Introdução

Transplante renal é o tratamento de escolha para muitas doenças renais em estágio terminal, que normalmente exigiriam diálise e terapia renal substitutiva.¹ Uma das principais ameaças à sobrevivência do enxerto é infecção causada pelo poliomavírus BK (BKV). A prevalência de reativação clinicamente significativa de BKV após o transplante renal varia, dependendo do estudo, entre 1 e 10%, e a incidência de perda de enxerto devido a BKV varia desde valores baixos como 10% até mais de 80% nos pacientes com infecção clinicamente significativa por BKV.² Uma rápida e sensível detecção de infecção por BKV, seja na urina ou plasma, pode levar ao tratamento precoce, que é crítico para prevenir dano renal irreversível e perda do órgão.

O diagnóstico de nefropatia por BKV requer biópsia do enxerto;³ no entanto, pode ser tarde demais para reverter o dano. Estudos têm demonstrado que as alterações citológicas (células decoy) e o DNA de poliomavírus são detectados na urina, várias semanas antes de ocorrerem os danos renais.^2,4 As células decoy podem ser observadas no sedimento urinário como o resultado de células renais e uroteliais infectadas por BKV.⁵ Apesar de ser um exame relativamente barato, a detecção de células decoy requer perícia considerável e, mesmo assim, não são específicas para a infecção por BKV.^6,7 A detecção e quantificação do DNA do BKV podem ser realizadas utilizando-se a reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR). Embora seja comparativamente mais dispendioso, em comparação com a citopatologia da urina, a qPCR do BKV tem o potencial de ser um exame mais sensível, proporcionar melhor linearidade e independência em comparação com a experiência pessoal do examinador na obtenção de resultados precisos.

Nesta revisão sistemática, buscamos estudos que compararam diretamente o desempenho analítico da citopatologia da urina e da qPCR, para prever o diagnóstico de nefropatia associada ao BKV, como comprovado por exame histopatológico.

Material e métodos

Estudos incluidos na revisão e dados de síntese

O fluxograma na Figura 1 mostra o número total de artigos triados e número de manuscritos que preencheram os critérios de inclusão. Dados adicionais foram extraídos a partir destes estudos.

Figura 1 Fluxograma de artigos triados. 

Resultados

A busca sistemática inicialmente identificou 707 potenciais artigos. No entanto, somente um total de 12 artigos foram incluídos nas análises finais. Um total de 1.694 pacientes transplantados renais foram incluídos nesta revisão (Tabela 2). Usando biópsia como padrão ouro, houve 115 casos (6,8%) de possível nefropatia sem observação do BKV, e 57 casos (3,4%) de nefropatia associada ao poliomavírus (PVAN). O intervalo de sensibilidade, especificidade, VPP (valor preditivo positivo (VPP)) e PVN (valor preditivo negativo (VPN)) usando a qPCR como teste não-invasivo para detectar e prever PVAN no plasma foi de 60-100%; 33-100% ; 7-65% e 72-100%, respectivamente (Tabela 3). O intervalo de carga viral sérica à época do diagnóstico foi de 2,7-7 log. O limiar de ≥ 3.7 log para PVAN teve especificidade de 91% e valor previsto positivo (VPP), de 29%, enquanto que > 4,2 log aumentou a especificidade para 96% e VPP para 50%. Sensibilidade e VPN foram de 100% em ambos os casos.⁸ Naqueles estudos nos quais foram realizados testes de citologia (n = 506 pacientes), as células decoy foram encontradas em 30,6% (n = 155) dos pacientes. Na comparação com a qPCR, as células decoy apresentaram melhor intervalo de VPN (97-100%), enquanto a sensibilidade, especificidade e VPP foram reduzidos (Tabela 4). Em um estudo, a replicação do BKV indicado pela presença de células decoy na urina, viremia BKV (qPCR), e PVAN (histopatologia) ocorreram em 29%, 13% e 6%, respectivamente; e a mediana do tempo para a detecção foi de 3,7 meses, 5,4 meses e 6,5 meses após o transplante, respectivamente.² Em todos os estudos, o intervalo de tempo para a detecção de viruria, células decoy e viremia foram de 0,03-12 meses; 0,5-16,1 meses e 0,9-25 meses após o transplante, respectivamente. A detecção precoce (dia 5) de viruria por BKV pode ser capaz de prever a ocorrência de viremia por BKV e nefropatia.⁹ Além disso, foi demonstrado que a presença de duas ou mais amostras de urina positivas consecutivamente representa uma ferramenta útil para prever viremia por BKV (sensibilidade de 100%; especificidade de 94%; valores preditivos positivos e negativos de 50% e 100%, respectivamente).¹⁰ Foi demonstrado que 20% dos pacientes se tornaram virêmicos quando cópias de BKV na urina chegaram a 7 log/ml - uma percentagem que aumentou para 33%, 50 % e 100% a 8 log, 9 log e log ≥ 10, respectivamente.¹¹ Tal associação não foi demonstrada para células decoy.

