versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782
J. Pediatr. (Rio J.) vol.93 no.2 Porto Alegre mar./abr. 2017
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.05.010
A síndrome nefrótica (SN) na infância é definida por proteinúria nefrótica, edema generalizado, hipoalbuminemia e hiperlipidemia com função renal normal.1 A síndrome nefrótica idiopática (SNI) é a doença renal mais frequente nas crianças.2 A SN na infância normalmente segue um curso remitente-recorrente, normalmente exige cursos recorrentes de glicocorticoides (GC), porém com baixa inflamação sistêmica durante a remissão.3
A deposição de massa óssea começa durante a vida fetal e continua durante a infância e adolescência, estabiliza-se no início da vida adulta.4 A remodelação óssea, bem como sua maturidade, apresenta variação conforme o sexo durante a infância e adolescência. A doença óssea metabólica (DOM) é caracterizada por mudanças na mineralização do esqueleto devido ao baixo conteúdo mineral ósseo (CMO).5 As crianças podem ser especialmente vulneráveis aos efeitos dos GC sobre a formação óssea que influenciam na massa óssea.6
A prednisona é o tratamento de primeira linha para a SNI para induzir a remissão, evitar recidivas e os efeitos colaterais da doença.7 A administração prolongada da prednisona interfere no crescimento e na mineralização óssea e tem efeitos prejudicais sobre os mecanismos celulares básicos importantes no desenvolvimento e na manutenção da força óssea.7,8 Os esteroides são conhecidos por causar a osteoporose e afetar o CMO e a densidade mineral óssea (DMO) nas crianças.9 Os glicocorticoides têm um efeito supressor sobre a osteoblastogênese na medula óssea, promovem a apoptose de osteoblastos e osteócitos e levam, assim, à redução da formação óssea.10 Há algumas evidências que sugerem que os GCs podem aumentar a reabsorção óssea e a vida útil de osteoclastos pré-existentes.11 Os glicocorticoides também podem aumentar a eliminação renal e entérica de cálcio e esse cálcio negativo pode, sozinho, levar ao aumento da atividade osteoclástica devido ao hiperparatiroidismo secundário.12
As crianças com SNI apresentam risco de DOM, acompanhada de importantes alterações do metabolismo mineral e ósseo.13
Portanto, trabalhamos com a hipótese de que os pacientes com SN teriam déficits de DMO em comparação com seus pares. Este estudo foi projetado para determinar a DMO em crianças com SNI e com TFG normal.
Este estudo foi feito com 50 crianças após a aprovação do Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Menoufia University, foi obtido um consentimento por escrito dos responsáveis dos pacientes. As crianças foram divididas em dois grupos:
Incluiu 25 crianças entre 1-15 anos que atendiam aos critérios clínicos de SNI (forte proteinúria > 40 mg/m2/h, hipoalbuminemia < 2,5 g/L, hipercolesterolemia > 250 mg/dL e edema) com função renal normal (filtração glomerular normal de acordo com a fórmula de Schwartz.14 Pacientes com SN secundária com outras doenças não relacionadas à SN que poderiam afetar a saúde óssea e pacientes que receberam medicação prévia para osteoporose ou preparações de vitamina D antes ou durante o estudo foram excluídos.
