População-alvo

Havia duas populações-alvo nesse estudo. A primeira população-alvo foi composta por pacientes do sexo masculino e feminino dos 45 aos 85 anos de idade na prevenção secundária de ECVs, que recentemente sofreram um primeiro evento de qualificação: angina estável (AE), infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC). A segunda população-alvo incluiu homens e mulheres na prevenção primária, que apresentavam risco de 10 anos de evento cardíaco maior variando de 5% a 20%. Alguns exemplos (usando as equações de predição de risco de Framingham)¹⁵ do perfil de risco dos pacientes de prevenção primária são dados abaixo:

• Um indivíduo com um risco de 5% poderia ser um homem de 45-49 anos de idade, com nível de colesterol total (CT) de 160-199 mg/dL e lipoproteína de alta densidade-colesterol(HDL-c) de 35-44 mg/dL, com pressão arterial sistólica (PAS) de 120-129 mmHg, não-fumante e não-diabético.

• Um risco de 10% em dez anos é representado por uma mulher de 50-54 anos de idade, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 35-44 mg/dL, com PAS de 140-149 mmHg, não-fumante e não-diabética.

• Um risco de 15% é representado por um indivíduo de 60-64 anos de idade, do sexo masculino, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 45-49 mg/dL, com PAS superior a 150 mmHg, não-fumante e não-diabético.

• Finalmente, um risco de 20% poderia ser representado por uma mulher de 50-54 anos de idade, com CT de 160-199 mg/dL e HDL-c de 45-49 mg/dL, com PAS de 140-149 mmHg, fumante e diabética.

Avaliação de intervenções e estimativa de efetividade

Três estratégias de tratamento com estatina foram avaliadas: regimes de alta, moderada e de baixa intensidade. O benefício das estatinas foi modelado através da redução de infartos não fatais, AVCs e mortes cardiovasculares. Para determinar a eficácia clínica para cada estratégia alternativa, foi realizada uma revisão sistemática nas bases de dados MEDLINE e Cochrane CENTRAL, onde procuramos ensaios clínicos comparando qualquer estatina com placebo, tratamento usual ou outra estatina, nos quais tenha sido avaliado ao menos um dos resultados acima mencionados. Os detalhes dessa revisão sistemática foram previamente descritos¹⁶. Resumidamente, os tratamentos foram classificados de acordo com a redução esperada do LDL-c. Regimes de tratamento com uma redução esperada do LDL-c de até 30% (tais como a sinvastatina 10 mg e pravastatina 20-40 mg) foram considerados regimes de baixa dose; entre 30% e 40% (10 mg de atorvastatina, 60 80 mg de fluvastatina, 30-40 mg de lovastatina, 20-40 mg de sinvastatina), dose moderada; e acima de 40% (20-80 mg de atorvastatina e 20 mg de rosuvastatina), dose elevada¹⁷.

Apenas os estudos com duração de seis meses ou mais e um número total de pacientes maior que 100 foram incluídos. Foram excluídos os ensaios que se concentravam em situações clínicas distintas, a saber, pacientes com doença renal avançada, insuficiência cardíaca, e os estudos que incluíam exclusivamente pacientes de origem asiática (em quem a resposta às estatinas é extremamente elevada em relação aos caucasianos)¹⁸.

Os estudos foram então divididos em prevenção primária ou secundária de ECVs de acordo com as características dos pacientes incluídos; estudos com grupos mistos de populações (estudos com populações predominantemente de prevenção secundária, mas com mais de 15% da amostra em prevenção primária, ou vice versa) foram excluídos. A revisão sistemática recuperou 26 estudos de prevenção secundária (73.634 pacientes) e 14 estudos de prevenção primária (62.905 pacientes), apresentados na Tabela 1.

O modelo de meta-análise escolhido foi a abordagem Bayesiana de mixed treatment comparisons (MTC), a fim de incluir tanto evidências diretas quanto indiretas¹⁹, exceto nos casos em que apenas a evidência direta estava disponível, para a qual foi feita uma meta-análise de efeitos aleatórios convencional. Os riscos relativos (RR) para eventos com dose alta, moderada e baixa de estatinas versusnenhuma estatina são apresentados na Tabela 2. Assumimos a efetividade das estatinas como constante durante toda a vida, semelhante a outros modelos de custo efetividade de estatina^20-22.

Modelos Econômicos

Foram construídos cinco modelos de micro-simulação de Markov: um para pacientes de prevenção secundária e o restante para pacientes de prevenção primária (com riscos de 10 anos para ECVs variando de 5% a 20%). Todos os modelos continham três estratégias de tratamento com estatina (dose baixa, moderada e alta) e um braço sem estatina.

