Desequilíbrio na proporção salivar diurna de testosterona/cortisol em homens com apneia obstrutiva do sono grave: um estudo observacional

Desequilíbrio na proporção salivar diurna de testosterona/cortisol em homens com apneia obstrutiva do sono grave: um estudo observacional

Autores:

Cristina Mihaela Ghiciuc,
Lucia Corina Dima-Cozma,
Raluca Mihaela Bercea,
Catalina Elena Lupusoru,
Traian Mihaescu,
Sebastian Cozma,
Francesca Romana Patacchioli

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.82 no.5 São Paulo set./out. 2016

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.09.004

Introdução

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio respiratório crônico que pode ser diagnosticado com polissonografia (PSG) noturna. É um problema de saúde grave, com prevalência superior a 26% na população meia-idade, em geral.1-3

A sonolência diurna excessiva e o ronco são frequentemente associados a sintomas neuropsicológicos, que incluem dificuldade de concentração e distúrbios cognitivos. Sabe-se também que hipóxia, fragmentação do sono, obesidade e envelhecimento em pacientes com AOS estão associados a níveis baixos de testosterona no soro. Luboshitzky et al.4 demonstraram que homens com apneia do sono apresentavam redução dos níveis de testosterona e hormônio luteinizante durante o sono noturno, possivelmente causada pelos efeitos combinados de hipóxia e fragmentação do sono. Mais recentemente, observou-se que a concentração sérica de testosterona pela manhã em pacientes obesos com AOS grave estava associada ao aumento de distúrbios da eficiência do sono e de ansiedade/depressão.5

A complexa relação entre os distúrbios do sono noturno e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) pode levar a alterações na produção de cortisol.6-9 Testosterona e cortisol, principais produtos finais do eixo hipotalâmico-hipófise-gonadal (HHG) e do eixo HHA, respectivamente, fazem parte de um equilíbrio biológico que modula as respostas humanas física e psicologicamente integradas. A inter-relação entre sexo e hormônios do estresse foi amplamente investigada no contexto da medicina esportiva, medindo a proporção de testosterona/cortisol (razão T/C) como um marcador das atividades anabólicas/catabólicas relacionadas ao desempenho e excesso de treino do atleta.10,11 Além disso, a razão T/C foi proposta como um marcador hormonal de psicopatologias,12,13 e uma associação específica entre a razão T/C e doença isquêmica também foi relatada.14

O objetivo deste estudo foi determinar a variação diurna salivar de testosterona livre (T) e cortisol livre (C) e estudar sua inter-relação, medindo as variações diurnas da razão T/C em pacientes com AOS grave. Esta análise aprofundará temas de estudos anteriores, que forneceram apenas dados parciais de dosagens hormonais medidas em tempo único.

Curiosamente, o desequilíbrio hormonal sexual no homem é frequentemente associado a transtornos depressivos e de humor e ansiedade,15 e interage bidirecionalmente com a função erétil.16 Portanto, para avaliar a presença de comorbidades, os Questionários do Inventário de Hamilton para Depressão (HDS) e Ansiedade (HAS) e o questionário Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) foram administradas à população do estudo.

Método

Casuística

Este estudo prospectivo foi realizado durante seis meses, entre maio de 2011 e dezembro de 2012, no Laboratório do Sono da Clínica de Doenças Pulmonares. O estudo foi formalmente aprovado pelo Comitê de Ética local (Protocolo n.º 14, 29 de abril de 2011). Todos os indivíduos eram caucasianos, foram recrutados entre os pacientes que visitaram o Centro para Distúrbios do Sono e assinaram o termo de consentimento informado antes do início do estudo.