Todas as crianças com SNI foram tratadas de acordo com o protocolo padrão.14 A terapia inicial consistia em uma dose diária de prednisona a 60 mg/m2/dia (no máximo 80 mg por dia) por quatro semanas, seguida de 40 mg/m2/dia em dias intercalados como dose única por no mínimo quatro semanas. A dose em dias intercalados foi, então, reduzida lentamente e descontinuada nos 1-2 meses seguintes. Recidivas (proteinúria > 40 mg/h/m2 por três dias consecutivos após remissão) foram tratadas com 60 mg/m2/dia em uma única dose de manhã até a criança entrar em remissão (proteinúria < 4 mg/m2/h por três dias consecutivos). Foi fornecido aconselhamento alimentar às famílias para que fornecessem a seus filhos uma dieta rica em cálcio, ingestão calórica adequada e ingestão adequada de proteínas (1 g/kg/dia) sem adição de sal para limitar a sobrecarga de fluidos. A dose diária de prednisona foi, então, alterada para uma dose em dias alternados como terapia inicial e foi gradualmente reduzida em 4-8 semanas. Pacientes com SNI foram classificados em três grupos, a depender de sua resposta à terapia com GC: [i] SN esteroide-dependente: duas recidivas consecutivas durante a terapia com corticosteroides ou dentro de 14 dias após a interrupção da terapia (SNED: 14 pacientes; [ii] SN resistente a esteroides: inexistência de remissão após a dose de 60 mg/m2 de prednisona por quatro semanas seguida de três pulsos de metilprednisolona (SNRE: nove pacientes); [iii] Recidivas infrequentes: < quatro vezes em 12 meses (RIF: dois pacientes).14
Foram inscritas como grupo controle 25 crianças aparentemente saudáveis de idade e sexo equivalentes. Elas foram escolhidas a partir de uma clínica ambulatorial pediátrica.
Todos os pacientes e controles foram submetidos a anamnese completa, inclusive o tipo de tratamento, sua duração e as datas e o número de recidivas. As doses acumuladas de prednisona que cada paciente recebeu durante a terapia foram calculadas a partir de seus prontuários médicos. Um exame clínico completo, incluindo altura, peso e índice de massa corporal (IMC), foi registrado e traçado nas curvas de desvio padrão da OMS. As investigações do laboratório incluíram creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue (BUN), fósforo e cálcio total e ionizado; o paratormônio (PTH) e a fosfatase alcalina (FA) foram estimados.
A DMO foi medida na região da coluna lombar (L2-L4) com absorciometria por raios X de dupla energia (DXA) (densitômetro ósseo, Challenger Envision, DMS, Inglaterra). A DMO foi classificada de acordo com Bakr15 com base no escore z de DMO. Os escores foram calculados com a seguinte equação: escore z = [DMO (g/cm3) do paciente - DMO preditivo para a idade e sexo/DP para DMO (idade, sexo e estatura combinados)]. Um paciente era considerado osteopênico se o escore z fosse < -1,0. Se o escore z fosse ≤ -2,5, o paciente era classificado como osteopênico grave (osteoporose). As chances de fratura osteoporótica de < 10%, 10%-19% e > 20% foram consideradas de baixo, médio e alto risco de fratura, respectivamente.16
Os resultados foram analisados estatisticamente com o software SPSS (versão 17; SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A análise estatística foi feita por meio da análise de variância unidirecional (teste F) com os testes post hoc, t de Student e qui-quadrado. As correlações foram determinadas pela correlação de Pearson e pela análise de regressão linear. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão, ao passo que, para as variáveis categóricas, foram usados números (%). A relevância foi considerada no valor de p < 0,05.
As características demográficas e antropométricas dos participantes com SNSE, SNRE e do grupo de controle foram resumidas na tabela 1. O peso e os escores z de IMC foram significativamente maiores nos pacientes com SNSE e SNRE do que nos controles, sem diferença significativa entre eles quanto aos escores z de estatura. Em termos de marcadores séricos da remodelação óssea, o cálcio sérico (total e ionizado) era significativamente menor, ao passo que o fósforo sérico e a fosfatase alcalina eram significativamente maiores nos pacientes com SNSE e SNRE do que nos controles. Dores ósseas foram constatadas em oito pacientes (32%).
