Comparação da dose inicial de 5 mg ou 10 mg para o início da terapia com varfarina

Comparação da dose inicial de 5 mg ou 10 mg para o início da terapia com varfarina

Autores:

Sidnei Lastória,
Arcangelo T. Fortes Jr,
Francisco H. Abreu Maffei,
Marcone Lima Sobreira,
Hamilton A. Rollo,
Regina Moura,
Winston Bonetti Yoshida

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Vascular Brasileiro

versão impressa ISSN 1677-5449versão On-line ISSN 1677-7301

J. vasc. bras. vol.13 no.1 Porto Alegre jan./mar. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/jvb.2014.004

INTRODUÇÃO

O tratamento anticoagulante clássico do tromboembolismo venoso (TEV) ou arterial (TEA) é bem estabelecido, devendo ser iniciado com anticoagulantes parenterais [heparinas não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux] concomitantemente com varfarina, sendo suspenso o tratamento parenteral quando o RNI atinge níveis terapêuticos (entre 2 e 3) por dois dias consecutivos1 - 3.

A dose inicial de varfarina usualmente era feita com ataque de 10 mg por dois dias consecutivos, seguida por 5 mg e ajuste posterior de acordo com o RNI. Outro esquema seria o início com 5 mg ao dia até se atingir RNI alvo entre 2 e 32. Esta teria a vantagem de provocar menor queda dos níveis séricos de proteínas C e S, e, portanto, provocar um estado de hipercoagulabilidade inicial2. Já no esquema terapêutico com a dose inicial de 10 mg, o objetivo era se alcançarem níveis de RNI entre 2 e 3 mais rapidamente. Entretanto, este esquema poderia provocar eventualmente desenvolvimento de estados de hipercoagulabilidade transitória4.

Estudos de revisão mostraram que ambas as posologias eram igualmente efetivas e seguras, mas aqueles que sugeriam a posologia inicial com 10 mg de varfarina foram feitos com exclusão de pacientes com alto risco de sangramento5. Em revisão sistemática, compilando informações de 11 estudos randomizados, mostrou-se que ainda existe considerável incerteza entre os benefícios de dosagem inicial de 5 ou 10 mg de varfarina, sendo mais consensual o uso de 5 mg para pacientes idosos. Não ficou claro nesta revisão se características genéticas poderiam indicar melhores esquemas de início da terapêutica com varfarina6.

A controvérsia existente em torno da dose ideal do anticoagulante oral no início do tratamento, os vieses no delineamento de outros estudos (como a exclusão de pacientes com alto risco de sangramento) e a ausência de estudos nacionais referentes ao tema em território nacional são razões que justificam este estudo.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foi feito um estudo prospectivo, não randomizado, em 110 pacientes consecutivos do serviço, internados por TEV ou TEA, e que receberam anticoagulação parenteral com HNF, concomitantemente ao esquema inicial de varfarina na dose de 5 mg nos três primeiros dias, ajustando-se a dose posteriormente, de acordo com resultados do RNI. Esse grupo de pacientes foi comparado com série retrospectiva histórica de 110 pacientes, anteriormente tratados no serviço pelos mesmos motivos, mas que receberam uma dose de 10 mg de varfarina nos dois primeiros dias de tratamento, seguida de 5 mg a partir do terceiro dia, com ajuste posterior da dose baseada no RNI (alvo entre 2 e 3). Observe-se que esses dois grupos foram acompanhados no nosso Ambulatório de Anticoagulação, com os mesmos critérios. Diante da suspeita clínica de recorrência, o diagnóstico era confirmado por mapeamento dúplex, no caso de TEV, e pelo exame clínico, no caso de TEA. O tratamento anticoagulante parenteral foi iniciado em todos os casos com HNF em bolus inicial de 5.000 UI endovenoso, nos casos de trombose venosa profunda (TVP) ou intraoperatorio de tromboembolectomia arterial ou de 10.000 UI [em casos de tromboembolismo pulmonar (TEP) ou TVP], seguido de dose de manutenção em bomba de infusão, suficiente para manter RT entre 1,5 e 2,5 vezes os valores de referência. Esses pacientes foram acompanhados por um período variável (10 a 28 dias), incluindo-se dados desde o primeiro dia de internação, passando pela alta, até a data do seu primeiro retorno no Ambulatório de Anticoagulação.

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e todos pacientes da série prospectiva assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foram excluídos os seguintes casos: gestantes; pacientes menores de 18 anos de idade; com indicação de filtro de veia cava; com contraindicação de anticoagulação, como: hemorragia ativa, pós-operatório de grandes cirurgias, neurocirurgias, acidente vascular cerebral hemorrágico, insuficiência renal ou hepática, e recebendo antiplaquetários ou anti-inflamatórios.

