Resultados da busca

Os resultados obtidos usaram as seguintes combinações: myelomeningocele prenatal repair (43), myelomeningocele fetal repair (74), myelomeningocele fetal surgery (172), myelomeningocele fetal (233), myelomeningocele in-utero surgery (44), myelomeningocele in-utero repair (29), myelomeningocele intrauterine repair (23). Os 78 artigos primariamente selecionados foram organizados em um diagrama concêntrico (Figura 1) representando as categorias gerais em setores proporcionais. Notou-se predomínio de artigos abordando estudos em humanos anteriores ao estudo MOMS (aproximadamente 57,6%), seguido de estudos experimentais (37,2%) e de artigos sobre aspectos ético-legais (2,6%).

Figura 1 Diagrama concêntrico dos 78 artigos primariamente selecionados. Observa-se o predomínio de estudos em humanos não randomizados (aproximadamente 58,6%) e de estudo experimentais (36%), com poucos artigos relacionados à discussão legal e ao estudo randomizado Management of Myelomeningocele Study. Destacam-se os artigos relacionados à abordagem endoscópica 

Após a aplicação dos critérios de exclusão, foram selecionados 27 estudos, sendo 16 experimentais e 11 em seres humanos.

Correção endoscópica versus cirurgia fetal a céu aberto

Em 1999, foi realizada a primeira tentativa de correção da MMC em fetos humanos por Bruner et al.,⁽⁵⁾ que utilizaram uma técnica endoscópica para a correção pré-natal do defeito. No entanto, devido à alta taxa de complicações, como prematuridade e alta mortalidade fetal (50%), a técnica endoscópica foi abandonada por esse grupo, sendo substituída pela correção a céu aberto.

Na técnica a céu aberto, o útero materno é exposto por meio de laparotomia, sendo realizada a abertura do miométrio e das membranas amnióticas até a exposição direta do feto. A técnica neurocirúrgica clássica é utilizada para a correção do defeito (fechamento em três planos de sutura: dura-máter, aponeurose e pele). No entanto, os riscos maternos associados a esse procedimento são consideráveis e novas alternativas minimamente invasivas foram pesquisadas utilizando o modelo animal.

Modelo animal

Com o objetivo de um reparo minimamente invasivo, várias técnicas foram desenvolvidas para simplificar a correção do defeito propriamente dito. Diferentes materiais foram estudados com o objetivo de criar uma interface para “cobrir” o defeito, protegendo a medula da exposição ao líquido amniótico.

Dentre esses materiais, muitos deles substitutos de dura-máter, destaca-se o uso da película de celulose biossintética (Biofill^®, Fibrocel, Paraná, Brasil; e Bionext^®, Bionext, Paraná, Brasil) aplicada em estudos experimentais nacionais.⁽⁶⁾ A celulose estimulou a formação de uma camada de fibroblastos envolvendo a película, em continuidade anatômica com a duramáter, ou seja, estimulou o feto a produzir uma neodura-máter. Esse material evitou a aderência entre a medula e a cicatriz, apresentando uma vantagem, ainda que teórica, de evitar a síndrome da medula presa. Essa nova técnica foi subsequentemente aplicada com sucesso, por via endoscópica, na correção em fetos de ovino.⁽⁷⁾

Posteriormente, essa técnica simplificada foi comparada com a correção neurocirúrgica do defeito em três planos - a mesma utilizada no estudo MOMS. O estudo demonstrou que a nova técnica era mais rápida, tendo maior capacidade preservar a citoarquitetura medular, associando-se o fato de a celulose induzir à formação de uma neodura-máter, o que não foi demonstrado no grupo em que se utilizou a técnica clássica.⁽⁸⁾ Apesar de ainda não se conhecerem os efeitos dessa nova técnica a longo prazo, ela tem o potencial de evitar os danos neurológicos causados pela técnica de correção neurocirúrgica, propriamente dita, demonstrados de forma inédita nesse estudo.⁽⁹⁾

Outros autores estudaram outros materiais como interface. Kohl et al.⁽¹⁰⁾ testaram películas de politetrafluoretileno não absorvível e de colágeno; enquanto Yoshizawa et al.⁽¹¹⁾ utilizaram uma matriz dérmica (AlloDerm^®, Estados Unidos) e uma película sintética (GORE-TEX^®, Estados Unidos), as quais se mostraram tão efetivas quanto a técnica neurocirúrgica clássica na preservação neurológica em modelo ovino. Fauza et al.⁽¹²⁾ associaram à correção cirúrgica a injeção de células-tronco neurais mostrando melhor evolução no grupo em que essas células foram utilizadas.