Tabela 1 Dados demográficos e clínicos dos grupos estudados
| Parâmetro/Grupo | SNSE | SNRE | Controle | Teste F | Teste post hoc |
|---|---|---|---|---|---|
| Número | 16 | 9 | 25 | ||
| Tipos | 14 SNED | ||||
| 2 SNRIF | |||||
| Zero SNRF | |||||
| Idade (anos): | 7,62 ± 2,78 | 7,78 ± 4,49 | 8,04 ± 3,37 | 0,076 | F1 = 0,160 |
| x̄ ± DP | F2 = 0,26 | ||||
| F3 = 0,420 | |||||
| Sexo: nº (%) | |||||
| Masculino | 13(81,3) | 2 (22,2) | 13(52,0) | χ2= 0,32 | |
| Feminino | 3 (18,7) | 7 (77,8) | 12(48,0) | ||
| Peso (escore Z): | 1,23 ± 1,57 | 1,42 ± 1,01 | -0,24 ± 1,32 | 8,09a | F1 = 0,478 |
| x̄ ± DP | F2 = 4,785a | ||||
| F3 = 4,453a | |||||
| Estatura (escore Z): | -0,54 ± 1,35 | -0,52 ± 1,05 | -0,31 ± 1,15 | 0,206 | F1 = 0,063 |
| x̄ ± DP | F2 = 0,829 | ||||
| F3 = 0,615 | |||||
| IMC (escore Z): | 0,76 ± 0,83 | 0,90 ± 0,92 | -0,34 ± 1,45 | 5,189a | F1= 0,369 |
| x̄ ± DP | F2= 3,838a | ||||
| F3= 3,557a | |||||
| Creatinina sérica | 0,59 ± 0,13 | 0,60 ± 0,14 | 0,56 ± 0,18 | 0,512 | F1 = 0,297 |
| (0,3-1,5 mg/dL): | F2 = 1,097 | ||||
| x̄ ± DP | F3 = 1,223 | ||||
| BUN (7-22 mg/dL): | 19,94 ± 4,46 | 20,00 ± 3,35 | 11,56 ± 3,44 | 2,163 | F1 = 0,057 |
| x̄ ± DP | F2 = 2,572 | ||||
| F3 = 2,179 | |||||
| Cálcio total | 9,24 ± 0,87 | 9,37 ± 0,74 | 10,18 ± 0,52 | 10,69a | F1 = 0,130 |
| (8,8-10,8 mg/dL): | F2 = 5,940a | ||||
| x̄ ± DP | F3 = 4,810a | ||||
| Cálcio ionizado | 1,23 ± 0,06 | 1,21 ± 0,06 | 5,02 ± 0,31 | 89,53a | F1 = 0,328 |
| (4,4-5,4 mg/dL): | F2 = 75,617a | ||||
| x̄ ± DP | F3 = 62,629a | ||||
| Fósforo sérico | 5,01 ± 0,63 | 4,84 ± 0,32 | 4,62 ± 0,64 | 5,01b | F1 = 0,961 |
| (4,5-5,5 mg/dL): | F2 = 4,314b | ||||
| x̄ ± DP | F3 = 2,523 | ||||
| Fosfatase alcalina (< 300 U/L): | 156,81 ± 51,91 | 171,89 ± 105,39 | 68,00 ± 29,89 | 18,76a | F1 = 0,913 |
| x̄ ± DP | F2 = 7,182a | ||||
| F3 = 6,894a | |||||
| PTH (9-52 pg/mL): | 44,06 ± 27,69 | 48,78 ± 25,31 | 28,48 ± 12,96 | 4,78b | F1 = 0,781 |
| x ± DP | F2 = 3,434b | ||||
| F3 = 3,667b |
BUN, nitrogênio ureico no sangue; F, teste de análise de variância unidirecional; F1, diferença entre SNSE e SNRE; F2, diferença entre SNSE e controle; F3, diferença entre SNRE e controle IMC, índice de massa corporal; PTH, paratormônio; SNRE, síndrome nefrótica resistente a esteroides; SNSE, síndrome nefrótica sensível a esteroides; χ2, teste qui-quadrado; x̄ ± DP, média ± desvio padrão.
avalor de p < 0,001.
bvalor de p < 0,05.