Nós estimamos previamente que, no mínimo, 14 indivíduos (sete por grupo) seriam necessários para detectar uma média de diferença absoluta, correspondendo a uma variação de 50% no pico esperado da razão T/C em indivíduos saudáveis (40,00 ± 20,00 unidade arbitrária), com um erro-α bicaudal de 0,05 e 80% de poder estatístico. Assim, dez pacientes (grupo AOS) foram selecionados com base nos seguintes critérios de inclusão: sexo masculino, 40-60 anos de idade, não fumante, com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2 (obesidade) e recém-diagnosticados com AOS grave com base em polissonografia (PSG) noturna (índice de apneia-hipopneia, IAH ≥ 30 h-1) e sonolência diurna excessiva (Escala de Sonolência de Epworth, ESE ≥ 10).17 Os critérios de exclusão incluíram doenças associadas agudas ou crônicas, tabagismo, uso crônico de qualquer medicação e atitude não cooperativa. Os pacientes com suspeita de AOS foram hospitalizados por quatro dias consecutivos. Na manhã da admissão, amostras de sangue foram coletadas para determinar os parâmetros bioquímicos-hematológicos, e a avaliação da função pulmonar (espirometria) e as avaliações psicométricas com a Escala de Hamilton para Depressão,18 Escala de Hamilton para Classificação da Ansiedade e o Índice Internacional de Função Erétil (IIEF)19 foram realizadas. No início do estudo, eletrocardiograma (ECG) em repouso, frequência cardíaca (FC) (BTL-08 EUA) e pressão arterial sistólica e diastólica foram registrados (M3 - Omron, Japão). Registros convencionais do sono (SOMNOlab V2.01, Weinmann, Alemanha) foram obtidos das 22h às 7 h (dia 2), e os valores de IAH, saturação arterial de oxigênio (SpO2), índice de dessaturação de oxigênio (IDO) e índice de microalerta foram obtidos aplicando critérios padronizados.20 De acordo com a Academia Americana de Medicina do Sono 2007, o IAH foi calculado como a média do número de apneias mais hipopneias por hora de sono; apneias foram consideradas quando a ausência de fluxo de ar durava pelo menos 10s e hipopneias quando havia, pelo menos, uma queda de 30% no fluxo de ar oronasal, com coincidente dessaturação de oxigênio de pelo menos 4%, com duração mínima de 10s.7,20

Os participantes foram instruídos sobre como coletar saliva e solicitados a evitar a ingestão de comida, café e álcool, escovar os dentes e fazer qualquer exercício físico durante, pelo menos, 30 minutos antes de cada coleta.21 Assim, no dia seguinte (dia 3), a saliva foi coletada ao acordar (6 h 30 min e 7 h 30 min), ao meio-dia (antes do almoço) e à noite às 19 h (antes do jantar), para medir a variação diária de cortisol e testosterona. Os tempos exatos de coleta das amostras de saliva foram monitorados por um membro da equipe. Entre os pacientes internados com suspeita de AOS, sete indivíduos adultos do sexo masculino foram selecionados para o grupo controle, que possuíam as mesmas características somáticas dos indivíduos com AOS, mas não apresentavam apneia do sono (IAH < 5 h-1, ESE < 10).

Procedimento de amostragem salivar, testosterona e cortisol

A saliva foi coletada usando o dispositivo de amostragem Salivette (Sarstedt, Itália), que permite a recuperação rápida e higiênica da saliva através de centrifugação a 3.000 rpm por 15 min.22

Para cada amostra, medições duplicadas foram realizadas para o ensaio direto da testosterona em 100 mL de saliva (o coeficiente de variação intraensaios foi de < 10%, e o coeficiente de variação intraensaios < 7%, com uma concentração mínima detectável de 3,5 pg/mL no limite de confiança de 95%, usando kits imunoenzimáticos comerciais) e para o ensaio direto de cortisol em 25 µL de saliva (o coeficiente de e variação intraensaios foi < 10%, e o coeficiente de variação intraensaios < 7%, com uma concentração mínima detectável de 0,5 ng/mL no limite de confiança de 95%, Diametra, Itália).

Análise de dados

Todos os dados foram registrados como média ± EPM. As análises estatísticas foram realizadas e os gráficos foram produzidos utilizando o programa SigmaPlot 11. A distribuição normal dos dados foi avaliada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. Quando apropriado, o teste t de Student ou o teste U de Mann-Whitney foram usados como testes paramétricos e não paramétricos, respectivamente, para as comparações entre os grupos.

