Cistatina C, PCR, Log TG/HDLc e Sindrome Metabolica estao Relacionados a Microalbuminuria na Hipertensao

Cistatina C, PCR, Log TG/HDLc e Sindrome Metabolica estao Relacionados a Microalbuminuria na Hipertensao

Autores:

Rafaela do Socorro Souza e Silva Moura,
Daniel França Vasconcelos,
Eduardo Freitas,
Flavio José Dutra de Moura,
Tânia Torres Rosa,
Joel Paulo Russomano Veiga

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.102 no.1 São Paulo jan. 2014 Epub 25-Out-2013

https://doi.org/10.5935/abc.20130210

RESUMO

Fundamento:

Em pacientes com hipertensão arterial sistêmica, a microalbuminúria é um marcador de lesão endotelial e está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular.

Objetivo:

O objetivo do presente estudo foi determinar os fatores que influenciam a ocorrência de microalbumiúria em pacientes hipertensos com creatinina sérica menor que 1,5 mg/dL.

Métodos:

Foram incluídos no estudo 133 pacientes brasileiros atendidos em um ambulatório multidisciplinar para hipertensos. Pacientes com creatinina sérica maior do que 1,5 mg/dL e aqueles com diabete mellitus foram excluídos do estudo. A pressão arterial sistólica e diastólica foi aferida. O índice de massa corporal (IMC) e a taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula CKD-EPI foram calculados. Em um estudo transversal, creatinina, cistatina C, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, triglicerídeos, proteína C-reativa (PCR) e glicose foram mensurados em amostra de sangue. A microalbuminúria foi determinada na urina colhida em 24 horas. Os hipertensos foram classificados pela presença de um ou mais critérios para síndrome metabólica.

Resultados:

Em análise de regressão múltipla, os níveis séricos de cistatina C, PCR, o índice aterogênico log TG/HDLc e a presença de três ou mais critérios para síndrome metabólica foram positivamente correlacionados com a microalbuminuria (r2: 0,277; p < 0,05).

Conclusão:

Cistatina C, PCR, log TG/HDLc e presença de três ou mais critérios para síndrome metabólica, independentemente da creatinina sérica, foram associados com a microalbuminúria, um marcador precoce de lesão renal e de risco cardiovascular em pacientes com hipertensão arterial essencial.

Palavras-Chave: Cistatina C; Síndrome X Metabólica; Hipertensão; Albuminúria; Nefropatias

ABSTRACT

Background:

In patients with systemic hypertension, microalbuminuria is a marker of endothelial damage and is associated with an increased risk for cardiovascular disease.

Objective:

To determine the factors that may lead to the occurrence of microalbuminuria in hypertensive patients with serum creatinine lower than 1.5 mg/dL.

Methods:

This cross-sectional study included 133 Brazilians with essential hypertension followed up at a hypertension outpatient clinic. Those with serum creatinine higher than 1.5 mg/dL, as well as those with diabetes mellitus, were excluded. Systolic and diastolic blood pressures were measured, and body mass index (BMI) and GFR estimated by using the CKD-EPI formula were calculated. The serum levels of the following were assessed: CysC, creatinine, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, C-reactive protein (CRP) and fasting glucose. Microalbuminuria was determined in 24-hour urine. Hypertensive patients were classified according to the presence of one or more criteria for metabolic syndrome.

Results:

In a multiple regression analysis, the serum levels of CysC and CRP, the atherogenic index log TG/HDLc and the presence of three or more criteria for metabolic syndrome were positively correlated with microalbuminuria (r2: 0.277, p < 0.05).

Conclusion:

CysC, CRP, log TG/HDLc, and the presence of three or more criteria for metabolic syndrome, regardless of serum creatinine, were associated with microalbuminuria, an early marker of kidney damage and cardiovascular risk in patients with essential hypertension.

Key words: Metabolic Syndrome X; Hypertension; Albuminuria; Kidney Diseases

Introdução

A estratificação de risco cardiovascular e a detecção precoce de lesão de órgão alvo são essenciais para orientar o tratamento de indivíduos hipertensos. O envolvimento renal na doença hipertensiva é um fator de risco independente e não tradicional para eventos cardiovasculares adversos, podendo sua presença resultar em maior morbimortalidade.

Níveis elevados de microalbuminúria são um indicador precoce de lesão renal. Em indivíduos diabéticos, a dosagem de microalbuminúria é usada para a triagem de nefropatia diabética precoce. Em indivíduos hipertensos, no entanto, seu uso não é prática clínica rotineira, embora seja recomendado por algumas diretrizes1. Microalbuminúria prediz proteinúria e mortalidade cardiovascular, mas o procedimento de coleta pode ser complicado para alguns pacientes. Os valores de microalbuminúria podem ser influenciados por fatores externos, como dieta, postura e enfermidade aguda2.