Nenhuma diferença estatística significativa foi encontrada nos pacientes com SNSE e SNRE com relação aos medicamentos recebidos e às medições de DXA (tabela 2); 72% dos pacientes com SNSE receberam medicamentos imunossupressores da seguinte maneira: 48% terapia com ciclosporina, 4% com micofenolato de mofetila, 8% com ciclofosfamida e 12% com imunossupressores misturados.
Tabela 2 Medicamento recebido e exame DXA no grupo de pacientes
| Parâmetro/Grupo | SNSE | SNRE | Teste t de Student | valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Medicamentos recebidos | ||||
| Duração de esteroides (anos) | 2,55 ± 2,49 | 2,56 ± 1,62 | 0,02 | 0,49 |
| Dose acumulada de esteroides (mg/m 2 ) | 17.300,94 ± 17.221,76 | 11.570,00 ± 6.776,68 | 0,95 | 0,35 |
| Medicamentos imunossupressores | Não (%) | Não (%) | ||
| Sim | 9 (56%) | 9 (100%) | ||
| Não | 7 (44%) | 0 (0%) | ||
| Exame DXA | ||||
| DMO | 0,61 ± 0,10 | 0,56 ± 0,24 | 0,81 | 0,42 |
| Escore z | -1,11 ± 1,08 | -1,00 ± 0,86 | 0,27 | 0,79 |
DMO, densidade mineral óssea; DXA, absorciometria por raios X de dupla energia; SNRE, síndrome nefrótica resistente a esteroides; SNSE, síndrome nefrótica sensível a esteroides.
A densidade mineral óssea (DMO) e o risco de fratura entre os participantes com síndrome nefrótica são apresentados na tabela 3. A osteopenia foi documentada pelo exame DXA em 11 pacientes (44%) (sete SNED, quatro SNRE) e a osteoporose em dois pacientes (8%) (dois SNED). O risco de fratura era leve em seis (24%) (um SNRIF, dois SNED, três SNRE), moderado em dois (8%) (um SNED, um SNRE) e acentuado em três (12%) (dois SNED, um SNRE).
Tabela 3 Densidade mineral óssea e risco de fratura no grupo de pacientes
| Parâmetro | Nº (%) |
|---|---|
| Densidade mineral óssea: | |
| Média | 12 (48,0) |
| Faixa osteopênica | 11 (44,0) |
| Faixa osteoporótica | 2 (8,0) |
| Risco de fratura: | |
| Não | 14 (56,0) |
| Leve | 6 (24,0) |
| Moderado | 2 (8,0) |
| Acentuado | 3 (12,0) |
Uma correlação estatística significativa foi observada entre os escores z de DMO e a idade dos pacientes (r = 0,43; p < 0,05), escore Z de peso (r = 0,56; p < 0,001), escore Z de estatura (r = 0,57; p < 0,05), duração (r = -0,46; p < 0,05) e dose acumulada da terapia de GCs (r = -0,88; p < 0,001). As análises de regressão linear na tabela 4 mostram que a dose acumulada de esteroides foi o único fator de risco independente significativo.
Tabela 4 Coeficientes de regressão linear não padronizados e padronizados das correlações entre o escore Z e alguns parâmetros estudados
| Parâmetro | Coeficientes não padronizados B | Coeficientes padronizados B | valor de p |
|---|---|---|---|
| Idade (anos) | 0,06 | 0,19 | > 0,05 |
| IMC | 0,103 | 0,268 | > 0,05 |
| Duração de esteroides (anos) | 0,05 | 0,11 | > 0,05 |
| Dose acumulada de esteroides (mg/m2) | 0,12 | 0,23 | < 0,05a |
IMC, índice de massa corporal.
asignificativo.
