INTRODUÇÃO

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa grave que afeta milhões de pessoas anualmente no mundo, provocando perdas para a sociedade, sobretudo em países em desenvolvimento. Em 2016, estima-se que 10,4 milhões de pessoas adoeceram por TB, ocorreram 1,8 milhão de mortes e foram notificados 480 mil casos novos de formas multirresistentes aos fármacos (TBMDR).^1,2

Associada à busca de sintomáticos respiratórios (SR), a detecção precoce de casos e o início oportuno da terapia medicamentosa são consideradas ações fundamentais para o controle da doença. Em conjunto, essas ações têm o potencial de bloquear a cadeia de transmissão e, consequentemente, reduzir as taxas de incidência e mortalidade, além de prevenir o surgimento de casos resistentes aos medicamentos.³

Os testes mais empregados para o diagnóstico da TB pulmonar são a baciloscopia e a cultura de escarro. A baciloscopia é mais utilizada, por ser simples, rápida e de baixo custo, porém apresenta baixa sensibilidade, deixando de diagnosticar cerca de 50% dos casos suspeitos − sobretudo aqueles em que a carga bacilar é pequena.⁴

Por sua vez, a cultura, tanto em meio sólido (Löwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh) como em meio líquido (MGIT, do inglês mycobacteria growth indicator tube), é considerada teste padrão para o diagnóstico, pois detecta entre 70 e 90% dos casos, e apresenta praticamente 100% de especificidade. Todavia, as culturas em meio sólido devem ser incubadas a 37 °C e observadas semanalmente, até o aparecimento de colônias. Nos casos positivos, o tempo mínimo para se obter o diagnóstico é de aproximadamente 14 dias. Nos casos negativos, nos quais não há crescimento de colônias, o tempo de observação pode atingir 60 dias (período de incubação do microrganismo).⁴ O longo tempo de espera para um resultado conclusivo na cultura retarda o início do tratamento específico e, consequentemente, adia a interrupção da cadeia de transmissão, contribuindo de maneira negativa para o controle da doença.⁵

A fim de diminuir o tempo do diagnóstico e também do início do tratamento, a Organização Mundial da Saúde (OMS) aprovou e recomendou a implantação do teste rápido molecular (TRM), o GeneXpert® (CEPHEID AB Röntgenvägen 5 SE-171 54 Solna Suécia), em 2010. Trata-se de teste de amplificação de ácidos nucleicos utilizado para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (CMTB), que apresenta como principais vantagens a liberação de resultados rápidos (em aproximadamente 2 horas) e identificação de pacientes portadores de resistência a rifampicina, que é um dos principais fármacos do esquema padrão de tratamento.³

Desde a incorporação do TRM na rotina dos programas de controle da TB, diversos estudos de validação vêm sendo realizados.⁶ Uma revisão sistemática da literatura revela que a sensibilidade tem variado entre 72,5% e 98,2% nas amostras com baciloscopia negativa e positiva, respectivamente, e a especificidade se aproxima de 99,0%. Ainda, o TRM é de fácil manuseio e seguro sob o ponto de vista de biossegurança, e não está sujeito à contaminação cruzada.⁶

No Brasil, os estudos de validação do TRM vêm sendo realizados em diversos cenários e contextos, entretanto nenhum trabalho, até o momento, foi conduzido entre populações indígenas, reconhecidamente vulneráveis ao adoecimento.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a acurácia do TRM como ferramenta diagnóstica entre a população indígena.

MÉTODOS

RESULTADOS

Foram registrados 4.496 SR, sendo excluídos 448 não residentes nas aldeias em investigação, restando 4.048 sujeitos para análise. Em média, foram identificados 674 SR anualmente (Tabela 1), correspondendo a uma proporção de 4,8% no período do estudo. As aldeias Guassuty e Limão Verde concentraram os maiores porcentuais de SR, com 9,1% e 6,7%, respectivamente.

Com exceção da aldeia Limão Verde, onde a presença de SR foi ligeiramente mais acentuada entre homens (51,3%), nas outras aldeias a maioria dos SR foi constituída por mulheres (54,7%). A média de idade dos SR foi 37,4 anos (desvio padrão: 20,5; variação de zero a 99 anos). Na aldeia Taquaperi, 7,0% dos SR eram crianças <10 anos de idade (Tabela 2).

A taxa de incidência média anual de TB pulmonar foi 269,3/100 mil habitantes na região. Entretanto, houve variações expressivas entre as aldeias. Na aldeia Jaguari, a taxa média de incidência foi 428,2/100 mil, todavia, no ano de 2012, a incidência atingiu 2.420,5/100 mil. Na aldeia Amambai, registrou-se a menor incidência média (218,6/100 mil).