O modelo de prevenção secundária incluiu os seguintes estados iniciais de saúde: pós-IAM, pós AE, e pós-AVC. Os modelos de prevenção primária incluíram também um estado livre de eventos, onde todos os pacientes iniciaram as simulações. Uma representação esquemática simplificada dos modelos é apresentada na Figura 1.

Figura 1 Representação esquemática dos modelos de custo-efetividade.* Se um paciente em estado pós-AVC tivesse o diagnóstico de angina estável, ele permaneceria no mesmo estado, mas com uma variável rastreadora sinalizando o diagnóstico de angina.§ A estrutura do modelo de prevenção secundária foi semelhante, com a exceção do estado de Markov “sem DCV anterior”, que foi omitido. CV: cardiovascular; DCV: doença cardiovascular; IAM: infarto agudo do miocárdio; AE: angina estável. 

Cada modelo simulou coortes de pacientes com distribuições de sexo e idade inicial de acordo com a população brasileira em geral entre 45 e 85 anos²³. As taxas de mortalidade não-cardiovasculares dependentes da idade foram estimadas a partir das tabelas de vida das Estatísticas Vitais Nacionais Brasileiras²⁴. Riscos basais para ECVs iniciais nos modelos de prevenção primária foram pré-determinados, com os riscos de dez anos variando de 5% a 20%.Faltavam dados nacionais para a estimativa de alguns parâmetros no modelo, e estimativas populacionais do Reino Unido foram aplicadas para: (1) proporções de angina, IAM, AVC ou morte cardiovascular, como um primeiro evento CV para os modelos de prevenção primária; (2) proporções de angina, IAM e AVC como os estados de saúde iniciais no modelo de prevenção secundária; (3) probabilidades de transição entre estados de angina, IAM, AVC e morte em todos os modelos, estratificadas por idade e sexo¹.

Os custos foram expressos em dólares internacionais (Int$), utilizando a taxa de conversão de 2011 divulgada pelo Banco Mundial, em que 1 Int$ = 1,81 R$. A efetividade foi medida em anos de vida ajustados pela qualidade (QALY). A taxa de desconto para os custos e efeitos usados em todo o modelo foi de 5% ao ano. Realizamos nossa análise a partir da perspectiva de um terceiro pagador público (SUS) com um horizonte de tempo de uma vida. Cada micro-simulação foi executada com 200.000 rodagens. O software utilizado para os modelos foi o TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, Massachusetts).

Utilidades

Dois estudos de pacientes brasileiros foram utilizados para obtenção de dados de utilidade para a doença isquêmica cardíaca²⁵ e estados livres de eventos²⁶. Nenhum estudo nacional anterior estimou o efeito do AVC em valores de utilidade. No artigo de Ward et al., o valor de utilidade do AVC foi equivalente a 80% do valor do IAM, e essa proporção foi aplicada em nosso valor de utilidade do IAM para estimar o valor do AVC no modelo (Tabela 1).

Custos

Os custos médicos diretos foram calculados com base em ambos os custos iniciais de tratamento e custos de futuros procedimentos médicos. Os custos de internações por IAM e AVC foram extraídos a partir de dados do SUS no Brasil, os quais incluíram o custo médio nacional para essas internações para o ano de 2011²⁷. O custo anual do tratamento para pacientes com IAM ou AE prévios (incluindo todos os medicamentos, exceto as estatinas, exames laboratoriais, procedimentos de revascularização e consultas médicas) foi obtido a partir de um estudo publicado anteriormente pelo nosso grupo, ajustado pela inflação²⁸. O custo anual do tratamento para pacientes com AVC prévio foi calculado com base no parecer de um neurologista especialista que considerou os dados de custos, incluindo medicamentos, visitas ambulatoriais, terapias de reabilitação e exames de uma clínica pós-AVC. O custo anual dos cuidados de prevenção primária foi estimado a partir do consumo esperado de recursos dos pacientes com risco de 10 anos de 5% a 20%, incluindo medicamentos, laboratório e exames cardiológicos (eletrocardiograma, ecocardiograma, teste ergométrico) e consultas ambulatoriais. Todos os custos representam os valores de reembolso públicos.

Os custos calculados para estatina adotaram representantes de grupo: 20 mg de atorvastatina, 40 mg de sinvastatina e 10 mg de atorvastatina como estratégias de alta, moderada e baixa dosagem. Esses medicamentos foram selecionados de acordo com os padrões de prescrição observados no SUS. O preço por comprimido pago pelo governo brasileiro por esses medicamentos foi Int$0,58, Int$0,09 e Int$0,04, respectivamente. Os preços finais dos medicamentos utilizados nos modelos também incluíram seu custo de distribuição. De acordo com um estudo não publicado realizado no SUS, o custo de distribuição geral para cada comprimido seria equivalente a Int$0,035 (Mengue S, comunicação pessoal).

