Determinantes de alterações seriadas nas medidas do índice de resistividade de Doppler do aloenxerto renal no primeiro mês pós-operatório

Determinantes de alterações seriadas nas medidas do índice de resistividade de Doppler do aloenxerto renal no primeiro mês pós-operatório

Autores:

José A. Moura-Neto,
Ana Flávia Moura,
José Hermógenes Rocco Suassuna,
Nordeval Cavalcante Araújo

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol., ahead of print Epub 18-Maio-2020

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0232

Introdução

O transplante renal ainda é reconhecido como a melhor escolha para o tratamento da doença renal em estágio terminal1. Entretanto, os receptores de aloenxertos renais apresentam alto risco de complicações cirúrgicas, principalmente vasculares, no pós-operatório imediato, o que requer vigilância cuidadosa para detectá-las o mais precocemente possível. A ultrassonografia com Doppler é o método de imagem mais comumente usado para avaliar a integridade anatômica do aloenxerto2,3. Além disso, o índice de resistividade renal (IR) derivado do Doppler foi proposto para estimar o fluxo sanguíneo renal3.

Como muitos fatores influenciam o valor do IR, o papel de uma única medida do IR na avaliação das condições do aloenxerto renal permanece incerto4. Por outro lado, a detecção de alterações na varredura seriada em ultrassonografia duplex tem sido relatada como mais valiosa para o diagnóstico de disfunção do aloenxerto5. No entanto, essa questão ainda é motivo de debate6-8, dificultando a interpretação do IR na prática de transplante.

Uma compreensão abrangente dos fatores determinantes do IR no transplante precoce tem sido relatada como valiosa na interpretação do valor do IR9. Para esclarecer essa questão, o presente estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a alteração do IR nas primeiras semanas após o transplante possa estar relacionada a fatores associados à função tardia do enxerto (FTE).

Material e métodos

O comitê de revisão institucional aprovou o protocolo do estudo e o consentimento foi dispensado devido à natureza retrospectiva do mesmo. O desenho do estudo foi retrospectivo, com base em duas amostras. Todos os pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos a transplante renal de doador vivo ou doador falecido durante esse período foram recrutados. Foram incluídos cem pacientes com aloenxertos renais de doadores falecidos e treze de doadores vivos, nos quais foram realizadas duas investigações sobre o aloenxerto renal utilizando o ultrassom Doppler colorido 30 dias após o transplante, independentemente da ocorrência de função tardia do enxerto.

Os critérios de exclusão foram: hidronefrose de grau 2 ou superior; sonografia renal de baixa qualidade (menos de duas artérias interlobares); coleções de fluidos peri-renais com compressão acentuada; e diagnóstico histológico de rejeição aguda. No caso de retransplante, apenas o segundo episódio de transplante renal durante o período do estudo foi incluído. Os resultados, portanto, refletem um procedimento de transplante por paciente do estudo.

Todos os ultrassons foram realizados pelo mesmo operador (NCA) usando um instrumento Sonoline 40 (Erlangen, Alemanha) com um transdutor de 3,5 MHz. Uma descrição completa da amostragem já foi explicada em outra parte9. Resumidamente, medimos o diâmetro longitudinal e o IR foi amostrado no nível da artéria interlobar. O IR foi medido manualmente com o software incorporado. Foi obtida uma média de pelo menos duas e, na maioria dos casos, três amostragens. O valor médio do IR medido no pós-operatório na primeira semana e na segunda, terceira ou quarta semana foi utilizado para análise.