Foram analisados dados demográficos e desfechos de eficácia (recorrência do tromboembolismo) e de segurança (sangramento, efeitos colaterais). Além disso, foram analisados: duração de internação, tempo para se alcançar níveis terapêuticos, dose de varfarina na alta e níveis do RNI na alta e na primeira visita de retorno. O período de análise compreendeu desde a internação até a primeira consulta após a alta hospitalar.

Na análise estatística para variáveis categóricas, foi usado teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Para variáveis quantitativas, foi empregada análise de variância, com cálculo da estatística F e de contrastes entre as médias pelo teste de Tukey. O nível de significância adotado foi de 5%.

Não há conflito de interesses para nenhum dos autores em relação a este estudo.

RESULTADOS

Na Tabela 1, são mostrados os dados demográficos e as comorbidades. Na Tabela 2, estão listados os principais resultados dos desfechos e, na Tabela 3, as complicações separadas por grupo de estudo (5 mg × 10 mg).

Tabela 1 Dados demográficos. 

Dados 5 mg 10 mg Valor de p
ArterialG1 VenosoG2 ArterialG3 VenosoG4
Sexo masculino/total 36/55 20/55/ 30/55 23/55 P<0,02
Idade (média) 58,3 57,1 p>0,20
Tempo de internação (média) 14,1 7,7 17,1 8,5 A>V (P<0,0001)5 mg=10 mg
Tabagismo 52,7% 20,0% 58,2% 27,3% A>V (p<0,001)5 mg=10 mg
Hipertensão 70,9% 20,0% 52,7% 9,1% A>V (p<0,001)5 mg=10 mg
Diabetes melitus 16,4% 10,9% 16,4% 5,5% p>0,10
Cardiopatias 45,5% 7,3% 38,2% 10,9% A>V (p<0,001)5 mg=10 mg
RNI inicial 1,19 1,21 1,15 1,15

Tabela 2 Desfechos. 

Dados 5 mg 10 mg Valor de p
ArterialG1 VenosoG2 ArterialG3 VenosoG4
Tempo de internação em dias (médio) 14,1 7,7 17,1 8,5 A>V (P<0,0001)5 mg=10 mg
RNI inicial 1,19 1,21 1,15 1,15
Tempo médio para RNI terapêutico (dias) 4,5 4,4 5,7 5,9 5mg>10mgP<0,0001
RNI médio na alta 2,61 2,52 2,53 2,56
Dose média de varfarina na alta (mg) 4,3 5,3 5,2 7,3* A>V (p<0,001)5mg>10 mgP< 0,001*P<0,01
Período entre alta e primeira visita (dias) 6,4 4,0 6,9 3,8 A>V (p<0,001)
RNI na primeira visita 3,26 2,90 3,55 4,06* *p<0,055 mg>10 mgP<0,0001

Tabela 3 Complicações. 

Dados 5 mg 10 mg Valor de p
ArterialG1 VenosoG2 ArterialG3 VenosoG4
Recorrência entre alta e primeiro retorno 0 0 0
Sangramento na internação 0 0 0 0
Sangramento entre alta e primeiro retorno 3/110 2/110 p>0,05

O período de acompanhamento desses pacientes foi curto, sendo, em média, menos de 30 dias (Tabela 2).

Em geral, o tempo médio para se atingir os níveis terapêuticos, a dose de varfarina na alta e o RNI no primeiro retorno do paciente foram significativamente maiores no grupo com a dose inicial de 5 mg do que no grupo de 10 mg ( Tabela 2).

Não houve diferença quanto ao número de episódios de sangramentos entre os grupos de 5 mg e 10 mg, pois foram pouco frequentes nesta série [5/220 (2,3%)], todos menores, como epistaxe e gengivorragia (Tabela 3); dentre estes, somente um caso estava com o RNI acima do alvo (RNI=7,59) . Os sangramentos observados foram em pacientes do sexo feminino, com idade entre 24 e 79 anos (média de 59,6 anos). Duas pacientes com hemorragia fizeram uso de doses iniciais maiores de varfarina (10 mg) e três pacientes utilizaram doses iniciais menores (5 mg). Duas pacientes tinham TEA e três, TEV. Estas pacientes apresentavam RNI inicial entre 1 e 1,18 (média de 1,05) e levaram entre quatro e sete dias (média de 5,86 dias), para alcançar a faixa terapêutica adequada. As mesmas receberam alta com valores de 2,2 a 3,17, com RNI médio de 2,5 e com dose entre 3,75 e 10 mg de varfarina (média de 6,5 mg). Elas levaram entre três e 11 dias (média de cinco dias) até retornarem ao Ambulatório de Anticoagulação, onde apresentaram o RNI do primeiro retorno entre 2,4 e 13,2 (média de 5,86) (Tabela 2). Quatro destas pacientes (80%) não seguiram as orientações médicas por ocasião da alta hospitalar.

