Comparação da pesquisa de enterovírus no liquor com Escore de Meningite Bacteriana em crianças

Comparação da pesquisa de enterovírus no liquor com Escore de Meningite Bacteriana em crianças

Autores:

Frederico Ribeiro Pires,
Andréia Christine Bonotto Farias Franco,
Alfredo Elias Gilio,
Eduardo Juan Troster

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.15 no.2 São Paulo abr./jun. 2017

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082017ao3880

INTRODUÇÃO

A meningite é uma doença inflamatória das leptomeninges, o tecido que envolve o cérebro e a medula espinhal, sendo definida pelas alterações do líquido cefalorraquidiano (LCR), especialmente pelo número anormal de leucócitos. A meningite aguda inclui a meningite bacteriana e a meningite asséptica.

A meningite bacteriana é aquela em que as culturas (sangue e/ou liquor) foram positivas para os patógenos bacterianos rotineiros, condição que ameaça a vida, com mortalidade próxima a 100% quando não tratada adequadamente, exigindo tratamento imediato com antibioticoterapia endovenosa empírica e gestão de suporte.1

Nas regiões do mundo com altas taxas de vacinação, a incidência de meningite bacteriana vem decrescendo substancialmente, devido à alta efetividade das vacinas conjugadas, principalmente contra Haemophilus influenzae tipo B e Streptococcus pneumoniae.2-8

A meningite asséptica pode ser de causas infecciosas e não infecciosas, sendo a infecção pelo enterovírus a causa mais comum,9 a qual é uma condição benigna e autolimitada, que pode ser tratada com sintomáticos em nível ambulatorial.1

A maioria dos pacientes com meningite asséptica é desnecessariamente hospitalizada e recebe antibioticoterapia endovenosa empírica até os resultados das culturas do sangue e do liquor,10,11 o que pode demorar 48 horas para excluir o crescimento de microrganismos.12-14 Um estudo de epidemiologia de meningite no Reino Unido concluiu que é urgente melhorar o diagnóstico de meningite não bacteriana para reduzir o uso de antibióticos e internação.8

Levando em conta que as internações devam ser reduzidas, assim como o uso desnecessário de antibióticos, Nigrovic et al., propuseram um escore para diagnóstico da meningite bacteriana, denominado Escore de Meningite Bacteriana (BMS - Bacterial Meningitis Score),15 que demonstrou sensibilidade e valor preditivo negativo próximos de 100%.

O BMS é um escore já utilizado no Brasil, que leva em conta um critério clínico (presença de convulsão) e quatro laboratoriais (Gram-positivo no LCR; neutrófilos absolutos no LCR >1.000/mm3 neutrófilos absolutos no sangue >10.000/mm3 e proteína no LCR >80mg/dL), sendo muito sensível para meningite bacteriana, quando presente um ou mais dos cinco critérios, e na diferenciação para meningite asséptica, porém pouco específico.

A infecção por enterovírus é a causa mais comum de meningite asséptica em crianças e adultos, e pode causar até 90% dos casos de meningite asséptica.16 O rápido e preciso diagnóstico de infecções por enterovírus pode reduzir a utilização de antibióticos, a duração da hospitalização, e os custos financeiros do tratamento das crianças com meningite.17-20 Tendo isto em vista, vários estudos estão sendo realizados para demonstrar a efetividade da pesquisa de enterovírus no diagnóstico da meningite asséptica.21,22

Os métodos moleculares para pesquisa de vírus no liquor estão cada vez mais disponíveis. Desta forma, a hipótese formulada é de que, utilizando a pesquisa de enterovírus no liquor, associada ao BMS, poderíamos aumentar a especificidade do diagnóstico, mantendo a sensibilidade elevada e reduzindo, assim, algumas internações desnecessárias.

OBJETIVO

Avaliar o papel da pesquisa de enterovírus no líquido cefalorraquidiano em comparação com o Escore de Meningite Bacteriana em crianças com meningite.

MÉTODOS

O presente estudo analítico, do tipo coorte retrospectiva, foi realizado entre abril de 2015 e novembro de 2015, por meio da análise de prontuários, e incluiu pacientes com idade entre 1 mês e <14 anos incompletos, com diagnóstico de meningite (leucócitos no LCR >9 células/μL, levando em consideração a taxa de correção leucócitos: eritrócitos de 1:500 nos casos de acidente de punção) e atendidas no Serviço de Emergência do Hospital Israelita Albert Einstein, localizado no Estado de São Paulo, Brasil, entre 1o de janeiro de 2011 e 31 de dezembro de 2014. Foram excluídos os pacientes com doença crítica (definida com alteração severa do estado mental, evidência de herniação cerebral, necessidade de suporte respiratório ou pressórico), púrpura, derivação ventricular ou neurocirurgia recente, imunossupressão, outra infecção bacteriana concomitante que necessitasse de antibioticoterapia parenteral e aqueles que receberam antibiótico 72 horas antes da punção lombar.