Apesar de os GCs serem o tratamento preferencial para crianças com SN idiopática, os efeitos colaterais de obesidade e mineralização óssea devem ser considerados.7 Neste estudo, as análises mostraram claramente um impacto dos GCs sobre o peso corporal e o IMC nos participantes com síndrome nefrótica. Como esperado, os pacientes com SNSE e SNED apresentaram escores z de peso e IMC significativamente maiores do que os controles, porém com diferença estatística insignificante entre SNSE e SNED. Resultados semelhantes foram relatados por Lestari et al. 17 e Ribeiro et al. 7 em suas análises da obesidade na síndrome nefrótica sensível a esteroides e esteroide-dependente. O uso de doses elevadas e de longo prazo de esteroides leva à ingestão elevada de alimentos e ao gasto inibido de energia por meio do estímulo do neuropeptídeo-Y e da liberação inibida do hormônio liberador de corticotrofina. O processo desencadeia um processo anabólico e leva à obesidade.14 A hipocalcemia em pacientes com a SN relatada neste estudo estava em linha com Koşan et al. 18 Os GCs causam hipocalcemia ao reduzir a adsorção de cálcio do intestino e dos rins.7
No entanto, alguns estudos relataram níveis normais de cálcio sérico em crianças com SN devido ao PTH elevado.19
Havia níveis mais elevados significativos de fósforo sérico, ALP e PTH nos pacientes com SN do que nos controles. Esses resultados estão de acordo com Pańczyk-Tomaszewska et al. 19 e Esmaeeili et al. 20 Koşan et al. 18 sugeriram que os GC afetam indiretamente os ossos por meio da redução da absorção intestinal de cálcio e do aumento das perdas de cálcio pela urina. O hiperparatiroidismo relatado neste estudo ocorreu provavelmente devido à hipocalcemia induzida pelos GCs; os níveis elevados de PTH induziram a reabsorção de cálcio dos ossos, conforme mencionado por Aceto et al. 21 A FA específica do osso, uma das isoenzimas produzida pelo osteoblasto e boa marcadora de formação óssea,22 estava mais elevada em nossos pacientes do que em crianças saudáveis. Seu aumento durante a terapia com GCs em crianças com SN também foi constatado por Koşan et al. 18 Essa elevação pode estar relacionada ao aumento da remodelação óssea e à melhoria da proteinúria massiva.
Este estudo relatou o efeito adverso dos GCs sobre a DMO; a terapia com GCs foi associada à diminuição do escore Z da DMO, à osteoporose e ao aumento do risco de fratura em crianças com síndrome nefrótica e diferença estatística significativa entre o grupo SNSE e SNRE. De fato, foi registrada a correlação linear entre a dose acumulada de GCs e a DMO. Nossos resultados estavam de acordo com aqueles relatados por Pańczyk-Tomaszewska et al.19 Eles concluíram que crianças com SN tratadas com corticosteroides correm o risco de perda de massa óssea. Além disso, Aceto et al. 21 mostraram que o escore Z de DMO reduzido por GCs no grupo SNSE e o escore Z da DMO estão significativamente correlacionados com a dose total de prednisona.
Canalis23 elucidou que os corticosteroides suprimem a diferenciação de osteoblastos e aprimoram a apoptose dos osteoblastos maduros, o que resulta na redução da formação óssea e na perda de DMO. Também foi relatado que a terapia com esteroides causa osteoporose ou aumenta a osteoporose pré-existente e leva a fraturas patológicas.24 Basiratnia et al. 25 concluíram que a perda de massa óssea ocorre em alguns pacientes com síndrome nefrótica esteroide-dependente, principalmente naqueles com dose acumulada de esteroides mais alta; a dose acumulada mais alta foi associada ao maior consumo de esteroides e, consequentemente, à maior perda de massa óssea.
Concluímos que a osteopenia, avaliada pela DXA, era frequente em crianças com SN, principalmente naquelas em que foram administradas doses mais altas de esteroides (SNED ou SNRE). A mineralização dos ossos foi afetada negativamente pelo tratamento com esteroides em crianças com SN. Este estudo teve algumas limitações, como o pequeno número de pacientes e a curta duração disponível para o estudo. Portanto, recomendamos mais estudos com tamanho maior de amostra e maior duração. A avaliação regular da DMO deve ser feita em crianças com SN e deve ser planejada uma abordagem terapêutica adequada.