Análises de Sensibilidade

Foram realizadas análises de sensibilidade na maioria dos parâmetros do modelo e também uma simulação de segunda ordem de Monte Carlo (análise de sensibilidade probabilística ou ASP) com 1.000 amostras. Os parâmetros de efetividade do tratamento foram os RRs para IAM, AVC e morte cardiovascular. Estes foram avaliados conjuntamente na análise de sensibilidade. Por exemplo, a avaliação da estimativa mais baixa da efetividade de cada dose foi feita empregando simultaneamente os limites superiores dos RRs de IAM, AVC e morte de ECVs encontrados para o tratamento com aquela dose. Os RRs variaram entre os limites do intervalo de credibilidade das meta-análises; a distribuição usada para esses parâmetros foi a log-normal.

Os custos variaram entre ± 50% de seus valores originais e foram modelados através de uma distribuição triangular na análise de sensibilidade probabilística. Foi usada uma distribuição beta para utilidade, e os seus percentis de 2,5% e 97,5% estabeleceram os limites para análises de sensibilidade univariada. Os descontos para os custos e utilidade variaram entre 0% e 10% e seguiram uma distribuição uniforme.

Também criamos um cenário alternativo de custos da estatina usando o preço de venda mais baixo de estatinas genéricas (Tabela 1).

Para avaliar a influência da variação de parâmetros no modelo, foi realizado o seguinte:

Em cada um dos cinco cenários, determinou-se que estatina seria usada de acordo com um LDP de Int$ 11.770, igual ao Produto Interno Bruto (PIB) per capita do Brasil em 2011²⁹. Em cada cenário, apenas uma estratégia seria escolhida: por exemplo, se (1) a dose baixa dominou o não-uso da estatina, (2) a dose moderada teve uma RCEI de Int$ 6.000 em relação à dose baixa, e (3) a dose elevada apresentou uma RCEI de Int$ 30.000 versus a dose moderada, a dose moderada seria a estatina escolhida.

Essas análises foram realizadas oscilando-se os parâmetros entre seus valores maiores e menores, para avaliar se a estatina de escolha foi alterada pelas incertezas nesses parâmetros.

A LDP igual ao PIB per capita do país foi escolhida de acordo com a definição da Organização Mundial de Saúde (OMS) para valores de RCEI que devem ser considerados como altamente custo-efetivos³⁰.

Resultados do Caso Base

Os custos e a utilidade descontados durante o tempo de vida das quatro estratégias, nos cinco cenários, são apresentados na Tabela 3. Dentro do horizonte temporal do estudo, os QALYs estimados variaram de 8,11 a 10,57 e os custos acumulados variaram de Int$ 1.006 para Int$ 16.825 no grupo sem estatina. Em um período de dez anos, a proporção de pacientes que sofreram eventos (AE, IAM, AVC e morte por ECVs) nos modelos de prevenção primária nesse grupo foram os seguintes: 4,63% no grupo de risco de dez anos de 5%, 9,46% no grupo de risco de dez anos de 10%, 14,16% no risco de dez anos de 15%, e 18,93% no risco de dez anos de 20%. A razão para a taxa de eventos ser menor do que a taxa de eventos definida nas equações do modelo é que a população suscetível a esses eventos diminuiu ao longo do tempo devido às mortes não relacionadas aos ECVs.

As RCEIs na prevenção secundária foram as seguintes: Int$ 2.827 por QALY na comparação dose baixa versus sem estatina, Int$ 3.526 por QALY na análise da dose moderada versus dose baixa, e Int$ 40.418 por QALY na avaliação da dose alta versus dose moderada (Tabela 2).

Os modelos de prevenção primária foram modificados com base nos resultados encontrados com o modelo de prevenção secundária. Considerando a RCEI bastante favorável da dose moderada na prevenção secundária, assumiu-se que os pacientes que iniciaram com dose baixa ou nenhuma estatina nos modelos de prevenção primária teriam prescritas doses moderadas após um ECV. Examinando a execução da simulação, a proporção de pacientes migrando para a prevenção secundária na estratégia sem estatina em todos os modelos foi de 10,6%, no modelo de risco de dez anos de 5% e 35,8% no modelo de risco de dez anos de 20%.