A baciloscopia foi o exame mais empregado (86,7%). Entretanto, foi também o que apresentou a menor positividade (131/3.509). Nos anos de 2015 e 2016, foram observadas as maiores proporções de não realização deste exame (35,4% e 39,2%, respectivamente).

Por sua vez, a cultura foi realizada em 83,3% dos testes, sendo a positividade média para o período de 6,7% (225/3.370). A maior positividade foi observada na aldeia Jaguari (7,5% ou 10/134). Destaca-se que, em 2011, a cultura não foi utilizada em 42,9% (267/663) das amostras dos SR. Ademais, em 12,0% das amostras (405/3.370), houve contaminação e foram detectados 28 casos de MNT (0,8%).

Foram realizados 557 TRM no período de 2014 a 2016, sendo a positividade média de 3,7% (70/1.987). Em 2016, a positividade chegou a 5,6% (34/610). O TRM revelou ainda dois casos com padrão de resistência indeterminado à rifampicina, mas ambos apresentaram resultados negativos na cultura. Por outro lado, um caso de resistência à rifampicina detectado pelo TRM foi comprovado no LACEN/MS.

Ao avaliar todos os exames conjuntamente (considerando a primeira e a segunda amostras), a sensibilidade e a especificidade da baciloscopia foram de 55,1% e 99,6%, respectivamente. O VPP foi 91,5%, e o VPN foi 96,7%. A sensibilidade do TRM atingiu 93,1%, e a especificidade ficou em 98,3%. O VPP e VPN foram 88,5% e 99,0%, respectivamente (Tabela 3).

Os resultados da primeira amostra de escarro revelam que a sensibilidade da baciloscopia foi 46,4% e a especificidade, 99,7%, sendo o VPP de 90,6% e o VPN de 97,0%. Já o TRM apresentou sensibilidade de 95,3% e especificidade de 98,5%, enquanto o VPP foi 87,2% e VPN foi 99,5%.

A análise dos resultados da segunda amostra revela que houve aumento na sensibilidade da baciloscopia para 79,9%, e a especificidade reduziu para 97,9%, enquanto o VPP foi 92,7%, e o VPN foi 92,9%. Já a sensibilidade e a especificidade do TRM caíram para 86,7% e 93,7% respectivamente, ficando o VPP em 92,9% e o VPN em 88,2%.

DISCUSSÃO

Nossos achados revelam que as incidências na região do Polo Base Amambai são extremamente elevadas, e o número de SR foi superior ao esperado em populações não indígenas no Brasil.⁷ O TRM apresentou elevadas sensibilidade e especificidade na detecção de casos, tanto na primeira como na segunda amostra de escarro, nas aldeias investigadas. Em um cenário em que a TB permanece em altos níveis endêmicos há mais de uma década,^9,10 onde há escassez de recursos técnicos, financeiros e humanos qualificados, o TRM revelou-se como excelente ferramenta para o diagnóstico correto e precoce, contribuindo para o início oportuno do tratamento. Em tese, essas características têm o potencial de bloquear a cadeia de transmissão da doença entre esta população, reconhecidamente vulnerável ao adoecimento por TB.

As taxas médias de incidência aqui reveladas foram cerca de oito vezes maiores do que as registradas na população brasileira em 2016 (32,4/100 mil habitantes).^11,12 Incidências acima das médias nacionais vêm sendo reportadas entre as populações indígenas de Mato Grosso do Sul^9,10,13,14 e na região Norte do país,^15-20 não deixando dúvidas de que a TB constitui grave problema de saúde pública entre essas populações. Vale ressaltar que as incidências apresentadas neste estudo dizem respeito somente aos casos pulmonares positivos, ou seja, aqueles que foram confirmados bacteriologicamente pela cultura de escarro.

De acordo com o boletim epidemiológico do Ministério da Saúde, a cultura de escarro foi empregada em apenas 36,6% dos casos de TB notificados em 2015, no Brasil.²¹ Resultados semelhantes foram reportados em grupos indígenas em outras regiões do país, dentre os quais tanto baciloscopia como cultura foram subutilizadas.^15-17,22-24

Todavia, em nossa população de estudo, a situação foi bem distinta, uma vez que a baciloscopia, a cultura e o TRM foram amplamente utilizados na investigação dos SR, contribuindo para elucidar o alarmante cenário da TB na região e revelando a importância desses exames para efetivo reconhecimento da doença. Nossos achados estão em consonância com o reportado em países desenvolvidos, como Austrália, Canadá e Estados Unidos, onde a cultura de escarro é recomendada e realizada em mais de 90% dos casos suspeitos de TB.^25-27

Talvez em razão do alto número de exames realizados, em condições laboratoriais não ideais, houve contaminação em mais de 10% das amostras submetidas à cultura. Essa taxa é superior à recomendada pela vigilância laboratorial da TB e outras micobactérias.⁴ Todavia, ressalta-se que resultados semelhantes foram descritos em outras localidades.^28-30 A contaminação pode ser devida às condições climáticas adversas e ao inadequado armazenamento e transporte das amostras das aldeias até o laboratório. Apesar dessa limitação, o laboratório do Polo Base Amambai apresentou excelente desempenho, sendo capaz de detectar número expressivo de casos no período.