Os pacientes foram classificados em redução (Grupo I), nenhuma alteração (Grupo II) ou aumento (Grupo III) de acordo com uma alteração do IR na segunda medida em relação à primeira. Consequentemente, pacientes com uma redução igual ou superior a 10% compreendiam o Grupo I e um aumento igual ou superior a 10% compreendiam o Grupo III. Pacientes com alteração intermediária no segundo IR constituíram o Grupo II. Os dados dos três grupos foram comparados quanto a diferenças estatísticas. Para garantir que os grupos fossem semelhantes, incluímos variáveis relacionadas, como as relacionadas ao enxerto. Comparamos o tempo em diálise (intervalo de tempo em meses), sexo do receptor e doador, idade e creatinina sérica e anticorpos reativos às condições (PRA) pré-transplante, número de incompatibilidades do antígeno leucocitário humano (HLA), causa mortis e tempo de isquemia fria (TIF). O número de incompatibilidades de HLA foi calculado adicionando o número de incompatibilidades nos loci A, B e DR. Todos os pacientes receberam terapia tripla de imunossupressão, consistindo em ciclosporina ou tacrolimus, micofenolato mofetil ou azatioprina e esteroides. Também estudamos biópsias peri-implantares em cunha. A obsolescência glomerular foi quantificada como a porcentagem de glomérulos escleróticos em relação ao número total. Fibrose intersticial e atrofia tubular, infiltração e edema intersticial, lesões vasculares (hialinose arteriolar, arteriolosclerose e endarterite por fibrose) e necrose tubular aguda (NTA) foram relatadas como presentes ou ausentes. Causa mortis foi dicotomizada em trauma e outras causas. Devido à sua natureza retrospectiva, nem todas as variáveis estavam disponíveis para todos os pacientes do estudo. A causa primária da doença renal crônica não estava sempre registrada no prontuário médico do paciente e, portanto, não foi relatada neste artigo. A função tardia do enxerto foi definida como a necessidade de diálise no pós-operatório.

Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão (DP) para variáveis contínuas e como porcentagem para variáveis dicotômicas. Os grupos foram comparados com o teste ANOVA para variáveis contínuas seguido pelos testes de Bonferroni e qui-quadrado para variáveis categóricas. Diferenças significativas entre os grupos foram indicadas por um valor de p menor que 0,05.

Resultados

Cento e treze (69 homens, 44 mulheres) de 116 casos consecutivos foram estudados. Três casos foram excluídos: um por causa da primeira medida do IR após mais de uma semana, outro por necessidade de reoperação e o último porque foi medido após o diagnóstico clínico e histológico de rejeição aguda. Doze pacientes foram submetidos a retransplante. A idade média foi de 46,07 ± 13,79 anos (variação de 14,0 a 74,0 anos). A primeira medida do IR foi realizada no dia pós-operatório de 3,88 ± 1,56 (intervalo de 0 a 7) e a segunda no dia pós-operatório de 16,58 ± 5,28 (intervalo de 10 a 29). O intervalo entre a primeira e a segunda medição foi de 12,71 ± 5,46 (variação de 5-26) dias. O valor médio do IR foi de 0,74 ± 0,12 (variação de 0,42-1,00) na primeira medição e 0,74 ± 0,11 (variação de 0,49-1,00) na segunda medição.

Embora os receptores de doadores falecidos, em comparação com os receptores de doadores vivos, tiveram um IR bastante semelhante na primeira medição (0,74 ± 0,12 vs. 0,73 ± 0,10; p > 0,05), o IR foi significativamente maior na segunda medição (0,74 ± 0,11 vs. 0,67 ± 0,0 v.s.; p = 0,029).

De acordo com os critérios estabelecidos, 30 indivíduos apresentaram queda (Grupo I), 55 não apresentaram alteração (Grupo II) e 28 tiveram aumento (Grupo III) na segunda mensuração do IR em relação à primeira. O valor médio do primeiro IR foi estatisticamente maior no Grupo I do que no Grupo II e Grupo III e no Grupo II que no Grupo III, enquanto a segunda medida do IR foi menor no Grupo I do que no Grupo II e Grupo III (Tabela 1). Os doadores eram mais jovens no Grupo III em comparação ao Grupo II (Tabela 1). Os valores médios e de desvio padrão do IR de acordo com os grupos e o tempo das medições são apresentados no gráfico para melhorar a compreensão dos dados (Figura 1).

