Compartilhar

Compensações linfáticas no pós-operatório de câncer de mama com dissecção axilar

Compensações linfáticas no pós-operatório de câncer de mama com dissecção axilar

Autores:

Mariana Maia Freire de Oliveira,
Maria Teresa Pace do Amaral,
Maria Salete Costa Gurgel

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Vascular Brasileiro

versão impressa ISSN 1677-5449versão On-line ISSN 1677-7301

J. vasc. bras. vol.14 no.2 Porto Alegre abr./jun. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/1677-5449.0040

INTRODUÇÃO

A incidência do linfedema após tratamento para câncer de mama varia de 2,4 a 56%1. A prevalência é estimada em 49%, quando incluídos os sintomas relatados pelas pacientes2. A maioria dos casos ocorre durante os primeiros 18 meses pós-operatórios3 e pode provocar substancial prejuízo funcional e psicológico para a paciente.

A etiopatogenia do linfedema tem origem em um desequilíbrio quantitativo entre o volume linfático produzido e a capacidade de transporte do sistema linfático (SL), podendo ocorrer com dano mínimo ou mesmo sem dano aos linfonodos axilares4 , 5. Entretanto, esse desequilíbrio ainda não está claramente elucidado6. Sabe-se que, se a produção normal de linfa for maior que a capacidade de transportá-la, há formação do linfedema4 - 6 e que alguns pacientes são predispostos a desenvolvê-lo devido a uma função linfática previamente ineficiente no membro, ainda não afetado6. Em mulheres submetidas ao tratamento de câncer de mama, os fatores relacionados ao desenvolvimento do linfedema são: radioterapia axilar7, idade, número de linfonodos dissecados e positivos para neoplasia maligna, nível de Berg dissecados7, obesidade, técnica cirúrgica e infecção8 , 9.

A dissecção axilar pode interromper o fluxo linfático e resulta em aumento da pressão hidrostática na parede dos vasos, fazendo com que estes se dilatem e, portanto, provoca-se um afastamento das suas válvulas linfáticas, o que provoca o refluxo de linfa10. A biópsia do linfonodo sentinela reduziu a incidência do linfedema, que é de aproximadamente 17% em 12 meses de pós-operatório11.

Para compreender a fisiopatologia do linfedema e prevenir seu desenvolvimento, estão sendo investigados fatores associados à regeneração da função linfática, como linfangiogênese6 , 12; fator de crescimento vascular endotelial linfático13; anastomoses linfolinfáticas14 - 17; remoção intersticial de proteína16 , 17, e técnicas fisioterapêuticas empregadas no pós-operatório por câncer de mama, como a drenagem linfática manual (DLM)18 , 19 e os exercícios10 , 20.

O objetivo deste trabalho é descrever o processo de recuperação do tecido linfático no pós-operatório por câncer de mama, bem como os fatores que colaboram para este processo.

MÉTODOS

Foi realizada revisão da literatura utilizando-se a base de dados PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/), empregando os descritores: breast cancer, lymphedema, lymphangiogenesis, vascular endothelial growth factor C, lymphovenous communications, protein transport / proteolysis, physiotherapy, exercise, manual lymphatic drainage. A pesquisa considerou artigos publicados no período de 1985 a 2012.

Os artigos foram selecionados por acessibilidade, considerando estudos que abordavam o comportamento do SL no pós-operatório de câncer de mama e aqueles que descreviam a influência de técnicas fisioterapêuticas empregadas no pós-operatório. Foram incluídos estudos na língua inglesa, sendo a seleção ampliada por meio de outras fontes, como referências citadas nos artigos obtidos.

RESULTADOS

Foi selecionado um total de 27 artigos. Após leitura dos trabalhos obtidos na íntegra, foram incluídos 12 trabalhos, sendo que nove estudaram mulheres operadas de câncer de mama, dois empregaram modelo animal e um artigo de revisão. Os resultados foram elaborados de forma descritiva e expostos na Tabela 1, a qual apresenta as variáveis e as técnicas estudadas, bem como os resultados obtidos.

Tabela 1. Estudos sobre a repercussão da dissecção de linfonodos sobre as compensações linfáticas. 