Sugeriu-se que a cistatina C (CysC) seja um marcador simples e precoce de lesão renal. Trata-se de uma proteína básica de 13 kD, membro da superfamília cistatina dos inibidores endógenos de cisteína proteinase, produzida por células nucleadas a uma velocidade constante3. Pesquisa anterior sugeriu que a CysC seja uma alternativa à creatinina para estimar a taxa de filtração glomerular (TFG), especialmente para detectar disfunção renal precoce4 - 7. Relatos recentes sugeriram que a CysC possa predizer o risco de morte e eventos cardiovasculares independentemente da função renal8 - 10.

A proteína C-reativa (PCR) é um fator de risco cardiovascular clássico, associado com microalbuminúria em indivíduos hipertensos, sugerindo o envolvimento de inflamação e disfunção endotelial na lesão vascular e renal11 , 12.

O índice aterogênico do plasma e preditivo de intolerância à insulina [logaritmo da razão entre os níveis plasmáticos de triglicerídeos e HDL-colesterol (HDLc) - log TG/HDLc] acha-se altamente associado ao fenótipo B do LDL-colesterol (LDLc), a níveis elevados de apoproteína B e a partículas pequenas e densas de LDLc. Acha-se ainda associado com a ocorrência de eventos cardiovasculares13 , 14. Poderia ser um índice útil para identificar indivíduos hipertensos com risco de dislipidemia e síndrome metabólica.

Este é um estudo transversal de brasileiros com hipertensão essencial e creatinina sérica abaixo de 1,5 mg/dL. Seu objetivo foi avaliar as possíveis correlações de microalbuminúria com CysC sérica, creatinina, PCR, log TG/HDLc, índice de massa corporal (IMC) e a presença de três ou mais critérios para síndrome metabólica, sabendo ser a microalbuminúria um marcador precoce de lesão renal e fator de risco para indivíduos hipertensos.

Métodos

Este estudo avaliou adultos com hipertensão essencial, que foram recrutados no ambulatório de hipertensão do Hospital da Universidade de Brasília de maio de 2008 a setembro de 2009. Os pacientes incluídos no estudo tinham hipertensão estágio 1 ou 2, tendo sido encaminhados para uma clínica de hipertensão para confirmar o diagnóstico. Após a confirmação, todos os hipertensos foram tratados de acordo com as V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial15. Pacientes fumantes, com diabetes mellitus, hipertensão secundária e creatinina ≥ 1,5 mg/dL foram excluídos do estudo. Dos 162 indivíduos convidados a participar do estudo, 16 foram excluídos por apresentarem creatinina sérica acima de 1,5 mg/dL. Outros sete tinham glicemia de jejum maior do que 100 mg/dL, tendo também sido excluídos. Seis indivíduos não retornaram para exame clínico e não completaram a investigação clínica. Portanto, 133 pacientes (56 homens) foram incluídos neste estudo, tendo sido entrevistados e submetidos a exame clínico. A pressão arterial foi medida com o paciente sentado e usando-se um esfigmomanômetro de mercúrio, como recomendado pelas V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial15. Peso (kg) e altura foram medidos em uma balança automática (FilizolaR), e a circunferência abdominal (cm), com uma fita métrica. O IMC foi calculado. A superfície corporal (m2) foi calculada de acordo com o método de DuBois e DuBois16. Os indivíduos foram classificados de acordo com a presença ou ausência de três ou mais critérios para síndrome metabólica como definido pela IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose17.

Amostras individuais de sangue foram coletadas pela manhã após um jejum de pelo menos 12 horas. As medidas de creatinina, glicose, colesterol total, HDLc e triglicerídeos foram feitas em um analisador automático (Architect c 800). A CysC foi quantificada em um nefelômetro BN II (Dade Behring Inc.) por ensaio imunonefelométrico ultrassensível com partículas de látex (N látex Cistatina C). A PCR foi medida por ensaio de alta sensibilidade.

Microalbuminúria foi determinada através de imunoturbidimetria (Malb Urin-Pack BayerR). Calculou-se o índice aterogênico do plasma18. Elevação da glicose sérica foi definida como glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL, e a concentração sérica de HDLc foi considerada alta quando > 40 mg/dL em homens e > 50 mg/dL em mulheres.

