Estratégia e fontes da revisão

A revisão na literatura incluiu as seguintes bases de dados eletrônicas: MEDLINE/PubMed, (de 1950 a 04 de novembro de 2014), CENTRAL/Cochrane Library, EMBASE/Elsevier (de 1966 a 04 de novembro de 2014), SCOPUS/Elsevier (de 1960 a 04 de novembro de 2014), Web of Science/Thomson Reuters (de 1898 a 04 de novembro de 2014), e LILACS/BVS (de 1980 a 04 de novembro de 2014), sem restrições de idioma ou data de publicação. Também foram consultadas revisões sistemáticas, diretrizes, e outras fontes incluindo Clinicaltrials.gov, resumos de congressos, referências bibliográficas relacionadas ao tema, artigos de revisão para identificar e incluir outros estudos relevantes, além de cartas informativas mencionando estudos não publicados ou incompletos.

As estratégias de busca foram desenvolvidas definindo-se descritores, sinônimos e uso de operadores lógicos booleanos (AND, OR, e AND NOT) para cada base de dados (MeSH/Medline, Emtree/Embase, e DeCs/BVS).⁹ Para a pesquisa dos descritores MeSH/Medline usou-se a ferramenta de busca "entry terms" (busca de sinônimos). Na base de dados Medline, usou-se o filtro de busca Cochrane Handbook,¹⁰ que foi muito sensível na identificação de ensaios controlados randomizados (RCTs, randomized clinical trials) indexados.

Seleção dos estudos

Incluímos ensaios randomizados, publicados em qualquer idioma, que comparou a substituição de valvas nativas por próteses biológicas e próteses mecânicas, independentemente do tempo de acompanhamento. Estudos observacionais, estudos com crianças ou pacientes com idade menor de 18 anos, e estudos com pacientes que necessitaram de substituição da valva tricúspide foram excluídos. A avaliação da elegibilidade do estudo consistiu em duas etapas, ambas realizadas de maneira independente por dois revisores. O primeiro autor (ATK) participou de todas as revisões por pares. Na primeira etapa, os artigos foram rastreados a partir do título e resumo; os artigos foram selecionados para a etapa seguinte se ao menos um dos dois revisores considerasse o artigo elegível. Na segunda etapa, textos de artigos completos foram avaliados e selecionados com base em um formulário de elegibilidade. A elegibilidade final do artigo foi decidida por consenso entre os revisores, e julgamento de um terceiro revisor em caso de desacordo. Se houvesse mais de uma publicação do mesmo estudo, consideramos o estudo em que houve o tempo de acompanhamento mais longo.

Extração dos dados e risco de viés

Para o processo de extração dos dados, desenvolvemos um formulário padrão com informações clínicas de cada paciente incluindo sexo, idade, classe funcional, válvula afetada, tipo de prótese implantada, período de acompanhamento, e características metodológicas para avaliação posterior da qualidade da evidência.

O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado com base dos seguintes domínios: geração de sequência aleatória, desconhecimento da ordem de alocação, avaliação dos desfechos a cegas, e dados de desfechos incompletos. Não foi possível manter os pacientes e os profissionais de saúde "cegos" quanto ao tipo de prótese e, por isso, esse item não foi avaliado. Elaboramos uma tabela descritiva para comparar os estudos selecionados, classificando-os quanto ao risco de viés baixo, moderado, alto ou indefinido de cada domínio.

Desfechos

Os desfechos incluíram mortalidade total, definida como morte por qualquer causa; eventos embólicos, definidos como embolia sistêmica; eventos hemorrágicos (de qualquer magnitude); nova cirurgia, definida como a necessidade de substituição da prótese implantada no procedimento inicial; e episódios de endocardite infecciosa.

Síntese e análise dos dados

Determinamos o risco relativo (RR) e seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% para desfechos binários de cada ensaio. Meta-análises foram realizadas por modelos de efeitos aleatórios com variação inversa. Subgrupos foram analisados por localização da substituição valvar (aórtica, mitral ou combinada aórtica-mitral).