Autores Amostra Variável Analisada Resultados
Stanton et al.21 14 mulheres saudáveis e 22 com dissecção axilar Capacidade e nível de filtração microvascular em MMSS (operado × contralateral) Não houve diferença significativa entre os MMSS
Box et al.22 65 * Exercícios + orientações × orientações Exercícios diminuem incidência de linfedema e alteram sua progressão
Yoon et al.23 Modelo animal VEGF-C Estimula a linfangiogênese e reverte o edema
Lane et al.12 16 * Exercícios resistidos e aeróbicos Não aumentam risco de linfedema
Pain et al.16 16 * Captação de proteínas sanguíneas Removidas por comunicações linfolinfáticas ou por degradação enzimática
Ahmed et al.24 45 * Exercícios resistidos × controle Não aumentou risco e não exacerbou os sintomas de linfedema
Modi et al.15 Revisão Anastomoses linfovenosas Rota alternativa para a drenagem linfática
Sagen et al.25 204 * Três grupos: restrição de atividades; sem restrição; exercícios resistidos moderados Mulheres devem ser encorajadas a manter suas atividades sem restrição
Sarri et al.26 22 * Drenagem linfática manual Conduz a diferença significativa na ascensão do radiofármaco
Lacomba et al.27 160 * Estratégias educacionais × DLM+Exercícios+Estratégias educacionais Menor incidência de linfedema nas mulheres que fizeram DLM
Bates et al.6 Ovinos Linfangiogênese e VEGF-C Previne manifestação clínica do linfedema. Há aumento da resistência hidráulica capilar
Devoogdt et al.28 160 * Exercícios × Exercícios +DLM Adição da DLM não tem efeito na redução da incidência de linfedema

*Mulheres operadas por câncer de mama.

Em relação às palavras-chave consideradas, foram encontradas na literatura as seguintes informações:

Linfangiogênese: reduz o dano dos vasos linfáticos decorrente da dissecção axilar12 e, em muitos casos, a capacidade de transporte dos novos vasos formados pode ser suficiente para prevenir o linfedema6.

Fator de Crescimento Vascular Endotelial Linfático (VEGF-C): a regeneração linfática e o VEGF-C são regulados pela presença ou pela ausência de fluxo intersticial tecidual. A insuficiência linfática resulta em uma redução na velocidade do fluxo de fluido para o SL e esta é detectada nas células intersticiais, provavelmente por fibroblastos, que estimulam o aumento na produção de VEGF-C6. Este age estimulando a linfangiogênese, a contração linfática e o aumento do fluxo linfático6.

No entanto, em condições de baixo fluxo, em vez de agir sobre o SL, o VEGF-C atua nos vasos sanguíneos, aumentando a filtração de fluido. O aumento do fluxo intersticial restaura a pressão tecidual, mas à custa de aumento de volume, resultando em aumento do fluxo de linfa para os vasos linfáticos, o que conduz à redução da liberação de VEGF-C. Se este estado for alterado novamente devido a uma insuficiência linfática, o VEGF-C é novamente produzido e este ciclo permanece até que o equilíbrio seja realcançado6.

Estudo com modelo animal com linfedema verificou que a terapia com VEGF-C reverteu o edema através da linfangiogênese23. Entretanto, ainda há pouca evidência de que o VEGF-C é aumentado nas mulheres que apresentam linfedema pós-mastectomia23.

Anastomoses linfovenosas: rota possível para acesso da linfa às veias14, evidentes em humanos e modelos animais16 , 17. Após lesão ao SL, este desenvolve uma continuação do endotélio venoso, com regressão subsequente de todas as comunicações linfovenosas, exceto as do pescoço. Se alguma anastomose persistir no membro superior do adulto, esta se torna funcional após o bloqueio da rota normal de drenagem linfática15.

Em estudo realizado com linfocintilografia em 37 mulheres no pré e no pós-operatório de câncer de mama com dissecção axilar, observaram-se alterações relevantes, tais como refluxo dérmico e comprometimento na velocidade e na intensidade de captação do radiofármaco, demonstrando a existência de diferenças funcionais do SL dos membros superiores14. Além disto, constatou-se que alterações no padrão de drenagem linfática podem ser percebidas com 60 dias de pós-operatório, tal como a presença de anastomose linfovenosa14.