ANOVA de dois fatores seguida pelo método LSD de Fisher para testes de comparações múltiplas post-hoc foram realizados para revelar os efeitos do "GRUPO", "TEMPO" e "GRUPO × TEMPO" sobre T, C e razão T/C medidos em ambos os grupos às 7, 12 e 19 horas no dia da amostragem.

A área sob a curva (ASC) foi calculada a partir da ASC determinada para cada indivíduo pelo método trapezoidal, usando os três valores de testosterona salivar medidos durante o dia de amostragem (manhã, tarde e noite).23

A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05.

Resultados

Características da população do estudo

Como mostrado na tabela 1, os dois grupos eram pareados por idade e não houve diferenças significantes nos valores de IMC; a média do tamanho da cintura foi similar para ambos os grupos, embora acima da faixa normal para os homens.

Tabela 1   Variáveis somáticas, polissonográficas e psicométricas da população do estudo 

Controle (n = 7) AOS (n = 10) Estatística p
Idade (anos) 51 ± 3 53 ± 3 T = 58,000 0,66
IMC (kg/m2) 32,2 ± 0,6 32,3 ± 0,7 T = 69,000 0,591
Circunferência da cintura (cm) 105 ± 2 109 ± 2 t = -1,623 0,125
Parâmetros de polissonografia
IAH (h-1) 2,57 ± 0,48 63,5 ± 9,3 T = 28,000 < 0,001
SpO2 mínima (%) 87,6 ± 1,49 68,5 ± 4,27 T = 95,000 0,002
DIO (h-1) 4,86 ± 0,83 58,4 ± 9,35 T = 28,000 < 0,001
Duração do sono (min) 419,3 ± 8,5 395,3 ± 7,5 t = 2,088 0,054
Eficiência do sono (%) 79,9 ± 0,7 78,6 ± 0,7 t = 1,370 0,191
Microalerta (h-1) 9,9 ± 0,94 46,7 ± 6,31 T = 28,000 < 0,001
ESE 4,0 ± 0,83 12,9 ± 1,23 t = -4,910 < 0,001
Pressão arterial sistêmica e FC
PAS (mmHg) 117 ± 3 127 ± 2 t = -2,744 < 0,05
PAD (mmHg) 69 ± 4 76 ± 2 t = -1,657 0,118
FC (bpm) 67 ± 1 75 ± 2 T = 48,000 0,156
Escores psicométricos
PAD 5 ± 1 10 ± 0,54 t = -5,073 < 0,001
PAS 2 ± 1 5,3 ± 1 T = 38,000 < 0,05
FE 27,9 ± 0,7 16,0 ± 0,9 T = 98,000 < 0,001
FO 9,0 ± 0,2 6,9 ± 0,3 T = 97,000 < 0,001
DS 9,1 ± 0,1 6,9 ± 0,2 T = 98,000 < 0,001
IS 14,0 ± 0,2 6,5 ± 0,2 t = 18,190 < 0,001
SG 10,0 ± 0 8,5 ± 0,2 T = 98,000 < 0,001

Os dados são expressos como média ± EPM. IMC, índice de massa corporal; IAH, índice de apneia-hipopneia; SpO2 mínima, saturação mínima de oxigênio; DIO, índice de dessaturação de oxigênio; ESE, Escala de Sonolência de Epworth; PAS, pressão arterial sistólica; PAD, pressão arterial diastólica; HDS, Escala de Depressão de Hamilton; HAS, Escala de Ansiedade de Hamilton; FE, função erétil, FO, função orgástica; DS, desejo sexual; IS, satisfação na relação sexual; SG, satisfação geral.