As variáveis estudadas foram idade, sexo, presença ou história de convulsão em vigência da doença atual, neutrófilos sérico (1.800-10.000/mm3), neutrófilos no LCR (até 9/mm3), proteína no LCR (até 40mg/dL), Gram do LCR (positivo/negativo), hemocultura (positivo/negativo), cultura do LCR (positivo/negativo), BMS (sendo positivo quando pelo menos um dos cinco critérios é positivo, e negativo na ausência de todos eles) e pesquisa de enterovírus no LCR (positiva/negativa). Foram consideradas como com meningite bacteriana aquelas crianças que tiveram a cultura bacteriana positiva no LCR ou pleocitose (>9/mm3) associada à hemocultura positiva para o patógeno bacteriano. Os dados foram coletados pelos próprios pesquisadores.

O sexo dos pacientes foi descrito por frequências absolutas e percentagens por grupo, e comparadas com o teste exato de Fisher. As variáveis numéricas foram descritas por medianas e quartis, e comparadas pelo teste de Mann-Whitney. Para avaliar o BMS na diferenciação de crianças com meningite bacteriana e asséptica, foram calculadas as medidas de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia, além do coeficiente de concordância Kappa, sendo todas as medidas acompanhadas de seus intervalos de confiança de 95% (IC95%). Os cálculos foram efetuados de acordo com recomendações de Altman23 e com o auxílio dos pacotes R na versão 3.1.3 (http://www.R-project.org) e Microsoft Excel na versão 2010. O nível de significância adotado nas comparações foi 5%.

A estimativa do tamanho da amostra foi feita com base na especificidade observada por Mekitarian Filho et al.,7 uma vez que a sensibilidade de 100% também foi desejada para este estudo. Supondo proporção de acerto de 53% do BMS na identificação de crianças com meningite asséptica (especificidade) e precisão absoluta de 5%, foi estimada uma amostra de 383 casos de meningite.

Utilizou-se a fórmula para cálculo de tamanho amostral para estimação de uma proporção com nível de significância de 5%. Assumindo que o número de casos com os critérios de inclusão no serviço somasse cerca de 100 ao ano, definimos o período de 5 anos para a coorte para garantir a inclusão do número mínimo necessário de casos.

RESULTADOS

Foram incluídos no estudo 503 pacientes, que deram entrada no Hospital Israelita Albert Einstein entre 2011 e 2014 e preencheram critérios de inclusão. Destes, 64 foram excluídos por uso prévio de antibióticos (n=26), sem diagnóstico de meningite (n=29), paciente com duas passagens no pronto-socorro (n=8) e epilepsia prévia (n=1). Restaram 439 crianças eletivas para análise dos exames. Destas, 94 não realizaram todos os exames para análise do BMS (90 não realizaram hemograma e 4 não realizaram Gram no LCR), tendo sido excluídas neste segundo momento. Desta forma, 345 pacientes preencheram todos os pré-requisitos e foram selecionados para o estudo - sete ficaram no Grupo de Meningite Bacteriana e 338 no Grupo de Meningite Asséptica (Figura 1).

*5 casos por Streptococcus pneumoniae; 1 caso por Neisseria meningitidis; 1 caso por Enterococcus faecalis.

ATB: antibióticos; BMS: Bacterial Meningitis Score; LCR: líquido cefalorraquidiano.

Figura 1 Fluxograma 

Quando comparamos os dois grupos, não houve diferença estatística com relação à mediana da idade, do sexo e do número de neutrófilos no sangue (Tabela 1). O Grupo de Meningite Bacteriana apresentou, em relação ao Grupo de Meningite Asséptica, um número maior de neutrófilos no LCR (1866/mm3versus 32,5/mm3); reação em cadeia da polimerase no sangue (23,3mg/dL versus 1,53mg/dL) e proteína no LCR (83mg/dL versus 30mg/dL) − todos com valores estatisticamente significativos e demonstrados na tabela 1.