Transporte proteico: o transporte macromolecular entre o capilar sanguíneo e o espaço intersticial é predominantemente por convecção e, em situação normal, não é significativo. Após a cirurgia, entretanto, este transporte pode ocorrer pelas anastomoses linfovenosas periféricas anatômicas que se abrem ou diretamente através do endotélio capilar venoso, possivelmente provocado pelo aumento da pressão intersticial resultante do trauma cirúrgico. Além disso, esta poderá ser facilitada pela degradação enzimática de proteínas em fragmentos com maior difusibilidade16.

As mulheres que não desenvolvem linfedema após cirurgia de câncer de mama possivelmente desenvolvem rotas alternativas para remoção das proteínas do espaço intersticial do membro superior, que podem ser anatômicas (comunicações linfolinfáticas ou linfovenosas distais à excisão linfonodal)16 e/ou funcionais (aumento no transporte proteico pelos vasos sanguíneos locais)16 , 17.

Técnicas de Reabilitação Fisioterapêuticas: estudos demonstram a efetividade da reabilitação de pacientes após cirurgia de câncer de mama29 - 31, tendo, entre outros objetivos, a prevenção do linfedema. Entre os recursos mais estudados, encontram-se os exercícios miolinfocinéticos e a drenagem linfática manual (DLM)26 , 29 - 31.

A DLM é indicada no pós-operatório de câncer de mama, pois aumenta o fluxo linfático sem aumentar a filtração capilar18. Entre seus efeitos fisiológicos, observam-se: aumento na contração dos linfangions19, aumento da absorção de proteínas pelos capilares linfáticos20, redução da hipertensão microlinfática32 e melhora da drenagem linfática colateral entre as regiões linfáticas da pele33, sem aumentar o risco de metástases. Através da linfocintilografia de membros superiores em mulheres operadas de câncer de mama, foi possível observar que esta técnica favoreceu a maior absorção do radiofármaco nos linfonodos visualizados previamente à DLM, assim como a visualização de outros linfonodos não evidentes26. Portanto, previne o aumento da circunferência do membro32.

Os exercícios miolinfocinéticos estimulam as contrações músculo-esqueléticas, principal mecanismo de bombeamento para a drenagem linfática e venosa10; redefinem a unidade do sistema nervoso simpático para os vasos linfáticos, estimulando sua contração10; aumentam a densidade capilar no leito muscular34 e estimulam a linfangiogênese ao redor do dano aos linfáticos axilares20, que auxiliam a formação e a propulsão linfática12, contribuindo assim para a prevenção do linfedema a longo prazo10. Porém, estudo empregando linfocintilografia não suporta a hipótese de que o exercício resulta em aumento da drenagem linfática34.

DISCUSSÃO

Grande parte das mulheres submetidas à dissecção axilar não desenvolve linfedema16; porém, os mecanismos de compensação linfática não são completamente conhecidos. Sugere-se que a ocorrência da abertura de comunicações linfovenosas anatômicas no membro superior, redirecionando a linfa através das anastomoses linfolinfáticas distais à dissecção linfonodal, e o aumento da proteólise tecidual mediada por macrófagos16 sejam mecanismos que compensam os danos ao SL, prevenindo a estase linfática no membro superior homolateral à cirurgia.

Padrões anormais de drenagem linfática superficial foram observados em um cadáver operado de câncer de mama havia 11 anos, ao se comparar o membro superior homolateral à cirurgia sem linfedema, com o membro contralateral. Os padrões encontrados foram: vias interrompidas com desvio de fluxo em intervalos frequentes; refluxo dérmico; abertura de canais entre os coletores superficiais e entre os sistemas superficial e profundo; atrofia do SL; alargamento benigno dos linfonodos no membro superior, e anastomoses linfovenosas. Os autores associam a ausência de linfedema à eficiência do SL profundo, a alguns linfonodos axilares residuais, à presença de comunicação entre o sistema superficial e profundo, e à presença de interconexões entre os coletores superficiais35. No entanto, estudo realizado por Batse et al. aponta para a hipótese de que as características linfocintilográficas observadas no linfedema pós-mastectomia - tais como dilatação das vias e extravasamento e refluxo dérmico - também podem ser observadas no membro superior de mulheres sem linfedema6, sugerindo, portanto, que estas adaptações não seriam suficientes para prevenir o linfedema.