Eggink et al.⁽¹³⁾ testaram matrizes de colágeno, demonstrando que os fetos de ovelha submetidos à correção apresentaram lesões neurológicas mínimas, com a vantagem dessa matriz poder ser moldada de acordo com a necessidade cirúrgica.

Von Koch et al.⁽¹⁴⁾ testaram um substituto de duramáter (Duragen^®, Estados Unidos) suturado à pele ou fixado com cola biológica (BioGlue^®, Estados Unidos), demonstrando melhor prognóstico nos fetos tratados, sem concluir claramente sobre as diferenças dos materiais testados. Fontecha et al.⁽¹⁵⁾ utilizaram, com sucesso, uma interface (Silastic^®, Espanha) fixada com gel bioadesivo (Coseal^®, Estados Unidos). Essa mesma combinação foi posteriormente testada utilizando uma técnica endoscópica para sua aplicação,⁽¹⁶⁾ demonstrando ser eficiente tanto na proteção da medular, quanto evitando herniação cerebelar. Na sequência, estes autores aprimoraram a técnica utilizando um único acesso para a correção endoscópica, em ovino.⁽¹⁷⁾

Recentemente, Saadai et al.⁽¹⁸⁾ testaram nanofibras scaffolds biodegradáveis para cobrir o defeito em ovelhas, teorizando que a estrutura estimularia o remodelamento tecidual neuronal, podendo restaurar sua função. Os autores observaram boa integração com tecidos adjacentes e sugeriram que a adição de fatores de crescimento pudesse acelerar a regeneração e, possivelmente, atingir melhores resultados. O quadro 1 sintetiza os principais artigos com suas técnicas cirúrgicas e materiais.

Ensaios clínicos: o estudo MOMS

Em 2011, os resultados do estudo randomizado e prospectivo MOMS foram publicados.⁽⁷⁾ Nesse estudo, foram analisados efeitos primários, como morte fetal ou neonatal, ou necessidade de DVP até 12 meses, e efeitos secundários, como, complicações cirúrgicas e gestacionais, morbidade e mortalidade neonatal, componentes de malformação de Arnold-Chiari tipo 2, necessidade de colocação de DVP, locomoção, desenvolvimento psicomotor, e grau de concordância funcional entre nível da lesão e nível de funcionalidade. Os critérios de inclusão do estudo foram lesão entre T1 e S1; evidência de herniação cerebelar; idade gestacional entre 19 e 25,9 semanas no momento da randomização; cariótipo normal; residente nos Estados Unidos; e idade materna de 18 anos ou mais.

O estudo concluiu que o grupo submetido à cirurgia pré-natal apresentou melhores resultados, como aumento de duas vezes da probabilidade de deambulação, apesar da prematuridade (13% dos nascidos pós-cirurgia fetal nasceram antes de 30 semanas). Os efeitos positivos, segundo os autores, estiveram relacionados com o momento da cirurgia, evitando a progressão da lesão e permitindo um desenvolvimento nervoso mais próximo da normalidade. Além disso, a correção proporcionou redução da herniação cerebelar, melhorando o fluxo do líquido cefalorraquidiano e resultando em menor de necessidade de DVP para 40% no grupo pré-natal contra 80% no grupo de correção pós-natal (Figura 2). No entanto, a técnica a céu aberto resultou em elevada morbidade materna, apresentando altas taxas de trabalho de parto prematuro, necessidade de transfusão sanguínea materna no parto, descolamento prematuro de placenta, edema agudo de pulmão materno após a cirurgia fetal por efeito dos tocolíticos necessários, deiscência ou afinamento da parede uterina em quase 25% dos casos. A presença da cicatriz uterina fora do segmento também tornou necessário que todos os partos fossem cesáreas.

Figura 2 Efeitos secundários estudos MOMSGráfico elaborado a partir dos dados do estudo Management of Myelomeningocele Study(7) mostra redução expressiva de casos com malformação de Arnold-Chiari II bem como menores taxas de derivação ventrículo-peritoneal em crianças submetidas à correção fetal da meningomielocele (64 e 40%, respectivamente), quando comparadas à cirurgia pós-natal (96 e 82%, respectivamente). Esse mesmo grupo apresentou o dobro de chance de deambular (42%), em comparação aos neonatos corrigidos após o nascimento (21%). Em contraste, observou-se maior prematuridade no grupo de cirurgia fetal. 