Em todos os cenários de prevenção primária, a dose baixa dominou por extensão. Em todos os cenários, a comparação da dose moderada versus nenhuma estatina apresentou RCEIs no caso base entre Int$ 2.081 e Int $9.644 por QALY, e a alta dose versus a dose moderada apresentou RCEIs entre Int$26.667 e Int$ 95.292 dólares por QALY (Tabela 2). Portanto, em todos os cinco cenários, o regime preferencial seria a dose de estatina moderada no caso base, considerando a LDP de Int$ 11.770 por QALY.

Análises de sensibilidade

No modelo de prevenção secundária, os ún icos parâmetros que influenciaram os resultados globais foram a efetividade das diferentes modalidades de estatina; outros parâmetros não tiveram impacto significativo. Quando a efetividade do regime de dose baixa foi ajustada para o seu valor máximo ou a efetividade da dose moderada foi ajustada para o seu valor mínimo, a dose baixa de estatina seria a escolhida. Por outro lado, quando a efetividade da dose alta foram maximizados, esse seria o regime escolhido.

Nos modelos de prevenção primária, a maximização da efetividade da dose baixa ou minimização da efetividade da dose moderada também resultaram em melhor custo efetividade do regime de dose baixa. No cenário de risco de dez anos de 5%, a dose baixa também seria escolhida se o seu custo fosse ajustado para o seu valor mínimo ou se o custo da dose moderada fosse máximo. O regime sem estatina seria a estratégia preferida somente em três situações, todas no cenário de risco de dez anos de 5%: utilidade mínima da população geral, efetividade mínima da dose moderada e maior taxa de desconto. O regime de dose alta seria considerado o regime mais custo-efetivo em apenas duas condições: máxima efetividade da dose alta (no cenário de risco de dez anos de 20%) ou custo mínimo da dose alta (nos cenários de risco de dez anos de 15% e 20%). Sob várias incertezas consideradas na análise de sensibilidade, para a maioria dos cenários a dose moderada foi a estratégia de melhor custo-efetividade e não foi afetada pela variação de outros parâmetros do modelo.

No cenário alternativo, utilizando os preços de venda no varejo para as estatinas, foi observado um grande impacto em todas as faixas de risco. Se o preço de venda no varejo fosse aplicado, em vez do custo mais baixo governamental, o regime de baixa dose seria a melhor opção na prevenção secundária e no cenário de risco de dez anos de 20% e 15%; a opção mais custo-efetiva seria sem tratamento com estatina nos outros dois cenários de prevenção primária.

Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade

As curvas de aceitabilidade de custo-efetividade geradas com as 1.000 amostras da simulação de Monte Carlo de segunda ordem de cada modelo são apresentadas na Figura 2. A estratégia de dose moderada mostrou ter a maior probabilidade de ser custo-efetiva em comparação com todas as outras estratégias, a partir de LDP de Int US $ 4.000 por QALY (exceto para o cenário de risco de dez anos de 5%, quando isso ocorreu acima do limiar de aproximadamente Int$ 10.000). Considerando-se os limiares entre uma e duas vezes o PIB per capita brasileiro, a estratégia de dose moderada foi a opção mais custo-efetiva em todos os cenários, com probabilidades variando de 50% a 70%, em média.

Figura 2 Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade dos cinco cenários de referência (prevenção primária e secundária, com riscos de dez anos entre 5% e 20% no segundo) e do cenário alternativo de prevenção primária do risco de dez anos de 5%, com preços da estatina fixados de acordo com os preços de venda a varejo dos medicamentos. 

Realizamos simulações de Monte Carlo de segunda ordem alternativas, onde os custos de estatinas foram alterados para os preços de venda a varejo. No cenário de 5%, a estratégia de tratamento sem estatina foi a opção mais custo-efetiva, considerando um LDP de Int$ 40.000 por QALY (Figura 2). Nos outros cenários de prevenção primária, a probabilidade de a dose baixa ser mais custo-efetiva do que a estratégia sem estatina aumentou paralelamente ao incremento de risco de eventos de 10 anos (Figura 3). Ao contrário dos cenários do caso base, a dose alta, ao invés da dose moderada, foi a que superou a dose baixa como a estratégia mais custo-efetiva em valores superiores de LDP. No cenário de prevenção secundária, a dose baixa mostrou maior probabilidade de ser custo-efetiva entre limiares de Int$ 5.000 a Int$18.000 por QALY.

Figura 3 Curvas de aceitabilidade de custo-efetividade de cenários alternativos (prevenção secundária e prevenção primária do risco de dez anos de 10% a 20%), onde os preços da estatina foram fixados de acordo com os preços de venda a varejo dos medicamentos. As curvas mostram as probabilidades de que as várias doses de estatina fossem custo-efetivas em diferentes limiares de valores de custo-efetividade.