cardiopatia chagásica.1 

Tratamento

Tratamento etiológico

O papel dos agentes antiparasitários para tratamento da infecção pelo T.cruzi é consideravelmente limitado na fase crônica da cardiopatia da doença de Chagas, uma vez que não se deve esperar muita reversão do dano tissular já estabelecido nestas fases avançadas da cardiomiopatia.76

O estudo BENEFIT,77 publicado em 2015, foi o único ensaio clínico de grande escala realizado sobre a Doença de Chagas. O estudo randomizou 2854 pacientes para o uso de benznidazol ou placebo, tendo como objetivo essencial a avaliação da eficácica deste tratamento. A terapia tripanossomicida foi eficaz apenas na negativação da detecção do parasita avaliada pela técnica da polymerase chain reaction (PCR) (66% no grupo tratamento x 34% no grupo controle), todavia a negativação não se correlacionou com benefício clínico ao longo do seguimento de 5 anos.76 Após a publicação inicial dos resultados, análise suplementar cotejando os desfechos verificados no Brasil com os obtidos nos quatro demais países, permite a geração da hipótese de que, provavelmente pelo predomínio da linhagem Tc-II do T. cruzi mais encontradiço em nosso país, e que é mais sensível à ação tripanossomicida do banznidazol, o efeito do tratamento etiológico possa vir a ter benefício clínico para os pacientes brasileiros cronicamente infectados, mas ainda sem cardiopatia muito avançada.77 Assim, o tratamento poderia ser oferecido, em base individual, para pacientes com esse perfil, visando a eventual decisão, seguindo o modelo de compartilhamento com o médico responsável.

Tratamento da Insuficiência cardíaca

Terapia medicamentosa

Há nítida carência de evidências comprovando o benefício clínico da clássica terapia medicamentosa da IC sistólica, baseada precipuamente no bloqueio neuro-hormonal, nos pacientes com CCDC. Contudo, considerando-se que o fenótipo geral da IC causada pela CCDC é de uma miocardiopatia dilatada, a terapia empregada na IC de outras etiologias é empiricamente extrapolada para o tratamento dos pacientes com CCDC. Essa posição foi ratificada pelas recomendações das Diretrizes Brasileiras de Diagnóstico e Tratamento da IC crônica em que todas as recomendações de tratamento foram estendidas para a etiologia por CCDC.78

Contudo, algumas particularidades no manejo dos pacientes com IC secundária à CCDC devem ser salientadas. Vários estudos sugerem que esses pacientes exibam maior risco de bradicardia sintomática e bloqueio AV com uso de betabloqueadores, devendo-se monitorar cuidadosamente o ritmo cardíaco desses pacientes. Essa precaução é especialmente aplicável quando, por indicação antiarrítmica, a amiodarona foi já iniciada para o paciente. Apesar deste aspecto, os resultados de coorte prospectiva observacional recente sugerem que o betabloqueador possa ter impacto positivo na sobrevida dos pacientes com IC crônica por CCDC.79

Terapias alternativas

Vários estudos clínicos tem mostrado que a eficácia da terapia de ressincronização cardíaca, mediante implante de marca passo multisítio, depende da presença do bloqueio de ramo esquerdo no ECG, padrão presente na vasta maioria dos pacientes incluídos nos grandes estudos multicêntricos que testaram esta terapia. Entretanto, até pelo fato de ser nitidamente predominante o BCRD, a utilidade da TRC em pacientes com CCDC não está demonstrada.

O transplante cardíaco tem sido empregado com sucesso nos pacientes com IC avançada secundária à CCDC.80 Em estudo de 117 pacientes com CCDC que se submeteram ao transplante, a sobrevida relatada aos 1, 4, 8 e 12 anos após o procedimento, foi respectivamente 71, 57, 55 e 46%, respectivamente. Esses dados observacionais mostram que a sobrevida de pacientes com CCDC foi melhor do que a observada em pacientes com IC de outras etiologias,81 o que parece se dever a vários aspectos, incluídas idade menos avançada e menor número de comorbidades nos pacientes com CCDC transplantados.

Essa série de casos também mostra que a reativação da infecção pelo T cruzi é problema clínico frequente, consequente à imunossupressão pós-transplante, e às vezes de difícil diferenciação com a rejeição do órgão; contudo, com bons resultados mediante emprego de terapia tripanosomicida.

Tratamento das arritmias cardíacas

Bradiarritmias e bloqueio AV

Pacientes com BAV de segundo ou terceiro grau ou disfunção do nó sinusal sintomática requerem implante de marca passo definitivo. Neste sentido, a CCDC não parece diferir de outras etiologias, e orientações habituais de indicação desses dispositivos devem ser seguidas.

Arritmias ventriculares e morte súbita arrítmica

A abordagem ótima para o manejo das arritmias ventriculares graves e da morte súbita cardíaca ressuscitada secundárias à CCDC ainda é incerta, devido à absoluta escassez de dados. A primeira medida terapêutica nos pacientes com CCDC, sob risco de arritmia ventricular maligna é a otimização da terapia medicamentosa para aqueles que também apresentam insuficiência cardíaca, preferencialmente incluindo betabloqueadores e ajuste de conciliação com uso concomitante de amiodarona.

O implante do CDI deve ser indicado para a prevenção secundária de morte súbita cardíaca, nos pacientes sobreviventes de morte súbita arrítmica ou exibindo taquicardia ventricular sustentada, especialmente quando se acompanha de instabilidade hemodinâmica. Para aqueles não candidatos ao implante deste dispositivo, o uso de amiodarona é recomendado. De fato, para este antiarrítmico, existem as mais aceitáveis evidências de benefício potencial para pacientes com arritmias ventriculares de etiologia da doença de Chagas. O emprego de amiodarona associada ao betabloqueador também é recomendado rotineiramente para reduzir o número de terapias, mesmo apropriadas, pelo CDI implantado em pacientes com CCDC.

Estudo multicêntrico randomizado (CHAGASICS) está em andamento para avaliar o benefício do implante do CDI versus amiodarona, para prevenção primária de morte súbita em pacientes com CCDC e elevado escore de Rassi.82 Amiodarona pode ser empregada, idealmente associada ao betabloqueador, para pacientes com CCDC, escore de Rassi ≥ 10 e taquicardia ventricular não sustentada detectada no Holter.

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