Tabela 1 Parâmetros comparativos entre os grupos 

Dados comparativos Meningite asséptica (n=338) Meningite bacteriana (n=7) Valor de p
Sexo (%)
Feminino 138 (40,8) 2 (28,6) 0,705
Masculino 200 (59,2) 5 (71,4)
Idade, mediana [IQR] 5,08 [3,58-7,08] 3,17 [0,67-6,25] 0,266
Neutrófilos no LCR*, mediana [IQR] 32,50 [10.00-94.25] 1.866,00 [939,00-2.573,00] <0,001
Neutrófilos no sangue, mediana [IQR] 8.524,00 [6.065,00-11.086,75] 18.144,00 [8.293,50-24.173,00] 0,066
Proteína no LCR, mediana [IQR] 30,00 [23,00-40,75] 83,00 [73,00-275,00] <0,001

* Neutrófilos no LCR/mm3; Neutrófilos no sangue/mm3; Proteína no LCR (mg/dL). IQR: interquartile range; LCR: líquido cefalorraquidiano.

Na análise do BMS, 345 pacientes foram avaliados. Dos 338 pacientes com meningite asséptica (culturas negativas), 121 tiveram um ou mais pontos para o BMS (Tabela 2), com valor de sensibilidade de 100%, especificidade de 64,2%, valor preditivo negativo de 100% e coeficiente de Kappa de 0,07 (Tabela 3). Dos 121 pacientes com BMS positivo, 71% (86 pacientes) tiveram a pesquisa de enterovírus positiva no LCR (Figura 2).

Tabela 2 Correlação entre o Bacterial Menigitis Score com pelo menos 1 ponto e o diagnóstico de meningite bacteriana 

BMS presente Meningite bacteriana Total

Sim Não
Sim 7 121 128
Não 0 217 217

Total 7 338 345

BMS: Bacterial Meningitis Score.

Tabela 3 Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo do Bacterial Meningitis Score para o diagnóstico da meningite bacteriana 

Variáveis Intervalos de confiança

Valores n (%) Limite inferior IC95% Limite superior IC95%
Sensibilidade 100,0 100,0 100,0
Especificidade 64,2 64,1 64,3
Acurácia 64,9 64,8 65,1
Prevalência 2,0 2,0 2,0
Valor preditivo positivo 5,5 5,4 5,5
Valor preditivo negativo 100,0 100,0 100,0
Coeficiente Kappa 0,07 -0,07 0,20

IC95%: intervalo de confiança de 95%.

BMS: Bacterial Meningitis Score; PCR: reação em cadeia da polimerase; LCR: líquido cefalorraquidiano.

Figura 2 Impacto da pesquisa de enterovírus 

Se analisarmos o BMS juntamente da pesquisa de enterovírus, considerando uma provável meningite bacteriana (BMS positivo + pesquisa de enterovírus negativa) e uma provável meningite asséptica (pesquisa de enterovírus positiva independente do resultado do BMS ou um BMS negativo + pesquisa de enterovírus negativa), desta forma temos: sensibilidade de 100%; especificidade de 89,6%; prevalência de 2%; valor preditivo negativo de 100%; Kappa de 0,26 (Tabelas 4 e 5).

Tabela 4 Correlação entre o Bacterial Meningitis Score e a pesquisa de enterovírus com o diagnóstico de meningite bacteriana 

BMS + enterovírus Meningite bacteriana Total

Sim Não
BMS positivo + enterovírus negativo 7 35 42
Enterovírus positivo + BMS positivo ou negativo/BMS negativo + enterovírus negativo 0 303 303

Total 7 338 345

BMS: Bacterial Meningitis Score.

Tabela 5 Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo do Bacterial Meningitis Score associado à pesquisa de enterovírus para o diagnóstico da meningite bacteriana 

Variáveis Intervalos de confiança

Valores n (%) Limite inferior IC95% Limite superior IC95%
Sensibilidade 100,0 100,0 100,0
Especificidade 89,6 89,6 89,7
Acurácia 89,9 89,8 89,9
Prevalência 2,0 2,0 2,0
Valor preditivo positivo 16,7 16,0 17,3

IC95%: intervalo de confiança de 95%.

DISCUSSÃO

Vários estudos estão sendo realizados para ajudar na diferenciação da meningite asséptica da bacteriana, a fim de diminuir as taxas de internação e custos terapêuticos em meningites assépticas, sem diminuir a sensibilidade para a bacteriana. O primeiro escore foi criado por meio de uma coorte retrospectiva15 publicada em 2002, realizada no Boston Children’s Hospital, que avaliou 696 crianças entre 1 mês e 19 anos entre julho de 1992 e junho de 2000, sendo que 125 crianças apresentaram meningite bacteriana e 571 meningite asséptica. O escore apresentou os seguintes resultados: BMS de 1 ponto com sensibilidade de 100% (IC95%: 98 a 100%) e BMS de 2 pontos com sensibilidade de 87% (IC95%: 72 a 96%).