Ao acompanhar 16 mulheres operadas de câncer de mama durante três anos, Pain et al.16 relacionaram a menor tendência de desenvolver linfedema ao aumento na mobilização da proteína injetada no espaço subcutâneo, através do endotélio vascular ou por novas comunicações linfovenosas. Considera-se, porém, que mais estudos são necessários para corroborar estes achados16.

A abertura das anastomoses linfolinfáticas pode ser prejudicada pelo processo cicatricial inadequado, pela formação de seroma, pela radioterapia e por exercícios precoces inadequados13 , 14. A restauração do fluxo linfático é beneficiada pelas seguintes condições: processo cicatricial adequado, imobilização do ombro homolateral à cirurgia, DLM, exercícios miolinfocinéticos e cirurgias menos agressivas14.

A fisioterapia tem fundamental papel na prevenção, na detecção precoce e no tratamento do linfedema secundário ao câncer de mama26 , 29 - 31 , 36, sendo adotada como protocolo em serviços de referência30 , 31. Os estudos demonstram que a recuperação ou a manutenção da mobilidade de ombro é baseada em exercícios de mobilidade e alongamento36, e sugerem que a intervenção precoce não aumenta as complicações, como infecções, distúrbios cicatriciais ou linfedema36 , 37.

Baixa incidência de linfedema foi observada em mulheres que se exercitavam regularmente, que recebiam orientações educativas pré-operatórias e que seguiam os autocuidados30. A repercussão do exercício precoce na formação de novos vasos ainda é discutida37. Acredita-se que o exercício regular estimule a linfangiogênese e que pode reduzir os danos gerados pela dissecção e pela radioterapia axilares20. Resultados da linfocintilografia de mulheres operadas por câncer de mama e com membros clinicamente normais foram ocasionalmente anormais, mostrando retardo na drenagem linfática, devido à ineficiência contrátil dos vasos linfáticos20. No entanto, dois minutos de exercícios normalizaram a pressão linfática, acelerando a drenagem da linfa e, em alguns casos, evidenciaram os mecanismos compensatórios do linfedema38.

Em ovinos com SL íntegro, submetidos a exercícios de curta duração, foi observado aumento da frequência das contrações e do fluxo linfáticos em relação aos valores basais39. O exercício provoca aumento na pressão arterial e no débito cardíaco, resultando em maior filtração capilar, que leva a um aumento da pressão intersticial, facilitando a entrada de líquidos e proteínas para os capilares linfáticos. No entanto, não existe correlação entre a propulsão de fluidos e os movimentos normais em um tecido isolado preparado12 , 39. Outros autores observaram que, durante o exercício, ambos os mecanismos, intrínsecos e extrínsecos, são reforçados, aumentando a propulsão da linfa através dos vasos linfáticos12 , 15.

Independentemente do que acontece com os vasos linfáticos, o impacto positivo do exercício nos sistemas muscular e cardiovacular parece favorecer a remoção de linfa de um sistema deficiente de transporte linfático, incluindo o efeito de bomba muscular no fluxo venoso e, provavelmente, linfático34.

Estudo randomizado com 22 mulheres no pós-operatório de câncer de mama verificou o efeito da DLM através da linfocintilografia. Doze foram submetidas à DLM. Todas realizaram linfocintilografia dos membros superiores em duas ocasiões diferentes, antes e após a DLM. A efetividade da DLM foi observada pela diferença significativa na progressão do radiofármaco. Os autores consideram, portanto, que este recurso pode ser indicado como uma medida preventiva para evitar o desenvolvimento do linfedema37. Corroborando com o achado de Lacomba, que observou o efeito da DLM sobre a circulação linfática, especialmente a subcutânea, e sobre os capilares linfáticos iniciais, visando à remoção do fluido intersticial. Considerou que a fisioterapia precoce foi efetiva na prevenção do linfedema pelo menos durante o primeiro ano após a cirurgia27.