Os resultados dos testes de função pulmonar (espirometria), volume expiratório forçado (VEF) e capacidade vital (razão VEF/CV) estavam dentro dos limites normais para os indivíduos de ambos os grupos (dados não relatados). Como mostrado na tabela 1, todos os parâmetros da PSG estavam dentro dos limites normais no grupo controle. Em contraste, o grupo AOS apresentou valores significantemente mais elevados de IAH e uma diminuição significante na SpO2 mínima, que é uma característica de AOS grave. O IDO também estava significantemente aumentado no grupo AOS. A menor duração do sono em pacientes com AOS não atingiu significância estatística e nenhuma alteração foi detectada na eficiência do sono. Além disso, o número de índices de microalertas foi significantemente maior no grupo AOS que no grupo controle. Além disso, a sonolência diurna excessiva, tal como avaliada pela ESE, foi significantemente maior no grupo AOS que no grupo controle.

A tabela 1 também mostra que a média da pressão arterial sistólica estava ligeiramente elevada no grupo AOS, comparado ao grupo controle, sem alteração na pressão arterial diastólica. Além disso, os pacientes com AOS mostraram uma tendência de aumento da FC.

Os escores do Inventário de Hamilton para Depressão (HDS) e Ansiedade (HAS) e os resultados do IIEF para a população do estudo também são apresentados na tabela 1. Os pacientes com AOS apresentaram escores psicométricos significantemente maiores para ansiedade e depressão que os controles. Os escores psicométricos do grupo controle não indicaram sinais de depressão ou ansiedade. Além disso, os pacientes com AOS eram significantemente mais propensos a apresentar distúrbios da função erétil que os controles.

Os marcadores bioquímicos hematológicos e séricos individuais de glicemia e lipídios (colesterol total e triglicérides) estavam dentro dos limites normais para ambos os grupos (dados não mostrados).

Curvas diurnas de testosterona livre salivar e cortisol livre salivar na população do estudo

A figura 1 mostra as curvas diárias de testosterona livre salivar (painel superior) e cortisol livre salivar (painel inferior) para a população do estudo.

Figura 1 Curvas diurnas salivar de testosterona livre e cortisol livre na população do estudo. Os dados são apresentados como média ± EPM. Análise estatística: ANOVA de dois fatores seguida pelo teste post-hoc para comparações múltiplas: * e ** p < 0,05 e p < 0,01, respectivamente, vs. o valor às 7h; †, ††, e ††† p < 0,05, p < 0,01 e p < 0,001, respectivamente, vs. o valor às 12h; § e §§ p < 0,05 e p < 0,01, respectivamente, vs. o controle. 

ANOVA de dois fatores mostrou que houve diferenças significantes nas concentrações de testosterona salivar medidas em tempos diferentes do dia (GRUPO: F1,50 = 0,184, p = 0,670; TEMPO: F2,50 = 15,350, p < 0,001; interação GRUPO × TEMPO: F2,50 = 3,701, p = 0,032). O teste post-hoc para comparações múltiplas revelou que a concentração de testosterona medida à noite para o grupo controle (91 ± 4 pg/mL) foi significantemente menor que o valor da manhã (124 ± 10 pg/mL, p < 0,05). A mesma variação diurna foi detectada no grupo AOS; a testosterona à noite (54 ± 5 pg/mL) foi significantemente mais baixa que na parte da manhã (136 ± 14 pg/mL, p < 0,001). Além disso, a concentração de testosterona no grupo AOS às 19 h foi significantemente menor (p < 0,01) que a concentração de testosterona no grupo controle. Finalmente, nenhuma diferença significante foi detectada entre os grupos controle e AOS na ASC calculada a partir da produção diurna de testosterona total (1240 ± 53 pg/mL/h e 1222 ± 108 pg/mL/h, respectivamente).

As concentrações de C nos grupos controle e AOS são mostradas na figura 1. ANOVA de dois fatores mostrou diferenças significantes entre e intra grupos (GRUPO: F1,5 = 9,594, p = 0,003; TEMPO: F2,50 = 33,152, p < 0,001; interação GRUPO × TEMPO: F2,50 = 3,753, p = 0,031).