Os autores ressaltam a importância da realização da cirurgia em centros adequadamente equipados e por uma equipe treinada, para que os resultados sejam semelhantes. Segundo os próprios autores deste estudo, é importante notar que nem todos os pacientes foram beneficiados pela cirurgia fetal e somente um seguimento a longo prazo dessas crianças pode estabelecer se os resultados positivos são duradouros.

Após a publicação do MOMS, pelo menos dois centros na Europa passaram a oferecer a cirurgia fetal utilizando a via a céu aberto, sendo um na Suíça⁽¹⁹⁾ e outro na Bélgica (L. Lewi, comunicação pessoal, em agosto de 2013). No Brasil, esta técnica já é aplicada desde 2002.⁽²⁰⁾ O Brasil atualmente é o segundo país no mundo com maior casuística na utilização da via a céu aberto para correção da MMC, de acordo com estudo por Leal da Cruz et al.⁽²¹⁾

A biblioteca Cochrane possui um protocolo em andamento, com o objetivo de se pronunciar sobre o tema, porém, até o momento, os resultados ainda não foram publicados.⁽²²⁾

Cirurgia fetal endoscópica

A correção endoscópica da MMC já foi estudada por dois grupos americanos independentes. Em 1998, Bruner et al.⁽⁵⁾ publicaram os resultados da correção em quatro fetos humanos, mas somente dois fetos sobreviveram e ambos necessitaram de correção neurocirúrgica, imediatamente após o nascimento. Em 2003, Farmer et al.⁽²³⁾ descreveram a tentativa de correção em três casos humanos, e apenas um dos fetos sobreviveu. O terceiro caso dessa série foi convertido para uma correção neurocirúgica clássica, realizada a céu aberto. Vale lembrar que, após 1995, a segurança na utilização da via a céu aberto para correção fetal foi bastante questionada pelo risco de lesão neurológica associada à técnica per se. Bealer et al.⁽²⁴⁾ encontraram aproximadamente 20% de sequelas neurológicas em recém-nascidos submetidos à cirurgia fetal por doenças que não afetavam o desenvolvimento neurológico.

Somente em 2006, Kohl et al.⁽²⁵⁾ obtiveram sobrevida de todos os três fetos operados utilizando a via endoscópica. A dissecção do defeito não foi realizada, e a correção neurocirúrgica pós-natal foi necessária em todos os casos. Subsequentemente, a técnica de correção foi modificada, permitindo atingir uma correção definitiva, sem a necessidade de cirurgia após o nascimento.⁽²⁶⁾ Em sua mais recente casuística publicada, o sucesso na correção foi obtido em 16 de um total de 19 casos.⁽²⁷⁾ O seguimento pós-natal dos 13 fetos sobreviventes mostrou o mesmo benefício fetal encontrado no estudo MOMS, porém sem qualquer das morbidades maternas graves relatadas naquele estudo.⁽²⁷⁾

No Brasil, Pedreira et al., realizaram até o momento quatro cirurgias fetais por via endoscópica para correção do defeito em fetos humanos,⁽²⁸⁾ cuja técnica está ilustrada na figura 3. Não ocorreu nenhuma morte perinatal e, nos casos operados com sucesso, a pele estava completamente fechada em dois deles e nenhuma correção adicional foi necessária após o parto. Esses dois casos também não necessitaram de DVP até a finalização da presente pesquisa. Isso mostra que esta nova técnica pode atingir a correção definitiva em apenas um tempo cirúrgico, não necessitando de correção em dois tempos.⁽⁹⁾

Figura 3 Ilustração da técnica endoscópica para correção da meningomielocele, desenvolvida por Pedreira et al.⁽²⁸⁾ 

A abordagem brasileira difere da alemã por ser de aplicação técnica mais simples, pois apenas um plano de sutura contínua é utilizado e a celulose empregada facilita o reparo pelo próprio feto. Além de mais barata, essa técnica também tem o potencial de maior preservação neuronal, a nível medular, e pode potencialmente reduzir a ocorrência de medula presa, pela presença da própria celulose entre a medula e a cicatriz da pele. Esta experiência, ainda inicial, pode levar a uma mudança de paradigma na correção intrauterina desse defeito nos próximos anos.