Chama atenção o número expressivo de casos de MNT diagnosticados no período. Entretanto, alguns autores^31-34 advertem que é necessário estabelecer critérios rigorosos para o diagnóstico dessas infecções, uma vez que elas podem provocar manifestações clínicas graves. Por essa razão, é necessário repetir o isolamento do mesmo agente, em pelo menos duas amostras sequenciais, além de se estabelecer correlação clínico-laboratorial antes do diagnóstico por MNT. Infelizmente, em nosso estudo, não foi possível estabelecer essa correlação e identificar as espécies detectadas.

Ao avaliar o desempenho da baciloscopia, observamos que a sensibilidade foi menor que 50% na primeira amostra, atingindo quase 80% na segunda. Esse achado reforça a necessidade de se realizarem duas coletas: uma no primeiro contato com o serviço de saúde e outra na manhã do dia seguinte, independentemente do resultado da primeira.⁷

A avaliação do TRM mostrou resultados promissores, tanto do ponto de vista da sensibilidade como da especificidade. Os resultados aqui demonstrados estão em sintonia com os descritos em outras localidades.^{(6,35 -38)} Vale lembrar que essa é a primeira vez que o uso do TRM foi avaliado entre populações indígenas no Brasil.

Ao investigarem o custo do TRM em comparação à baciloscopia, Pinto et al.³⁹ revelaram que o custo para realização de duas baciloscopias sequenciais, de acordo com o preconizado pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose, aproxima-se do custo do TRM. Desta forma, é admissível supor que o uso do TRM é útil não somente por fornecer resultado acurado, custo-efetivo e célere, mas também pelo fato de propiciar o conhecimento sobre resistência à rifampicina e ser um bom estimador da presença de multirresistência aos fármacos.³

A despeito das evidências aqui apresentadas, é necessário considerar algumas limitações. Nosso estudo pautou-se na análise de dados produzidos pelo serviço de saúde, portanto é possível que exista um contingente maior de SR na comunidade não identificados pelas EMSI. Ademais, possíveis erros de preenchimento nos registros podem ter ocultado eventuais resultados positivos, contribuindo para subestimativa da incidência e/ou alteração na acurácia dos testes diagnósticos avaliados. Todavia, a fim de minimizar os problemas acima mencionados e aumentar a validade interna do estudo, nosso grupo realizou consultas ao GAL-LACEN/MS, para confirmar os resultados das baciloscopias e das culturas dos indígenas avaliados.

Outra limitação é que, ao contrário da baciloscopia e da cultura, para as quais existiam dados a partir de 2011, o TRM foi inserido na rotina do laboratório do Polo Base Amambai apenas no segundo semestre de 2014. Este fato limitou a análise de uma série temporal mais ampla. Ainda, a taxa de contaminação na cultura de escarro foi relativamente elevada, o que pode ter ocultado novos casos e subestimado as incidências aqui apresentadas.

Mesmo diante das limitações apontadas, acreditamos que nossos resultados são ilustrativos da situação epidemiológica da TB entre os indígenas da área de abrangência do Polo Base Amambai. Ademais, a sensibilidade e a especificidade estimada para o TRM na região são semelhantes às descritas na literatura especializada, evidenciando o potencial dessa ferramenta diagnóstica entre populações vulneráveis no Brasil.

Por fim, o TRM pode ser extremamente útil em áreas remotas, onde os recursos são limitados e vivem populações de difícil acesso, como, por exemplo, as aldeias indígenas no interior do país. Nesses contextos, onde diversos autores demonstram elevadas incidências de TB, é tarefa árdua montar um laboratório para realização de cultura de escarro, de acordo com os níveis de biossegurança exigidos pela legislação. Diante disso, o TRM apresenta como principais vantagens o fácil manuseio, a rapidez na emissão de resultados e a possibilidade de identificar a presença de resistência à rifampicina. Em conjunto, esses atributos podem favorecer o início de tratamentos com esquemas medicamentosos corretos, em momento oportuno, contribuindo, dessa maneira, para redução da transmissão em comunidades reconhecidamente vulneráveis ao adoecimento.