Em ambos os grupos controle e AOS, a concentração salivar de cortisol pela manhã (7,2 ± 0,6 ng/mL e 4,6 ± 1,0 ng/mL, respectivamente) foi significantemente mais elevada que à noite (2,5 ± 0,4 ng/mL, p < 0,001 e 2,1 ± 0,1 ng/mL, p < 0,001, respectivamente). Além disso, na parte da manhã, a concentração de cortisol no grupo AOS foi significantemente mais baixa que no grupo controle (p < 0,05).

Curvas diurnas da razão T/C salivar na população do estudo

A figura 2 mostra as curvas diurnas da razão T/C na população do estudo. ANOVA de dois fatores mostrou diferenças significantes na razão T/C medida durante o dia de amostragem (GRUPO: F1,50 = 0,633, p = 0,431; TEMPO: F2,50 = 3,880, p = 0,028; interação GRUPO × TEMPO: F2,50 = 5,347, p = 0,008). No grupo controle, houve um aumento progressivo e estatisticamente significativo na razão T/C durante o dia de amostragem (7 h = 18 ± 9; 12 h = 27 ± 3; 19 h = 43 ± 5). Em contraste, não houve variações diurnas significantes na razão T/C do grupo AOS (7 h = 28 ± 3; 12 h = 34 ± 4; 19 h = 27 ± 4). Além disso, a razão T/C no grupo AOS foi significantemente maior que no grupo controle pela manhã (p < 0,05) e significantemente menor que no grupo controle à noite (p < 0,05).

Figura 2 Curvas diurnas da razão T/C na população do estudo. Os dados são apresentados como média ± EPM. Análise estatística: ANOVA de dois fatores seguida pelo teste post-hoc para comparações múltiplas, * p < 0,001 vs. o valor às 7h; p < 0,05 vs. o valor às 12h; § p < 0,05 vs. o controle correspondente. 

Discussão

Neste estudo, medimos as curvas diurnas das concentrações salivar de cortisol e testosterona livres e analisamos a interação desses dois hormônios, avaliando a variação diurna da razão T/C em pacientes com AOS grave. Além disso, avaliação psicométrica de ansiedade/depressão e dos distúrbios autorrelatados da função sexual foi realizada. A principal conclusão deste estudo é que os pacientes obesos do sexo masculino com AOS apresentam uma concentração de T reduzida à noite e uma concentração reduzida de C na parte da manhã, em comparação com controles obesos não apneicos. Além disso, os pacientes do sexo masculino, obesos e com AOS apresentam um desequilíbrio na razão T/C medida pela manhã e à noite.

Acredita-se que os hormônios sexuais estão envolvidos na patogênese da AOS em indivíduos adultos do sexo masculino que apresentam níveis reduzidos de androgênio circulante.5,16 No presente estudo, não houve diferença entre os grupos controle e AOS na variação da curva diurna de T; as concentrações noturnas de T foram tipicamente menores que diurnas em ambos os grupos experimentais.24,25 A concentração de testosterona salivar menor do que a dos controles também se traduz em um aumento de comorbidades (fadiga, depressão, redução geral da sensação de bem-estar, distúrbios do sono, etc.)16 que afetam nossos indivíduos com AOS. Já que o IMC acima do intervalo normal estava presente em ambos os grupos experimentais, a AOS em si, em vez da obesidade, parece ser a causa da diminuição da concentração de testosterona salivar no presente estudo. É possível que o aumento na produção de testosterona pela manhã seja derivado de um ritmo circadiano endógeno de testosterona e não esteja diretamente relacionado com qualquer dos estados de sono.26 No entanto, os pacientes com AOS, nesse estudo, experimentaram uma diminuição na condução para modificações estressantes dos padrões de sono com menos eficiência do sono.26