A maioria dos estudos não relatou o número de eventos, somente probabilidades dos eventos e seus erros padrões. Assim, calculamos a variância do logaritmo do RR com a fórmula usada por Kassai et al.,⁸

Onde:

p₁ = probabilidade de um evento para implante de válvula cardíaca mecânica

p₂ = probabilidade de um evento para implante de bioprótese

SE₁ = erro padrão de p₁

SE₂ = erro padrão p₂

Avaliamos a heterogeneidade entre os estudos ou subgrupos pelo teste qui-quadrado de Cochrane. O teste de inconsistência de Higgins (I²) foi usado para quantificar a porcentagem de variabilidade nas estimativas de efeitos atribuídos à heterogeneidade e não ao acaso.¹¹ Consideramos um valor de I² ≤ 25% como baixa heterogeneidade e ≥ 50% como alta heterogeneidade. As análises foram realizadas pelo programa Review Manager Version 5.2 (Cochrane IMS, Oxford, Reino Unido). Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Qualidade da avaliação da evidência

Avaliamos a confiabilidade das estimativas do efeito (qualidade das evidências) pelo sistema GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation).¹²

Características dos estudos incluídos

As bases de dados eletrônicas resultaram em 7725 citações (Figura 1). Após avalição dos artigos, identificamos quatro estudos originais incluindo 1528 pacientes no total. As características clínicas desses estudos são apresentadas na Tabela 1.

Figura 1 Processos de busca e seleção dos estudos. 

Vallejo et al.,¹³ no período entre 1975 e 1979, alocaram aleatoriamente 110 candidatos à substituição de valva mitral em um dos três grupos - bioprótese porcina Angell-Shiley, prótese mecânica Björk-Shiley, e prótese mecânica Lillehei-Kaster. O tempo médio de acompanhamento foi de dois anos.¹³

O estudo The Veterans Affairs Cooperative incluiu 575 pacientes entre 1977 e 1982.^14-17 Os pacientes foram separados aleatoriamente para receberem bioprótese Hancock de primeira geração ou prótese mecânica de disco basculante (60 graus) Björk-Shiley ou bioprótese porcina. Entre 1975 e 1977, os pacientes alocados no grupo da bioprótese receberam uma prótese Hancock, e entre janeiro de 1977 e 1979, os pacientes receberam uma prótese Carpentier-Edwards prosthesis.^18-20 Aproximadamente metade dos pacientes foram submetidos ao procedimento de substituição da válvula aórtica, e metade dos pacientes submetidos à substituição da válvula mitral. O tempo médio de acompanhamento foi de 20 anos.

Stassano et al.,²¹ alocaram, aleatoriamente, 310 pacientes que necessitaram de substituição valvar entre 1995 e 2003, em grupo de prótese biológica e grupo de prótese mecânica. As próteses utilizadas foram a prótese porcina Carpentier-Edwards e a prótese de pericárdio bovino Carpentier-Edwards. No grupo alocado para prótese mecânica, foram usadas as próteses de disco duplo Carbomedics ou St. Jude. O tempo médio de acompanhamento foi 8,8 anos.

Risco de Viés

Características relacionadas ao risco de viés dos estudos estão apresentadas na Tabela 2. Nenhum dos estudos descreveu como a lista aleatória foi gerada. Os ensaios foram classificados como de baixo risco de viés para todos os outros domínios, incluindo desconhecimento da ordem de alocação, avaliação dos desfechos a cegas, e dados de desfechos incompletos. Em nenhum dos estudos, os pacientes ou os profissionais da saúde eram "cegos", por não ser viável nesse cenário.