Quanto à recorrência, nenhum paciente, durante o período avaliado, apresentou complicações trombóticas (recorrência de TVP ou TEP, oclusão de enxertos arteriais ou retrombose arterial), diagnosticadas clinicamente. Na comparação entre os grupos venoso e arterial, o grupo venoso teve, significativamente, a dose de varfarina, na alta, maior e o tempo entre a alta e primeira visita, menor. O subgrupo de 10 mg venoso teve dose de varfarina na alta e o RNI do primeiro retorno maiores (Tabela 2).

DISCUSSÃO

O tipo de estudo empregado, com controle histórico, apresenta limitações quanto ao nível de evidência, o qual é sabidamente maior nos estudos clínicos randomizados. No entanto, trouxe informações interessantes relacionadas com as características de um serviço em nosso meio. Amián et al.7 estudaram comparativamente a varfarina e o acenocumarol, e usaram também controle histórico, sendo que outros estudos nem usaram controle8.

O número de pacientes em cada grupo foi considerado suficiente para avaliar as variáveis estudadas, sendo os grupos constituídos com o mesmo número de pacientes, para minimizar o erro durante a análise estatística. Em outros trabalhos, o número de pacientes por grupo foi similar ao do presente estudo4 , 9.

A idade média dos pacientes foi de 57,7 anos, estando esses dados de acordo com os encontrados na literatura, para essas doenças. O tratamento anticoagulante em pacientes com idade avançada pode acarretar maior risco de sangramento2 , 10. Os casos de idade mais avançada foram 48 pacientes com mais de 70 anos e 15 com mais de 80 anos, mas não houve maior predisposição de complicações hemorrágicas neste grupo, no presente trabalho.

Nos subgrupos de pacientes portadores de TEV, houve predomínio do sexo feminino, de maneira semelhante a outros dados da literatura, para essas condições. Alguns autores entendem que o predomínio do TEV em mulheres se deve, em parte, ao uso de anticoncepcionais, à terapia de reposição hormonal, à gestação e ao puerpério, entre outras condições11.

A dose inicial mais elevada de varfarina (10 mg) é usada para se alcançarem níveis adequados de anticoagulação mais brevemente , mas com risco potencial de diminuir abruptamente os níveis séricos das proteína C e S, e de causar estado de hipercoagulação transitório inicial, que pode provocar necrose4 , 12. No presente trabalho, houve influência direta sobre o tempo para se atingir mais rapidamente o nível terapêutico recomendado, mas sem provocar maior risco de recorrência. Monkman et al. observaram níveis adequados de varfarina no quinto dia, usando doses iniciais de 10 mg13. Os resultados foram similares a outros estudos6 , 9 , 14 , 15. No entanto, na revisão sistemática de 11 estudos, em dois deles, o uso de duas avaliações do RNI, em vez de uma, não mostrou diferença, neste aspecto, entre os dois tipos de dosagens iniciais6. A conclusão desta revisão indica que há muita incerteza, ainda, quanto à melhor posologia na dosagem inicial da varfarina6. Em estudos feitos por Crowther et al.4 e Quiroz et al.16, os autores concluíram que a dose inicial de 10 mg seria pouco provável de ser melhor, neste sentido. Outros autores observaram menor risco de complicações com a dose inicial de 5 mg , mas o tempo necessário para atingir níveis de RNI terapêuticos variou de 6 e 10 dias8. Posição intermediária, com uso de dose inicial de 7,5 mg, é a proposta de alguns autores como a melhor escolha17. Tomando-se por base o conjunto de artigos disponíveis sobre este aspecto5, o último consenso do American College of Chest Physicians 18 elegeu a dose de 10 mg como a ideal. Para pacientes com deficiências nutricionais, doenças hepáticas, insuficiência cardíaca ou com risco de sangramento, para idosos19 em particular, o consenso sugere a dose inicial de 5 mg20.

Em relação aos níveis de RNI na alta, observamos similaridade entre os grupos, apesar de as correções de doses não terem seguido um normograma, ficando por conta da experiência dos médicos. Segundo Harrison et al.9 e Crowther et al.4, o emprego de normogramas específicos para os diferentes esquemas terapêuticos poderia diminuir as diferenças nas correções das doses, devidas à subjetividade, e uniformizar a conduta. Há, todavia, necessidade da realização de mais estudos clínicos controlados, para comparar a eficácia dos dois métodos de ajuste de doses.