Neste estudo, demonstramos que os indivíduos com AOS mantêm a atividade circadiana fisiológica no eixo HHA, com as concentrações de cortisol mais elevadas no período da manhã e mais baixas à noite. A manutenção regular da produção circadiana de cortisol em indivíduos com AOS também foi relatada em um estudo anterior27; no entanto, os autores não detectaram qualquer diferença entre os pacientes com AOS e os controles na concentração de cortisol pela manhã. Essa discordância pode estar relacionada ao fato de que, no presente estudo, apenas a fração livre "bioativa" é detectada na saliva, o que corresponde à fração plasmática livre não ligada ao hormônio.7 Na verdade, o hipocortisolismo pela manhã em pacientes com AOS foi recentemente confirmado.8 As concentrações mais elevadas de T e C ocorrem no início do dia, enquanto os níveis mais baixos ocorrem à noite.25,28 Em nosso estudo, usamos três tempos de mensuração da amostragem diurna pela primeira vez, e conseguimos detectar um aumento gradual na razão T/C ao longo do dia. Uma alteração no equilíbrio entre os dois hormônios esteroides pode colocar um indivíduo em risco de ruptura da homeostase. No presente estudo, os indivíduos com AOS apresentaram uma razão T/C mais elevada pela manhã que os controles; no entanto, durante a noite, esta razão estava significantemente mais baixa nos indivíduos com AOS, em comparação com o grupo controle. Esse desequilíbrio no balanço anabólico-catabólico pode ser atribuído ao hipocortisolismo matutino que caracteriza a AOS grave7,8; a resposta nivelada resultante aos desafios noturnos cronicamente repetidos reflete uma desregulação do eixo HHA.29 Em contraste, a diminuição da razão T/C no grupo AOS à noite pode ser um resultado da queda acentuada na concentração de T às 19 h.

A obesidade em homens está associada à redução da secreção de androgênio.30 No entanto, no presente estudo, a obesidade não foi considerada um fator de confusão na redução da concentração de T, porque a obesidade estava presente em ambos os grupos. O tratamento da AOS moderada a grave com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) não aumenta os níveis de testosterona de forma confiável na maioria dos estudos. Em contraste, a redução do peso corporal o faz, de maneira previsível e linear em proporção à quantidade de peso perdido.16

Em comparação com o grupo controle, os pacientes com AOS apresentaram um leve transtorno de ansiedade e depressão ou de sonolência diurna excessiva. Recentemente, uma relação entre humor depressivo e obesidade foi descrita.31 No entanto, a contribuição do desequilíbrio da razão T/C para o desenvolvimento de sintomas depressivos e de ansiedade nos pacientes com AOS grave e o papel fundamental que a obesidade desempenha na patogênese das comorbidades da AOS precisam ser mais estudados.

AOS é uma causa conhecida de distúrbios sexuais nos homens.16,32,33 Neste estudo, confirmamos que os pacientes com AOS sofrem de disfunção sexual leve a moderada, avaliada pelo questionário IIEF.19

Conclusões

A principal conclusão deste estudo é que pacientes obesos, do sexo masculino, com AOS apresentam alterações significantes nas curvas diurnas de T e C em comparação com os controles obesos e não apneicos. O hipocortisolismo foi particularmente pronunciado pela manhã. Por outro lado, a concentração de T foi mais baixa à noite. Além disso, embora os pacientes com AOS tenham mantido a variação fisiológica diurna da razão T/C, eles apresentaram um desequilíbrio na curva diurna da razão T/C.

Este estudo supera outros anteriores, ao usar dosagens hormonais salivares para detectar a fração livre de hormônios esteroides no plasma34 e ao usar um protocolo voltado para um alvo. Em particular, o uso de dados de várias mensurações diurnas em vez de uma única permitiu a detecção das alterações da razão T/C de sinais opostos no início e final do dia, permitindo um estudo mais preciso dos eixos HHG e HHA. Finalmente, é provável que, em indivíduos com AOS, a má qualidade do sono, o cansaço e o estresse psicológico estejam entre as comorbidades que afetam as respostas cruciais para a manutenção do equilíbrio fisiológico hormonal anabólico-catabólico. Contudo, não estabelecemos uma relação causal entre esses fatores. Na verdade, uma limitação deste estudo é que demonstramos apenas a coexistência da produção desequilibrada de T e C e as comorbidades da AOS. Para abordar completamente essa possível relação, mais pesquisas adicionais com amostras de tamanho adequado para um projeto de estudo correlato são necessárias.

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