Desfechos clínicos

Não houve diferença estatisticamente significativa no risco de morte entre próteses mecânicas e biológicas, apesar de a maioria dos ICs favorecer as próteses biológicas (RR = 1,07; IC95% 0,99-1,15) (Figura 2). Além disso, a mortalidade foi similar entre os subgrupos de pacientes que receberam prótese aórtica, prótese mitral ou em ambas posições. O efeito dos diferentes estudos foi relativamente homogêneo (I² = 22%).

Figura 2 Gráfico em floresta mostrando os efeitos de próteses biológicas versus próteses mecânicas sobre a mortalidade. 

A necessidade de reoperação foi mais frequente em pacientes que receberam próteses biológicas que aqueles que receberam próteses mecânicas (RR = 3,60; IC95% 2,44-5,32; I² = 0%). O efeito foi similar em pacientes que receberam próteses na posição aórtica, mitral, ou em ambas (Figura 3).

Figura 3 Gráfico em floresta mostrando os efeitos de próteses biológicas versus próteses mecânicas sobre a necessidade de reoperação (A) e risco de sangramento (B). 

O risco de sangramento foi mais baixo em pacientes tratados com próteses biológicas que naqueles tratados com próteses mecânicas (RR = 0,64; IC95% 0,52-0,78; I² = 0%). Observou-se uma tendência, mas sem significância estatística, para diferentes efeitos entre os subgrupos de acordo com a localização do implante (p = 0,09) (Figura 3). Vale mencionar que as definições para hemorragia não são iguais entre os estudos. Vallejo et al.,¹³ consideraram somente sangramentos que requereram hospitalização ou que foram causa direta de morte;¹³ Bloomfield et al.,²⁰ incluíram todos os sangramentos maiores (65%) e menores.²⁰ O estudo Veteran Affairs incluiu sangramentos que fossem clinicamente relevantes.¹⁷ Stassano et al.,²¹ não fizeram menção à magnitude do sangramento.²¹

Não houve diferenças significativas no risco de endocardite (RR = 1,21, IC95% 0,78-1,88; I² = 4%) ou embolia arterial sistêmica (RR = 0,93, IC95% 0,66-1,31; I² = 31%) entre os grupos que receberam próteses biológicas e mecânicas (Figura 4).

Figura 4 Gráfico em floresta mostrando os efeitos de próteses biológicas versus próteses mecânicas sobre o risco de embolia arterial sistêmica (A) e risco de endocardite. 

Aplicabilidade da evidência

Sangramento foi mais comum no grupo de próteses mecânicas que no grupo de prótese biológicas. No entanto, os estudos incluídos na revisão foram conduzidos anteriormente à Razão Normalizada Internacional (INR) e ao Índice de Sensibilidade Internacional (ISI). A INR foi introduzida na década de 80 e o ISI na década de 90. É possível que, com os avanços no monitoramento da anticoagulação, disponíveis atualmente, a diferença na frequência de sangramentos entre os grupos seria maior à encontrada nesta revisão.

Na presente revisão, três dos quatro ensaios usaram próteses biológicas de primeira geração e próteses mecânicas de disco simples.^13,17,20 Apesar de estudos não controlados sugerirem que próteses biológicas de segunda e de terceira geração tenham maior durabilidade,²⁴ no estudo de Stassano et al.,²¹ que incluiu tanto próteses biológicas como mecânicas modernas, o risco aumentado de reoperação foi similar ao encontrado em outros estudos.

Concordância e discordância com outros estudos

Encontramos uma metanálise que incluiu três estudos comparando prótese biológicas e mecânicas mais antigas, publicada por Kassai et al.,¹³ 15 anos atrás. Na presente revisão, identificamos mais um estudo²¹ que comparou próteses modernas. Ainda, os estudos randomizados do grupo Veterans Affairs¹⁴ e Edinburgh¹⁸ apresentaram novas publicações com períodos de acompanhamento mais extensos, 15 e 20 anos, respectivamente.^17,20 Assim, nosso estudo, além de apresentar um estudo adicional, reflete um acompanhamento de longo prazo, fundamental para uma melhor caracterização da evolução clínica dos pacientes submetidos ao implante de válvula protética.