Uma vez que as manobras da DLM desviam o fluxo linfático em uma direção diferente do normal, estas estimulam, assim, uma via alternativa de drenagem26. Considerando-se que a inflamação, devido à agressão cirúrgica, dificulta a drenagem linfática e provoca o aumento de volume do membro, a estagnação da proteína no espaço intersticial e os riscos de complicações, os resultados dos estudos reforçam a necessidade de estimular a drenagem linfática precocemente. A autodrenagem é uma técnica de fácil realização pelos pacientes e pode ser orientada pelos profissionais envolvidos na reabilitação26.

Portanto, os profissionais da área da saúde devem informar as pacientes quanto aos cuidados com o membro superior e aos fatores de risco para linfedema já definidos, assim como utilizar as técnicas já estabelecidas na literatura para a prevenção e tratamento desta doença.

O SL é um campo emergente de investigação37. Nos últimos anos, o desenvolvimento e a validação de diferentes sistemas de cultivo e novos modelos in vivo contribuíram para a rápida expansão do conhecimento sobre os mecanismos de desenvolvimento linfático e as doenças associadas à disfunção linfática40. Entretanto, mais informações sobre os efeitos da linfangiogênese, da proteólise extralinfática e das anastomoses linfovenosas sobre o desenvolvimento do linfedema são questões a serem discutidas, já que ambos os eventos estão intimamente relacionados.

CONCLUSÃO

Mais informações sobre o processo de recuperação do tecido linfático no pós-operatório por câncer de mama e o desenvolvimento do linfedema são questões a serem discutidas, já que estes eventos estão intimamente relacionados. Os achados sugerem que orientar as pacientes quanto aos fatores de risco para linfedema já definidos constitui estratégia essencial a ser empregada por profissionais da área da saúde.