Hipertrigliceridemia foi caracterizada como concentração sérica de TG ≥ 150 mg/dL17.

A equação CKD-EPI foi usada para estimar a TFG19. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética da universidade, tendo todos os pacientes fornecido consentimento livre informado. O estudo seguiu a Declaração de Helsinky.

Análise Estatística

Os valores são expressos em medianas (intervalo interquartil). A relação entre microalbuminúria e as variáveis clínicas e laboratoriais (idade, sexo, IMC, PCR, CysC, log TG/HDLc, presença ou ausência de três ou mais critérios para síndrome metabólica, e creatinina) foi estudada. A maioria das variáveis não apresentou uma distribuição Gaussiana, tendo sido usado um coeficiente de correlação por postos do teste não paramétrico de Spearman (rs). Análise de regressão linear múltipla foi usada para avaliar quais variáveis clínicas e laboratoriais tinham um efeito independente na microalbuminúria. O logaritmo de microalbuminúria foi o desfecho dependente, e idade, sexo, IMC, PCR, CysC, log TG/HDLc, síndrome metabólica, EPI-CKD e creatinina foram incluídos como dados contínuos ou dicotômicos. Os restantes foram distribuídos normalmente quando o desfecho dependente - concentração urinária de albumina - foi submetido a transformação logarítmica (loge). Usou-se inflação para verificar a multicolinearidade entre as variáveis, sendo que EPI-CKD apresentou multicolinearidade com idade e CysC, tendo sido excluído do modelo. Realizou-se eliminação manual 'backward', sendo as variáveis não significativas (p ≥ 0,05) excluídas da análise.

O programa SAS (versão 9.2) foi usado na análise estatística. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

As características demográficas e laboratoriais dos indivíduos hipertensos estudados são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1 Dados demográficos e bioquímicos de pacientes hipertensos (n = 133) 

Variáveis Mediana (intervalo interquartil)
Idade (anos) 53 (59,25 - 45,75)
Sexo (M / F) 56/77
IMC (kg/m2) 28,08 (31,83 - 25,77)
Circunferência abdominal (cm) 96,50 (102,00 - 88,50)
PAS (mmHg) 140 (150 - 130)
PAD (mmHg) 90 (97 - 80)
Cistatina c (mg/L) 0,89 (1,20 - 0,75)
Creatinina (mg/dL) 0,80 (1,00 - 0,70)
CKD-EPI (ml/min/1,73m2) 88,00 (102,25 - 73,75)
CT (mg/dL) 209,00 (234,00 - 186,00)
TG (mg/dL) 178,00 (251,25 - 135,00)
HDLc (mg/dL) 42,00 (48,00-36,00)
Malb (mg/24h) 8,60 (32,45-4,00)
Síndrome metabólica (ausência/presença) 83/50
PCR (mg/dL) 0,39 (0,70-0,30)

IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; CKD-EPI (sigla em inglês para Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): estimativa da taxa de filtração glomerular; CT: colesterol total; TG: triglicerídeos; HDLc (sigla em inglês para High Density Lipoprotein Cholesterol): HDL‑colesterol; Malb: microalbuminuria; PCR: proteína C-reativa.

De acordo com a classificação de hipertensão, 18 pacientes tinham hipertensão estágio 2 e 115 tinham estágio 1. Noventa pacientes apresentavam altos níveis séricos de triglicerídeos (> 150 mg/dL) e 83 indivíduos tinham baixos níveis de HDLc (< 40 mg/dL para homens ou < 50 mg/dL para mulheres). Cinquenta indivíduos apresentaram três ou mais critérios para síndrome metabólica. Microalbuminúria acima de 30 mg/dia foi observada em 31 indivíduos hipertensos (23,3%). Os valores de pressão arterial sistólica e diastólica não mostraram associação com microalbuminúria (p > 0,05), que, no entanto, correlacionou-se positivamente com PCR (rs = 0,293; p = 0,0008), log TG/HDLc (rs = 0,343; p = 0,0001) e CysC (rs = 0,191; p = 0,036), mas não com creatinina (rs = 0,141; p = 0,11), idade (rs = 0,172; p = 0,052) e IMC (rs = 0,037; p = 0,671) (Tabela 2).