Os pacientes com doença tromboembólica que receberam doses iniciais menores necessitaram de doses mais elevadas de varfarina na alta hospitalar, quando comparados com o grupo de pacientes que recebeu doses iniciais maiores. Esses pacientes tiveram suas doses reajustadas, em geral, a partir do quarto dia de tratamento, e levaram mais tempo para atingir a faixa terapêutica, necessitando de mais ajustes da dose. Esses ajustes podem ter sido a principal causa que levou os pacientes a terem alta com doses maiores e retornarem ao ambulatório com RNI mais elevados.

Os pacientes com TEA ficaram mais tempo internados, quando comparados aos pacientes com TEV. É provável que esse tempo tenha sido maior em função de vários fatores, sendo que a maioria dos pacientes com TEA (85,5%) foi submetida a tratamento cirúrgico e, de maneira geral, necessitaram de tempo maior para recuperação, quando comparados com pacientes com TEV, submetidos exclusivamente a tratamento clínico. O mesmo ocorreu com os pacientes que realizaram tratamento endovascular (arterial) e que tiveram indicação de anticoagulação, pois, provavelmente em função de complicações do procedimento, necessitaram de mais tempo para sua estabilização, quando comparados com os pacientes de TEV. As doses iniciais de varfarina, entretanto, não tiveram influência sobre a duração da internação, nos diferentes grupos de tratamento. Não encontramos, na literatura pesquisada, dados a respeito da relação 'dose inicial de varfarina e tempo de internação', para tratamento da doença tromboembólica.

A cirurgia arterial reconstrutiva, de prognóstico desfavorável, foi o motivo do tratamento anticoagulante oral nos pacientes com TEA. O emprego de varfarina foi o tratamento coadjuvante de escolha, em longo prazo, já que esses pacientes tiveram risco elevado de complicações trombóticas pelo fluxo sanguíneo arterial diminuído, pelo conduto de diâmetro inadequado e pelo deságue arterial distal ruim, e por comorbidades clínicas (trombofilia e fibrilação atrial) ou por outras condições associadas, como lesão endotelial extensa. Outro motivo para utilizarmos o tratamento anticoagulante oral, como coadjuvante, foi o pós-operatório dos pacientes com oclusão arterial aguda, em razão da embolia, geralmente de origem cardíaca. Não houve diferenças entre os pacientes submetidos à cirurgia arterial, em função do emprego de diferentes doses iniciais de varfarina para o tratamento da doença tromboembólica. Os pacientes portadores de TEV receberam apenas tratamento clínico, não havendo necessidade de intervenção cirúrgica. O tratamento trombolítico com estreptoquinase foi empregado em quatro pacientes com quadro de oclusão arterial aguda tardia e em dois pacientes submetidos à angioplastia da artéria poplítea, que apresentaram oclusão distal durante ou logo após o procedimento. Dois pacientes não apresentaram bons resultados com esta técnica, necessitando de intervenção cirúrgica aberta. Este tratamento não foi utilizado nos grupos de pacientes com TEV. Não houve diferenças entre os grupos de pacientes que receberam diferentes doses iniciais de varfarina (5 ou 10 mg) em relação aos pacientes que receberam tratamento trombolítico prévio.

Durante o período de internação, não houve nenhum caso de sangramento maior ou menor, possivelmente em virtude do rígido controle laboratorial diário, que procurou evitar que ocorressem grandes variações dos níveis de TTPa e RNI. Em geral, no Serviço, o índice de complicações hemorrágicas graves (hematúrias e hematêmeses), com varfarina, é de 2,2%21.

Durante o período de avaliação, não houve nenhuma recorrência clínica (arterial ou venosa), o que representa um achado casual, sem relevância científica ou clínica, dado o curto período de acompanhamento, especialmente para o grupo venoso.

CONCLUSÃO

Doses terapêuticas iniciais de 5 mg ou 10 mg de varfarina são igualmente eficazes e seguras no tratamento anticoagulante hospitalar de pacientes com doença tromboembólica, independentemente da doença de base.

No presente trabalho, pacientes que foram tratados com doses iniciais menores de varfarina alcançaram nível terapêutico mais tardiamente, receberam alta hospitalar com dose mais elevada de varfarina e retornaram ao Ambulatório de Anticoagulação com níveis mais elevados de RNI, com risco potencial maior de apresentar complicações hemorrágicas, quando comparados com o grupo de pacientes que receberam doses iniciais maiores de varfarina.

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