Introdução

As disfunções tireoidianas subclínicas (DTS), que incluem hipotireoidismo subclínico (HipoTS) e hipertireoidismo subclínico (HiperTS), são caracterizadas por uma elevação ou supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH), sem alterações clínicas ou anormalidades nos níveis dos hormônios tireoidianos.¹ O diagnóstico de DTS tem aumentado com a disseminação de exames de TSH ultrassensíveis; no entanto, as repercussões clínicas das DTS e os benefícios associados à detecção de disfunções tireoidianas ainda são objeto de debate científico, sendo necessárias novas pesquisas.

A prevalência de HiperTS varia de 1% a 16% em grandes estudos de base populacional, enquanto a de HipoTS varia de 4% a 20%.^1,2 Essas taxas de prevalência podem variar de acordo com o sexo, a idade, o grau de suficiência de iodo e os valores de referência de TSH adotados em cada estudo.³ No Brasil, estudos populacionais mostraram taxas de prevalência de HiperTS variando entre 2,4% em adultos idosos⁴ e 6,2% em nipo-brasileiros com mais de 30 anos de idade, ⁵ enquanto o HipoTS variou entre 6,5% em adultos idosos⁴ e 12,3% em mulheres com mais de 35 anos.⁶

Não há evidências consistentes da relevância clínica das DTS, particularmente com relação ao sistema cardiovascular. Embora algumas meta-análises e estudos de coorte populacional tenham indicado um maior risco cardiovascular e mortalidade associados às DTS, outros estudos^5,7 não corroboram esses resultados.^8-10 Com relação às arritmias, o HiperTS tem sido associado a um risco duas a três vezes maior de taquiarritmias, especialmente taquicardia sinusal, fibrilação atrial (FA) e flutter atrial; extra-sístoles, arritmias supraventriculares e ventriculares,^11-17 e intervalo QT (iQT) prolongado.¹⁸ Ainda menos numerosos são os estudos que exploraram a relação entre HipoTS e arritmias cardíacas. Evidências fracas, principalmente na forma de relatos de casos, sugerem que o HipoTS pode levar a bradiarritmias, incluindo bradicardia sinusal e bloqueios atrioventriculares, arritmias atriais, intervalo QT prolongado e arritmias ventriculares graves.^19,20 A maioria dos estudos relacionados concentrou-se em adultos idosos.

O objetivo do presente estudo foi investigar se a DTS estava associada a arritmias cardíacas em uma coorte de adultos de meia-idade e idosos na linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), a maior coorte de população adulta brasileira realizada até o momento.

Métodos

Resultados

Este estudo incluiu 13.341 (88,32%) dos 15.105 participantes inscritos na linha de base do estudo ELSA-Brasil. Os 1.764 participantes excluídos são mostrados na Figura 1.

Figura 1 Inclusão de participantes da linha de base do estudo ELSA-Brasil, 2008-2010. TSH: hormônio estimulante da tireoide; T4L: tiroxina livre; ECG: eletrocardiograma. 

O perfil dos participantes da população geral do estudo, categorizados por grupo de função tireoidiana, é mostrado na Tabela 1.

Identificou-se DTS em 891 (6,68%) participantes, com maior prevalência de HipoTS (5,23%) em relação ao HiperTS (1,45%). O HipoTS foi ligeiramente associado à idade avançada (razão de possibilidade [OR] 1,03, intervalo de confiança de 95% [IC] = 1,02-1,04), sexo feminino (OR 1,18, IC 95% 1,01-1,38), IMC mais elevado (OR 1,03, IC 95% 1,01-1,04) e cor da pele branca (OR 1,30; IC 95% 1,10-1,55) em comparação ao eutireoidismo. A cor da pele negra (OR 0,56, IC 95% 0,41-0,75) e o tabagismo (OR 0,72, IC 95% 0,56-0,94) mostraram-se independentemente e negativamente correlacionados com HipoTS.

O HiperTS mostrou-se ligeiramente associado à idade avançada (OR 1,02; IC95% 1,01-1,04), sexo feminino (OR 1,71, IC 95% 1,26-2,31) e cor da pele negra (OR 1,61; IC95% 1,11-2,33). A cor da pele branca (OR 0,71, IC 95% 0,50-0,99) e o não-tabagismo (OR 0,65, IC 95% 0,49-0,88) mostraram-se independentemente e negativamente associados ao HiperTS. O aumento do IMC mostrou-se associado ao HiperTS apenas na análise univariada (OR 1,03, IC 95% 1,01-1,04) (Tabela 1).

Não houve diferenças significativas nas medianas de FC dos participantes com função tireoidiana normal (35-130 bpm, mediana 70), HipoTS (42,5-111 bpm, mediana 70; p = 0,087) e HiperTS (42-104 bpm, mediana 71,5, p = 0,084).

Nenhuma correlação foi encontrada entre a FC e os valores séricos de TSH ou T4L, quer para a população total do estudo ou dentro de cada grupo de DTS. A regressão linear multivariada indicou uma relação entre os níveis de TSH e a FC nos participantes com HipoTS (p = 0,001, após ajuste). Não foi encontrada relação entre os níveis de TSH e FC no grupo HiperTS, ou entre os níveis de TL4 e FC em nenhum dos grupos.