Tabela 2 Associação de microalbuminúria com variáveis clínicas e laboratoriais em hipertensos usando análise de correlação de postos de Spearman 

Variáveis Coeficiente de Spearman (rS) valor de p
Idade -0,172 0,052
Creatinina 0,141 0,110
IMC 0,037 0,671
Cistatina C 0,191 0,036
PCR 0,293 0,0008
Log TG/HDLc 0,343 0,0001

IMC: índice de massa corporal; PCR: proteína C-reativa; Log TG/HDLc: logaritmo da relação triglicerídeos/HDL-colesterol

A variável dependente microalbuminúria pode ser prevista pela combinação dos seguintes fatores preditivos: CysC; PCR; log TG/HDLc; e três ou mais componentes de síndrome metabólica após ajuste para sexo e idade (Tabela 3).

Tabela 3 Análise de regressão múltipla da associação de microalbuminúria com cistatina C, PCR, log TG/HDLc, síndrome metabólica, sexo e idade em hipertensos 

Variáveis Coeficientes não padronizados* Coeficientes padronizados*
B Erro padrão Beta T valor de p
Constante 1,130 0,900 1,26 0,210
Cistatina C 0,656 0,309 0,176 2,12 0,036
PCR 0,511 0,246 0,175 2,07 0,040
Log TG/HDLc 0,985 0,473 0,173 2,08 0,039
Feminino -0,183 0,249 -0,060 -0,74 0,463
Idade -0,011 0,014 -0,070 -0,84 0,405
Presença de SM 1,056 0,252 0,341 4,19 < 0,001

*Variável dependente: log microalbuminúria estatística F = 7,22, p < 0,001 e r2 = 0,277; PCR: proteína C-reativa; Log TG/HDLc: logaritmo da relação triglicerídeos/ HDL‑colesterol; SM: síndrome metabólica.

Discussão

A hipertensão tem alta prevalência no mundo, afetando cerca de um bilhão de pessoas. Acredita-se que a identificação e o tratamento dos fatores de risco associados com doenças cardiovasculares e a detecção precoce de lesão de órgão alvo afetem diretamente o prognóstico20. A lesão renal pode ser detectada por uma redução na TFG e/ou proteinúria. Estudos anteriores mostram que a CysC é capaz de detectar lesão renal leve e moderada4 - 7, e foi realizada pesquisa para avaliar se CysC também pode ser considerada fator de risco cardiovascular independente da função renal8 - 10.

Realizamos um estudo transversal com 133 pacientes com hipertensão essencial para avaliar se a PCR, o log TG / HDLc, os critérios para síndrome metabólica, e a CysC estão correlacionados com microalbuminúria, uma expressão precoce de lesão renal. Como o mecanismo de lesão renal é diferente entre pacientes com hipertensão e aqueles com diabetes, apenas pacientes com hipertensão essencial, mas sem diabetes mellitus, foram estudados. Pacientes com creatinina sérica igual ou superior a 1,5 mg/dL foram excluídos deste estudo, pois nosso objetivo foi avaliar lesão renal precoce.

Todos os pacientes incluídos no estudo apresentaram creatinina dentro dos valores de referência (abaixo de 1,5 mg/dL), mas 16 pacientes (12,0%) tinham CKD-EPI < 60 mL/min/1,73m2, e 43 pacientes (36,7%) apresentavam CysC acima de 0,95mg/L. Isso mostra que apenas a medida de creatinina sérica isolada não foi eficiente para detectar todos os casos de disfunção renal. Em indivíduos com hipertensão, mas sem complicações cardiovasculares, a prevalência de disfunção renal moderada a grave é fortemente influenciada pelo método usado para estimar a TFG21. Pesquisas sugerem que a CysC seja melhor do que a creatinina para diagnosticar lesão renal crônica leve e moderada4 - 7 , 22 , 23. Além disso, uma metanálise anterior sugeriu que a CysC tenha maior correlação com TFG do que a creatinina24. Ainda, a CysC pode prever eventos cardiovasculares adversos independentemente de seu papel como marcador de função renal.