De fato, muitos estudos observacionais mostraram maior durabilidade das próteses biológicas, com redução da mortalidade na reoperação.⁵ Paralelamente, houve um aumento substancial na utilização das próteses biológicas.⁶ Contudo, as evidências de estudos observacionais são fracas devido ao risco elevado de viés de seleção. Por outro lado, estudos observacionais sugeriram maior mortalidade com próteses biológicas para substituição da válvula mitral. Nossos resultados mostram uma tendência não significativa para maior mortalidade com válvulas biológicas, independentemente da localização.

Qualidade da evidência (GRADE)

Os estudos randomizados incluídos apresentaram um baixo risco de viés e avaliaram diretamente se existem diferenças nos desfechos clínicos entre próteses biológicas e mecânicas. O viés de informação também foi pouco provável. Em relação à mortalidade, os desfechos de reoperação e sangramento, o efeito estimado de próteses biológicas versus mecânicas mostrou boa precisão e ausência de inconsistência séria. Portanto, consideramos que a evidência é de alta qualidade (Tabela 3). Para os desfechos de embolia arterial sistêmica e endocardite, apesar de não termos encontrado inconsistência importante, o efeito estimado foi impreciso (isto é, o IC95% foi compatível com um desfecho desfavorável tanto para próteses mecânicas como para biopróteses).

Pontos fortes e fracos

Nossa revisão sistemática tem pontos fortes e limitações. O desenvolvimento da estratégia de busca pode ser considerado um ponto forte, uma vez que foi muito sensitiva e ofereceu baixa probabilidade de não identificar qualquer evidência relevante. As principais bases de dados foram buscadas, além das fontes de evidências não publicadas, além da busca manual de evidências. Todos os procedimentos da revisão sistemática foram orientados por diretrizes e literatura específicas a esse tipo de estudo, incluindo todas as características metodológicas necessárias para execução adequada da revisão.¹⁰ Os estudos incluídos conduziram um longo acompanhamento dos pacientes (2 a 20 anos), permitindo avaliação adequada dos efeitos das próteses biológicas versus próteses mecânicas sobre desfechos clínicos, particularmente aqueles com incidência tardia, tal como necessidade de nova cirurgia.

Em relação aos fatores limitantes, as limitações inerentes às revisões sistemáticas devem ser consideradas, tais como pequenas diferenças entre as populações dos estudos. Por exemplo, pacientes com um pequeno anel valvar aórtico foram excluídos no estudo Bloomfield,²⁰ pacientes com pequeno anel valvar mitral ou doença arterial coronariana importante foram excluídos do estudo Veterans,¹⁷ e paciente com lesões valvares aórticas foram excluídos do estudo de Vallejo.¹³

Um ponto fraco importante de nossa revisão sistemática é a idade dos ensaios disponíveis. Três dos quatro ensaios incluídos são antigos e usaram próteses biológicas de primeira geração e próteses mecânicas de disco simples. Uma vez que ambos os tipos de próteses e cuidados auxiliares evoluíram, é possível que os resultados observados possam não ser aplicados atualmente. De fato, muitos estudos observacionais mostraram maior durabilidade das próteses biológicas e uma tendência de uso em pacientes mais jovens.⁶ Contudo, evidências mostradas por estudos observacionais são fracas devido ao alto risco de viés de seleção. Ainda, os resultados do estudo randomizado de Stassano et al.,²¹ comparando próteses biológicas e mecânicas modernas são consistentes com resultados de estudos anteriores. Particularmente, houve um aumento importante na necessidade de reoperação e um risco diminuído de sangramentos em comparação a próteses biológicas. Portanto, apesar de mais evidência de novos ensaios comparando prótese biológica com mecânica seja urgentemente necessária, a melhor evidência disponível não corrobora a preferência crescente pelas próteses biológicas.