Tabela 1 Variável Contínua: Dados clínicos e laboratoriais, e parâmetros ultrasonongráficos convencionais e de Doppler em pacientes com redução (Grupo I), sem alteração (Grupo II) e aumento (Grupo III) no segundo IR (2) valores em relação ao primeiro (1) 

Grupo I (30) Grupo II (55) Grupo III (28)
Variável Média DP Média DP Média DP
Idade do receptor (a) 45.13 13.50 47.35 14.04 44.57 13.87
Tempo em diálise (mes) 70.17 56.55 75.69 60.11 76.20 43.06
Tempo de transplante 1 (d) 4.07 1.14 3.98 1.71 3.25 1.71
Cr 1 receptor (mg/dl) 7.02 2.11 6.72 2.87 6.69 2.38
Comprimento rim 1 (mm) 118.1 10.6 118.4 7.99 118.0 10.89
Artéria intra-renal IR 1 0.832,4 0.12 0.744 0.09 0.64 0.09
Tempo de transplante 2 (d) 17.97 5.13 15.73 5.28 16.79 5.27
Cr 2 receptor (mg/dl) 3.693 2.30 4.13 2.49 5.58 2.31
Comprimento rim 2 (mm) 120.4 6.37 121.5 7.74 121.9 10.25
Artéria intra-renal IR 2 0.681,4 0.09 0.74 0.09 0.79 0.14
PRA classe I (%) 1.76 7.59 5.50 17.68 2.81 11.45
PRA classe II (%) 4.97 17.29 6.58 18.77 3.44 17.50
Idade doador (y) 39.55 15.55 45.30 12.18 34.752 14.74
Cr doador (mg/dl) 1.45 0.64 1.25 0.62 1.37 0.95
FTE (min) 1296 308 1205 365 1393 386

Teste ANOVA, 1p < 0,05 ou 2p < 0,005 v.s. Grupo II; 3p < 0,05 ou 4 p < 0,005 v.s. Grupo III; DP: desvio padrão; Cr: creatinina sérica; IR: índice de resistividade; PRA: anticorpo reativo do painel; TIF: tempo de isquemia fria; a: anos; mes: meses; d: dias; min: minutos.

1: primeira medida da variável. 2: segunda medida da variável.

Figura 1 Media e desvio padrao do IR Segundo os grupos e horario das medidas. Teste ANOVA: Primeira medida - $ p < 0,005 v.s. Grupo II; & p < 0,005 v.s. Grupo III; Segunda medida - *p < 0,05 v.s. Grupo II; & p < 0,005 vs. Grupo III. 

Não houve diferença estatística entre os grupos em relação à idade do receptor e creatinina sérica, duração da diálise, tempo da primeira e segunda medidas do IR, comprimento do rim na primeira e segunda medidas, PRA classes I e II e tempo de isquemia fria (Tabela 1). As diferenças entre os grupos em termos de gênero do doador e receptor, retransplante, causa mortis, desacoplamento do HLA e lesões histológicas além da necrose/vacuolização tubular encontradas nas biópsias não foram estatisticamente significativas (p > 0,05) (Tabela 2). A porcentagem de pacientes que desenvolveram FTE estratificada por grupo também é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2 Variáveis categóricas: dados clínicos, desacoplamento de HLA e achados da biópsia peri-implante em pacientes com redução (Grupo I), sem alteração (Grupo II) e aumento (Grupo III) na segunda medição do IR em relação à primeira medição 

Variável Grupo I (30) Grupo II (55) Grupo III (28)
% % %
Receptor masculino 70.0 60.0 53.6
Tipo doador: falecido 83.3 85.5 100.0*
Retransplante 6.70 5.50 14.30
Doador Masculino 60.0 38.9 53.6
Causa mortis, trauma 52.0 48.9 53.6
MM HLA, ≥ 3 53.3 37.7 28.6
Anormalidades vasculares 37.5 31.6 18.2
Alterações túbulo-intersticiais 50.0 72.7 30.8
Necrose tubular (NT) 31.3 50.0 38.5
Vacuolização Tubular (VT) 43.8 45.5 69.2
NT/VT 56.3 68.2 92.3*
FTE 40.0 43.6 71.4*

Teste qui-quadrado, Grupos I vs. III;

*p < 0.05; MM: mismatch; HLA: antígeno leucocitário humano. FTE: função tardia do enxerto.