Discussão

Este estudo mostra a escassez de dados na literatura sobre a comparação do desempenho da qPCR (sangue ou urina) e citopatologia urinária para o diagnóstico de PVAN. Parece claro que a viruria (definida como detecção de DNA de BKV na urina) precede a detecção de células decoy na citologia urinária, que antecede viremia e PVAN.² A detecção de células decoy e viruria BKV são importantes marcadores de replicação de BKV, mas pobres preditores de PVAN.

O ponto de corte para determinar a relevância clínica da viremia por BKV permanece controverso. A Sociedade Americana de Transplante (AST) recomenda que, na presença de cargas plasmáticas > 4 log por três ou mais semanas, deve-se presumir um diagnóstico de PVAN e considerar uma biópsia para se chegar ao diagnóstico definitivo.¹² Enquanto a Sociedade Americana de Transplante e o Grupo para Melhorias Globais no Desfecho de Doenças Renais (KDIGO) sugerem uma carga viral de BK de 4 log de cópias (10.000 cópias) como um valor de corte para PVAN. Não há métodos padronizados ou aprovados pela agência reguladora nortemericana, FDA, para avaliação da carga viral BK. O diagnóstico de BKV está atualmente baseado em diferentes abordagens usando a qPCR, mas uma vez que não existe um método padrão para avaliação da carga viral de BKV, é essencial que as instituições implementem estudos de validação clínica, certificando suas próprias metodologias a serem usadas como um guia para tratamento clínico.^2,13-19

O diagnóstico definitivo de PVAN é feito pela histopatologia,²⁰ em um contexto em que a infecção viral pode ser difícil de diferenciar a partir da rejeição de órgãos. Na nossa análise, apenas quatro artigos relataram o uso da coloração de SV40 no exame histopatológico.^21-24 Portanto, a ausência de um exame de confirmação pode subestimar a real frequência da PVAN. O SV40 deve ser usado quando há suspeita clínica de infecção por BKV, apesar da ausência de alterações visíveis no tecido examinado.²⁵ A AST recomenda um mínimo de duas biópsias de fragmento, preferencialmente com tecido medular, com a intenção de reduzir o diagnóstico falso negativo de PVAN, que pode ser tão elevada quanto 20-30% (12, 26). Portanto, uma biópsia negativa não descarta a presença de PVAN.²⁶

Conclusão

Este estudo demonstra a escassez de dados na literatura sobre a comparação de exames diagnósticos para a predição de PVAN. A qPCR tem um melhor desempenho diagnóstico global do que a citopatologia urinária para a detecção de PVAN. No entanto, o ponto de corte para exames de qPCR permanecem pouco definidos. Em contraste com o citomegalovírus (CMV), para o qual a Organização Mundial de Saúde produziu padrões internacionais,²⁷ existe uma necessidade de padronização dos exames relacionados ao BKV. Em última análise, são necessários estudos prospectivos adicionais, a fim de elucidar o ponto de corte ideal para a carga viral no plasma e na urina, para o diagnóstico precoce de PVAN, bem como o momento de ocorrência da viremia, e cofatores associados ao receptor do transplante.