A microalbuminúria foi considerada marcador de lesão endotelial e associada com maior prevalência de diabetes, hipertensão, síndrome metabólica, disfunção renal, e com maior risco para doenças cardiovasculares25 - 27. O presente estudo identificou uma correlação positiva de microalbuminúria com PCR, CysC, log TG/HDLc e três ou mais componentes da síndrome metabólica após ajuste para sexo e idade. Não houve associação entre creatinina e microalbuminúria. Tais resultados indicam que PCR, CysC, log TG/HDLc e a presença de componentes da síndrome metabólica explicam em parte a microalbuminúria, estando relacionados com lesão renal em pacientes com hipertensão essencial e creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dL. Estudos populacionais relevantes incluindo uma grande amostra mostraram que a obesidade central é um fator de risco independente para albuminúria, devendo ser considerada no contexto de síndrome metabólica ou resistência à insulina28 - 30. Analisamos o log TG/HDLc, que se acha altamente associado ao fenótipo B do LDLc, a níveis elevados de apoproteína B e a partículas pequenas e densas de LDLc, além de a eventos cardiovasculares13 , 14 , 31. A expressão 'log TG/HDLc' é chamada de 'índice aterogênico do plasma' por muitos autores, estando associada com hiperinsulinemia e síndrome metabólica. Tal índice correlacionou-se com microalbuminúria. Considerando-se a associação observada entre os componentes da síndrome metabólica e microalbuminúria, as duas são complementares, pois indicam a influência da síndrome metabólica no começo da microalbuminúria em pacientes hipertensos sem diabetes mellitus. Os níveis de insulina não foram medidos, mas 50 indivíduos de nossa amostra de hipertensos atenderam a pelo menos três dos critérios para síndrome metabólica, exceto hiperglicemia, embora glicemia de jejum anormal seja um dos critérios para caracterizar aquela síndrome.

Níveis altos de triglicerídeos e baixos de HDLc foram associados com síndrome metabólica; e hiperinsulinemia pode contribuir para dislipidemia ao aumentar a síntese de VLDL pelo fígado32, resultando em concentrações elevadas de triglicerídeos. Concentrações baixas de HDLc podem indicar um aumento do catabolismo de apoAI visto em indivíduos com altos níveis de insulina33. Assim, microalbuminúria acha-se associada com síndrome metabólica, e os mecanismos que podem associar hiperinsulinemia com maior excreção urinária de albumina são o aumento na pressão capilar glomerular, a maior permeabilidade da barreira de filtração devido à avançada glicosilação de produtos finais, e a disfunção endotelial34.

Por outro lado, nossos resultados mostraram que a CysC acha-se altamente associada com microalbuminúria.

A CysC já foi descrita como sendo associada a excreção urinária de proteína, índice de massa ventricular esquerda e espessura intima-média carotídea. Pode vir a se tornar um marcador sensível de disfunção renal precoce5 , 35.

A CysC deve ser um preditor de microalbuminúria nos estágios iniciais de hipertensão, podendo, portanto, predizer eventos cardiovasculares além de seu uso como marcador de função renal36. Além disso, a CysC apresentou uma correlação positiva com o número de critérios de síndrome metabólica em pacientes com dislipidemia, a despeito dos níveis de creatinina e modificação da dieta na doença renal (MDRD)37. Além disso, Vigil e cols.38 mostraram que a CysC estava associada com síndrome metabólica na população hipertensa, concluindo que a medida da concentração de CysC em pacientes hipertensos pode ser útil para avaliação do perfil de risco cardiovascular.

No presente estudo, a microalbuminúria também apresentou correlação positiva com a PCR, que é um marcador de inflamação sistêmica de baixo grau, estando com frequência elevada na população geral e naquela com hipertensão essencial. Também pode predizer risco cardiovascular11 , 12 , 39 , 40.

Conclusão

As variáveis independentes PCR, CysC, log TG/HDLc e o número de critérios para síndrome metabólica, mas não a creatinina, acham-se correlacionadas com microalbuminúria em pacientes com hipertensão essencial. Assim, CysC, junto com os marcadores de risco mais tradicionais, parece detectar lesão renal precoce melhor do que creatinina, e parece ser um marcador de risco cardiovascular e de disfunção renal precoce em brasileiros com hipertensão essencial. Entre as limitações deste estudo citam-se: seu desenho transversal, o pequeno tamanho da amostra e a inclusão de apenas um ambulatório de hipertensão. Entretanto, os resultados deste estudo indicam que a CysC é um marcador de disfunção renal precoce em hipertensos devido à presença de microalbuminúria. No entanto, a medida rotineira de CysC em hipertensos ainda é rara devido ao seu alto custo. Logo, estudos prospectivos adicionais fazem-se necessários para uma melhor avaliação da associação entre CysC e eventos cardiovasculares nessa população altamente miscigenada.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Moura RSSS, Vasconcelos DF, Moura FJD, Rosa TT, Veiga JPR; Obtenção de dados: Moura RSSS; Análise e interpretação dos dados: Moura RSSS, Vasconcelos DF, Freitas E, Moura FJD, Rosa TT, Veiga JPR; Análise estatística: Freitas E; Redação do manuscrito: Moura RSSS, Vasconcelos DF, Moura FJD, Rosa TT, Veiga JPR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Moura RSSS, Vasconcelos DF, Freitas E, Moura FJD, Rosa TT, Veiga JPR.

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