Discussão

No período pós-operatório, a vigilância do aloenxerto renal inclui uma abordagem para o diagnóstico e tratamento da função tardia do enxerto devido à lesão por isquemia-reperfusão. O ultrassom Doppler é o método de imagem de escolha para monitorar de perto o transplante renal2,3. O IR é um parâmetro derivado do Doppler, comumente usado para avaliar a integridade do fluxo sanguíneo10. Um valor anormalmente alto para IR foi atribuído à necrose tubular aguda e rejeição aguda11,12. No entanto, a utilidade clínica dessa ferramenta ainda é baseada em relatos conflitantes4,13,14. Além disso, o papel de uma única medida do IR na avaliação do aloenxerto renal é controverso5,15. Por outro lado, muitos estudos sugerem alta sensibilidade e especificidade quando um índice duplex seriado (IDS) é usado nessa análise. Meier et al. observaram que o IDS foi mais preciso na identificação da rejeição aguda de transplante renal do que o IR e o PI calculados em um único momento16. Em um estudo retrospectivo que incluiu 6017 exames duplex seriados em 614 pacientes, o IDS foi melhor do que um único exame ao anunciar a necessidade de biópsia renal do enxerto no diagnóstico de rejeição aguda17.

Neste estudo, o IR foi medido em duas ocasiões nas primeiras quatro semanas após o procedimento cirúrgico. Nenhum dos pacientes realizou procedimento endovascular durante o período do estudo. A última medida do IR foi realizada no 29º dia de pós-operatório, período em que a estenose da artéria renal do transplante raramente se desenvolve18-20.

O principal achado do presente estudo foi que, em um subconjunto de pacientes submetidos a transplante de doador falecido, o IR aumentou em uma medida subsequente após a primeira semana. Esse tipo de alteração no IR não foi encontrado em pacientes que receberam rim de um doador vivo. Em uma análise univariada, os fatores determinantes adicionais associados a esse grupo de pacientes foram a necessidade de diálise no pós-operatório imediato e a presença de necrose tubular e/ou vacuolização tubular na biópsia renal pré-implante. O pequeno número de eventos impede uma análise multivariada para investigar a associação independente entre cada uma dessas variáveis e o evento de interesse.

Tomados em conjunto, esses achados corroboram que o aumento seriado do IR está fortemente associado ao desenvolvimento de um tipo mais grave de lesão por isquemia-reperfusão. De acordo com esses resultados, vários estudos sugerem uma relação entre aumento do IR e função tardia do enxerto, rejeição aguda, lesões histológicas na biópsia e falha do transplante7,16,21-25. De acordo com os resultados do presente estudo, em que pacientes com diminuição do IR (Grupo I) apresentaram melhores resultados de CrS e menor probabilidade de necessidade de diálise no período observado, outros estudos encontraram uma relação direta entre IR e creatinina sérica8,26,27.

A idade mais jovem dos doadores no Grupo III em relação ao Grupo II, embora não tenha sido estatisticamente significante, provavelmente reflete uma porcentagem maior de causa mortis devido a trauma (mais comum em pessoas mais jovens) no primeiro grupo.

Uma deficiência deste estudo é que nenhuma biópsia foi realizada após o transplante (além das biópsias peri-implante em cunha) para diferenciar melhor os grupos. Portanto, é possível que a função precoce do enxerto e os subgrupos de FTE tenham sido desigualmente distorcidos por casos de rejeição aguda e/ou necrose tubular aguda. No entanto, é sabido que, usando o atual esquema imunossupressor, a incidência de rejeição aguda nas duas primeiras semanas é tão baixa quanto 2,28% (6/263)28 e o tempo médio para rejeição aguda é de 23 dias29. A duração da FTE não foi uma variável incluída no estudo. Além disso, algumas variáveis como hipertensão e diabetes não estavam disponíveis para todos os doadores, assim como peso e altura. As variáveis ausentes tornam a avaliação KDPI imprecisa.

Concluindo, o aumento do IR durante as primeiras semanas do pós-operatório parece estar associado à FTE e à necrose tubular/vacuolização tubular nas biópsias peri-implantares, provavelmente relacionadas à lesão por isquemia-reperfusão.

Uma compreensão mais abrangente dos determinantes das alterações do IR durante o curso da reperfusão por isquemia após o transplante renal pode reduzir a necessidade de biópsia percutânea em alguns casos.

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