REFERÊNCIAS

Preston NJ, Seers K, Mortimer PS. Physical therapies for reducing and controlling lymphoedema of the limbs. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1) .
Petrek JA, Senie RT, Peters M, Rosen PP. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma survivors 20 years after diagnosis. Cancer. 2001;92(6):1368-77 http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(20010915)92:6<1368::AID-CNCR1459>3.0.CO;2-9. PMid:11745212 .
Clark B, Sitzia J, Harlow W. Incidence and risk of arm oedema following treatment for breast cancer: a three-year follow-up study . QJM. 2005;98(5):343-8 http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hci053. PMid:15820971 .
Stanton AWB, Modi S, Mellor RH, et al. A quantitative lymphoscintigraphic evaluation of lymphatic function in the swollen hands of women with lymphoedema following breast cancer treatment. Clin Sci. 2006;110(5):553-61 http://dx.doi.org/10.1042/CS20050277. PMid:16343054 .
Kim C, Li B, Papaiconomou C, Zakharov A, Johnston M. Functional impact of lymphangiogenesis on fluid transport after lymph node excision. Lymphology. 2003;36(3):111-9 PMid:14552030. .
Bates DO. An interstitial hypothesis for breast cancer related lymphoedema. Pathophysiology. 2010;17(4):289-94 http://dx.doi.org/10.1016/j.pathophys.2009.10.006. PMid:19963358 .
Tsai RJ, Dennis LK, Lynch CF, Snetselaar LG, Zamba GKD, Scott-Conner C. The risk of developing arm lymphedema among breast cancer survivors: a meta-analysis of treatment factors . Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1959-72 http://dx.doi.org/10.1245/s10434-009-0452-2. PMid:19365624 .
Warren AG, Brorson H, Borud LJ, Slavin SA. Lymphedema: a comprehensive review . Ann Plast Surg. 2007;59(4):464-72 http://dx.doi.org/10.1097/01.sap.0000257149.42922.7e. PMid:17901744 .
Hayes SC, Janda M, Cornish B, Battistutta D, Newman B. Lymphedema after breast cancer: incidence, risk factors, and effect on upper body function . J Clin Oncol. 2008;26(21):3536-42 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2007.14.4899. PMid:18640935 .
Bicego D, Brown K, Ruddick M, Storey D, Wong C, Harris SR. Exercise for women with or at risk for breast cancer-related lymphedema. Phys Ther. 2006;86(10):1398-405 http://dx.doi.org/10.2522/ptj.20050328. PMid:17012644 .
Francis WP, Abghari P, Du W, Rymal C, Suna M, Kosir MA. Improving surgical outcomes: standardizing the reporting of incidence and severity of acute lymphedema after sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection . Am J Surg. 2006;192(5):636-9 http://dx.doi.org/10.1016/j.amjsurg.2006.08.018. PMid:17071198 .
Lane K, Worsley D, Mckenzie D. Exercise and the lymphatic system: implications for breast-cancer survivors . Sport Med. 2005 ; 35(6):461-71.
Stanton AW, Modi S, Bennett Britton TM, et al. Lymphatic drainage in the muscle and subcutis of the arm after breast cancer treatment. Breast Cancer Res Treat. 2009;117(3):549-57 http://dx.doi.org/10.1007/s10549-008-0259-z. PMid:19052859 .
Rezende LF, Pedras FV, Ramos CD, Gurgel MSC. Evaluation of lymphatic compensation by lymphoscintigraphy in the postoperative period of breast cancer surgery with axillary dissection. Tumori. 2011;97(3):309-15 PMid:21789008. .
Modi S, Stanton AWB, Mortimer PS, Levick JR. Clinical assessment of human lymph flow using removal rate constants of interstitial macromolecules: a critical review of lymphoscintigraphy . Lymphat Res Biol. 2007;5(3):183-202 http://dx.doi.org/10.1089/lrb.2007.5306. PMid:18035937 .
Pain SJ, Barber RW, Solanki CK, et al. Short-term effects of axillary lymph node clearance surgery on lymphatic physiology of the arm in breast cancer. J Appl Physiol. 2005;99(6):2345-51 http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00372.2005. PMid:16288099 .
Jila A, Kim H, Nguyen VPKH, et al. Lymphangiogenesis following obstruction of large postnodal lymphatics in sheep. Microvasc Res. 2007;73(3):214-23 http://dx.doi.org/10.1016/j.mvr.2006.11.003. PMid:17188720 .
Hutzschenreuter P, Brümmer H, Ebberfeld K. [Experimental and clinical studies of the mechanism of effect of manual lymph drainage therapy]. Z Lymphol. 1989;13(1):62-4 PMid:2672666. .
Leduc O, Bourgeois A. Bandages: scintigraphic demonstration of its efficacy on colloidal protein reabsorption during muscle activity . In: International Congress of Lymphology; 1989. Amsterdam: Elsevier; 1990 p. 421-3.
Lane KN, Dolan LB, Worsley D, McKenzie DC. Upper extremity lymphatic function at rest and during exercise in breast cancer survivors with and without lymphedema compared with healthy controls. J Appl Physiol. 2007;103(3):917-25 http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00077.2007. PMid:17585046 .