Verificou-se taquicardia em 3,10% dos participantes, não estando associada a DTS, mesmo entre idosos ou nos indivíduos com valores extremos de TSH, como mostra a Tabela 2. Da mesma forma, não se verificou associação significativa entre bradicardia (14,72%) e DTS, mesmo nesses subgrupos.

A relação entre os níveis de TSH e T4L e a frequência cardíaca é exibida na Tabela 3. Os níveis medianos de TSH mostraram-se significativamente mais elevados para indivíduos com taquicardia, em comparação àqueles com FC normal, mesmo após ajustes, e as medianas dos níveis de T4L mostraram-se significativamente mais elevadas em indivíduos com taquicardia.

Considerando os 11.795 ECGs analisados neste estudo, não se verificou nenhuma anormalidade associada a DTS (Tabela 4), mesmo no subgrupo de idosos ou naqueles com valores extremos de TSH. A única correlação encontrada foi uma frequência menor de bloqueios de ramos em adultos mais velhos com HipoTS, em comparação com indivíduos eutireoidianos (14,29% vs. 26,13%; OR ajustado 0,44, IC 95% 0,24-0,80; p = 0,007).

Realizou-se uma análise de sensibilidade, excluindo todos os participantes que faziam uso de medicações antiarrítmicas, betabloqueadores, beta 2 agonistas, agonistas adrenérgicos e não-diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, carbonato de lítio, iodeto de potássio, amiodarona, interferon alfa, glicocorticoides sistêmicos, agonistas dopaminérgicos, carbamazepina e oxcarbazepina, e a maioria dos resultados foi a mesma, sem qualquer associação entre DTS e anormalidades no ECG, e não se verificou nenhuma correlação ou relação entre a FC e os valores séricos de TSH ou T4L, seja para a população total do estudo ou dentro de cada grupo de DTS. A única associação encontrada foi uma menor frequência de bradicardia (FC <60 bpm) nos participantes com HiperTS, em comparação com indivíduos eutireoidianos (8,23% vs. 13,54%; OR ajustado 0,62; IC95% 0,41-0,93; p = 0,021).

Discussão

A presente análise transversal de 13.341 indivíduos desta coorte brasileira não encontrou qualquer associação entre DTS e FC, alterações de ritmo ou distúrbios de condução, o que sugere uma influência limitada das DTS no ritmo e condução cardíacos. A única associação encontrada foi uma frequência inesperadamente menor de distúrbios de condução entre os participantes idosos com HipoTS em comparação com os participantes eutireoidianos, a qual pode ser devida a algum fator de confusão desconhecido não estimado ou controlado.

É importante ressaltar que nenhum estudo de base populacional avaliou a associação entre anormalidades eletrocardiográficas, como distúrbios de condução, baixa voltagem do complexo QRS, iQT longo e ritmos supraventriculares persistentes e a presença de DST, particularmente HipoTS. A maioria dos estudos sobre o assunto são relatos de casos ou relacionam tais anormalidades ao hipotireoidismo clínico, e não ao subclínico.

Há uma escassez de estudos sobre a prevalência de arritmias cardíacas na população em geral, sem doença cardíaca ou comorbidades conhecidas, e a maioria dos estudos disponíveis concentram-se em indivíduos idosos de países desenvolvidos. Tal prevalência varia conforme o tipo de arritmia, a idade, o sexo, a presença de cardiopatia estrutural ou fatores de risco cardiovascular e o método diagnóstico utilizado.^29,30 Verificou-se FA em 0,35% dos participantes do presente estudo, resultado semelhante ao dos estudos de base populacional que apresentam prevalências de 0,2% a 1,0%.^28,30-32 Entretanto, considerando que a prevalência de FA pode chegar a 10% em indivíduos com 70 anos ou mais, ³² a frequência de FA e flutter foi baixa (1,32%) entre os idosos deste estudo.

A maioria dos estudos longitudinais, ^{9,12,17,33-35} mas não todos,³⁶ encontrou uma associação entre FA e HiperTS. Entretanto, tal associação apresenta-se diferentemente entre estudos transversais. Curiosamente, nenhum participante com HiperTS no presente estudo manifestou FA/flutter atrial. Assim como neste estudo, Cappola et al. não apresentaram associação entre FA e DTS na avaliação inicial de uma coorte comunitária de 2.639 idosos (idade média de 72,7 anos).⁹ Em contraste, Auer et al. revisaram os dados de 23.838 indivíduos admitidos em um hospital na Áustria e encontraram uma taxa de prevalência de 12,7% para FA entre os 613 pacientes (idade média de 67,9 anos) com HiperTS (OR ajustado 2,8; IC 95% 1,3-5,8), mas os testes não foram realizados em um único laboratório. ¹⁵ Em um estudo de Gammage et al., a prevalência de FA foi de 9,5% entre indivíduos com HiperTS em uma coorte de 5.860 pacientes de cuidados primários com idade mediana de 72 anos (OR ajustado, 1,89; IC 95% 1,01-3,57), entretanto, os níveis de TSH adotados para definir o eutireoidismo eram mais elevados (5,5 µU/mL).¹⁶