Ao redor do mundo, alguns estudos seguiram a mesma linha para analisar o BMS em seus países. Em 2012, uma metanálise2 com oito estudos incluídos da Europa Ocidental, Estados Unidos e Argentina avaliou o BMS. Os resultados demonstraram sensibilidade de 99,3% (IC95%: 98,7-99,7), especificidade de 62,1% (IC95%: 60,5-63,7), valor preditivo negativo de 99,6% (IC95%: 99,3-99,8) e valor preditivo positivo de 28,1% (IC95%: 22,6-33,9). Isso demonstra uma boa sensibilidade para meningite bacteriana, porém a baixa especificidade eleva o número de internações desnecessárias.

No Brasil, Mekitarian Filho et al.,7 também demonstraram ótima sensibilidade usando o BMS nas crianças com meningite admitidas no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP), observando sensibilidade e valor preditivo negativo de 100% com o referido escore. No entanto, ainda é escassa a quantidade de estudos brasileiros e internacionais realizados em hospitais privados, o que pode gerar controvérsia dos dados, pela maior quantidade de exames pedidos e precocidade com que o paciente procura o serviço de saúde.

Nesse estudo, avaliamos o BMS de 1 ponto em 345 pacientes em um hospital privado de São Paulo e obtivemos sensibilidade de 100% e especificidade de 64,2%, o que condiz com a realidade dos outros estudos apresentados, porém com um índice Kappa de baixa confiabilidade (0,07), muito provavelmente pela baixa prevalência de meningite bacteriana (2%). Esta baixa prevalência se deve à vacinação e aproxima este serviço do de países desenvolvidos, onde a vacina diminuiu drasticamente a incidência de meningite bacteriana.2-8

Na mesma linha de raciocínio para distinguir meningite asséptica da bacteriana, temos os estudos21,24-27 que avaliam a pesquisa de enterovírus no liquor, já que a infecção por enterovírus é a principal causa de meningite asséptica. A pesquisa de enterovírus normalmente é feita pela reação em cadeia da polimerase (PCR), que identifica o RNA viral ou pela cultura do vírus. Mais recentemente, é possível realizar a pesquisa através da técnica de genexpert enterovirus assay (GXEA), a qual vem sendo estudada e comparada com a técnica padrão-ouro.1,9

Um grande estudo multicêntrico não evidenciou a coinfecção bacteriana em 735 crianças com PCR documentada para enterovírus,28 o que eleva a segurança de que a pesquisa para enterovírus positiva afasta o diagnóstico de meningite bacteriana. Portanto, os testes rápidos e precisos para a documentação de uma etiologia viral tem um grande potencial de impacto sobre o manejo clínico da meningite asséptica e para reduzir os custos.29

O impacto potencial na gestão da meningite asséptica com a demonstração da PCR para enterovírus foi ilustrada em estudos pediátricos,21-27,30 que mostraram que a detecção do enterovírus foi associada à diminuição no tempo de internação21-26,30 e redução da duração da antibioticoterapia empírica.21,24 Alguns estudos indicaram ainda uma redução dos encargos com a hospitalização.24,25

Nenhum estudo na literatura avaliou o BMS e a pesquisa de enterovírus em conjunto ou em comparação. Dos 121 pacientes com BMS de 1 ponto ou mais, 86 tiveram o enterovírus detectado, o que poderia reduzir as internações em até 71%, já que os pacientes com enterovírus não necessitariam de antibioticoterapia endovenosa.

A pesquisa de enterovírus não é muito difundida no Brasil, mesmo em serviços privados, por ser um exame com custo elevado. Porém, se avaliarmos o provável benefício em reduzir internações, provavelmente o custo com o exame seria benéfico. O uso da pesquisa com enterovírus não reduziria totalmente as internações, pois poderiam ocorrer casos de meningite por enterovírus que precisassem de internação para controlar os sintomas, como vômitos e cefaleia, porém diminuiria as internações para antioticoterapia empírica, a qual deve durar no mínimo 48 horas para resultados de culturas.

Ao associarmos o escore com a pesquisa, temos sensibilidade de 100% e especificidade maior do que quando usamos a pesquisa isolada, com valor de 89,6%. O indíce de Kappa não tem boa confiabilidade, com valor de 0,26, porém é o início para sugerir novas pesquisas com uma amostra maior de pacientes.

CONCLUSÃO

A pesquisa de enterovírus no líquido cefalorraquidiano mostrou-se eficaz em diferenciar a meningite bacteriana da viral, acarretando provável queda da taxa de internação hospitalar, uso de antibióticos desnecessários e custos. Analisada em conjunto ao Bacterial Meningitis Score, houve melhora da especificidade em comparação ao Bacterial Meningitis Score isolado.

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