Stanton AW, Holroyd B, Mortimer PS, Levick JR. Comparison of microvascular filtration in human arms with and without postmastectomy oedema. Exp Physiol. 1999;84(2):405-19.
Box RC, Reul-Hirche HM, Bullock-Saxton JE, Furnival CM. Physiotherapy after breast cancer surgery: results of a randomised controlled study to minimise lymphoedema . Breast Cancer Res Treat. 2002;75(1):51-64.
Yoon YS, Murayama T, Gravereaux E, et al. VEGF-C gene therapy augments postnatal lymphangiogenesis and ameliorates secondary lymphedema. J Clin Invest. 2003;111(5):717-25 http://dx.doi.org/10.1172/JCI15830. PMid:12618526 .
Ahmed RL, Thomas W, Yee D, Schmitz KH. Randomized controlled trial of weight training and lymphedema in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2006; 24(18):2765-72.
Sagen A, Kåresen R, Risberg MA. Physical activity for the affected limb and arm lymphedema after breast cancer surgery. A prospective, randomized controlled trial with two years follow-up. Acta Oncol. 2009;48(8):1102-10 http://dx.doi.org/10.3109/02841860903061683. .
Sarri AJ, Moriguchi SM, Dias R, et al. Physiotherapeutic stimulation: early prevention of lymphedema following axillary lymph node dissection for breast cancer treatment . Exp Ther Med. 2010; 1:147-52.
Torres Lacomba M, Yuste Sánchez MJ, Zapico Goñi A, et al. Effectiveness of early physiotherapy to prevent lymphoedema after surgery for breast cancer: randomised, single blinded, clinical trial . BMJ. 2010;340(1):b5396 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.b5396. PMid:20068255 .
Devoogdt N, Christiaens MR, Geraerts I, et al. Effect of manual lymph drainage in addition to guidelines and exercise therapy on arm lymphoedema related to breast cancer: randomised controlled trial. BMJ. 2011;343:d5326.
van der Horst CMAM, Kenter JAL, de Jong MT, Keeman JN. Shoulder function following early mobilization of the shoulder after mastectomy and axillary dissection. Neth J Surg. 1985;37(4):105-8 PMid:3900809. .
de Rezende LF, Franco RL, de Rezende MF, Beletti PO, Morais SS, Gurgel MS. Two exercise schemes in postoperative breast cancer: comparison of effects on shoulder movement and lymphatic disturbance . Tumori. 2006;92(1):55-61 PMid:16683384. .
Oliveira MMF, Gurgel MSC, Miranda MS, Okubo MA, Feijó LFA, Souza GA. Efficacy of shoulder exercise on locoregional complications in women undergoing radiotherapy for breast cancer: clinical Trial . Braz J Phys Ther. 2009;13(2):136-44 http://dx.doi.org/10.1590/S1413-35552009005000017. .
Williams AF, Vadgama A, Franks PJ, Mortimer PS. A randomized controlled crossover study of manual lymphatic drainage therapy in women with breast cancer-related lymphoedema. Eur J Cancer Care (Engl). 2002;11(4):254-61 http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2354.2002.00312.x. PMid:12492462 .
Cheifetz O, Haley L, Breast Cancer Action. Management of secondary lymphedema related to breast cancer. Can Fam Physician. 2010;56(12):1277-84 PMid:21375063. .
Schmitz KH, Troxel AB, Cheville A, et al. Physical Activity and Lymphedema (the PAL trial): assessing the safety of progressive strength training in breast cancer survivors . Contemp Clin Trials. 2009;30(3):233-45 http://dx.doi.org/10.1016/j.cct.2009.01.001. PMid:19171204 .
Suami H, Pan WR, Taylor GI. Changes in the lymph structure of the upper limb after axillary dissection: radiographic and anatomical study in a human cadaver . Plast Reconstr Surg. 2007;120(4):982-91 http://dx.doi.org/10.1097/01.prs.0000277995.25009.3e. PMid:17805128 .
Gomide LB, Matheus JP, Candido dos Reis FJ. Morbidity after breast cancer treatment and physiotherapeutic performance. Int J Clin Pract. 2007;61(6):972-82 http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-1241.2006.01152.x. PMid:17362480 .
Gashev AA, Zawieja DC. Physiology of human lymphatic contractility: a historical perspective . Lymphology. 2001;34(3):124-34 PMid:11549124. .
Tartaglione G, Pagan M, Morese R, et al. Intradermal lymphoscintigraphy at rest and after exercise: a new technique for the functional assessment of the lymphatic system in patients with lymphoedema . Nucl Med Commun. 2010;31(6):547-51 PMid:20215978. .
McGeown JG, McHale NG, Thornbury KD. The role of external compression and movement in lymph propulsion in the sheep hind limb. J Physiol. 1987;387(1):83-93 http://dx.doi.org/10.1113/jphysiol.1987.sp016564. PMid:3656186 .
Bruyère F, Noël A. Lymphangiogenesis: in vitro and in vivo models . FASEB J. 2010;24(1):8-21 http://dx.doi.org/10.1096/fj.09-132852. PMid:19726757 .