A prevalência de extra-sístoles no presente estudo também foi baixa (0,66% para ESV e 0,13% para EV), comparada à prevalência de EV no estudo HCHS/SOL (0,98% em homens e 0,53% em mulheres).²⁹ Em geral, as taxas de prevalência das outras arritmias foram semelhantes às encontradas nos estudos supracitados. Nenhuma associação foi observada entre ESV ou EV e TDS, e não foram detectadas diferenças nas médias de FC entre os grupos do presente estudo. Vadiveloo et al. demonstraram, nos dados de linha de base, uma maior prevalência de arritmias entre os participantes com HiperTS (2,7% vs. 1,4%, p < 0,001), embora houvesse uma maior frequência de doença cardiovascular preexistente em sua coorte.¹⁷

No presente estudo, foram identificadas medianas mais elevadas de T4L em participantes com taquicardia, embora ainda dentro dos limites da normalidade, o que poderia ser explicado pelo efeito fisiológico do hormônio tireoidiano no cronotropismo cardíaco.³⁷ Gammage et al. encontraram resultados semelhantes, com uma correlação positiva e direta entre os níveis de T4L e uma taquiarritmia (FA) em seu estudo transversal.¹⁶ Surpreendentemente, as maiores medianas de TSH também foram associadas à taquicardia após ajuste para potenciais fatores de confusão, embora o provável mecanismo desta associação seja desconhecido.

Pode-se especular que a DTS pode resultar em maiores repercussões eletrocardiográficas apenas em populações específicas com comorbidades mais graves. Na população do ELSA, a média de idade mais baixa (51 anos) e a menor prevalência de comorbidades do que nas populações recrutadas em serviços de cardiologia ou emergência podem explicar as discrepâncias em relação aos estudos anteriores, as quais também podem ser devidas aos diferentes limiares de TSH utilizados para definir o HipoTS (4,5 a 5,5 µU/mL vs. 4,0 µU/mL).^9,12,16 Os achados dos estudos mais relevantes relatando resultados concordantes ou discordantes com os do presente estudo estão resumidos na Tabela 5.

Em consonância com estudos anteriores,^1,2,13 o HipoTS mostrou-se mais frequente do que o HiperTS no presente estudo (5,23% vs. 1,45%). Conforme esperado, o HipoTS mostrou-se mais frequente com o aumento da idade, sexo feminino, IMC mais alto e cor da pele branca. Em contraste, o HipoTS foi negativamente associado à cor da pele negra e ao status de ‘fumante atual’.^1,2,6 O HiperTS apresentou uma associação positiva e independente com o aumento da idade, sexo feminino e cor da pele negra, o que também é consistente com estudos de base populacional.^3,6

Os pontos fortes do presente estudo foram as grandes amostras multicêntricas, o rigor metodológico no recrutamento e coleta de dados, e a análise centralizada dos testes laboratoriais e ECGs. A coorte era composta por voluntários, majoritariamente indivíduos de meia-idade, recrutados fora do hospital e avaliados na ausência de qualquer doença aguda, o que provavelmente excluía doenças não-tireoidianas. As limitações deste estudo incluem as seguintes: o TSH foi medido apenas uma vez; as concentrações de T4L foram medidas apenas para aqueles participantes com níveis anormais de TSH, e um único ECG foi utilizado para o diagnóstico de arritmias; e não havia outros dados laboratoriais, clínicos ou ecográficos disponíveis para avaliar se as anormalidades dos testes laboratoriais realmente correspondem a DTS. Essa limitação deve ser levada em conta, especialmente considerando-se as medianas de TSH que indicaram DTS leve. Nem todos os ECGs estavam disponíveis para análise, porém, a idade média dos participantes cujos ECGs foram analisados era maior que a da amostra total, o que pode efetivamente superestimar a prevalência geral de arritmias, e também corrobora a falta de associação com DTS. Somente 33 dos participantes apresentaram TSH > 10 µU/mL (4,73% de HipoTS) enquanto 35 apresentaram TSH < 0,1 µU/mL (18,13% de HiperTS). Além disso, algumas anormalidades verificadas no ECG foram bastante incomuns, como distúrbios de ritmo, com uma prevalência de menos de 1%. Portanto, o poder estatístico para identificar associações entre esses subgrupos e alterações de ritmo e condução pode ter sido insuficiente. Uma avaliação longitudinal é necessária para determinar a incidência de arritmias, bem como seu risco relativo para cada um dos grupos de DTS.

Conclusão

O presente estudo fornece evidências contrárias à associação entre alterações eletrocardiográficas e DTS em uma população não-idosa aparentemente saudável. Entretanto, dadas as limitações inerentes a uma análise transversal, a falta dessa associação não pode ser definitivamente excluída neste momento, e uma avaliação longitudinal se faz necessária.