versão impressa ISSN 0101-2800
J. Bras. Nefrol. vol.36 no.2 São Paulo abr./un. 2014
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140031
Crescentes evidências têm sugerido que as desordens do metabolismo ósseo na doença renal crônica (DRC) estão associadas a calcificações cardiovasculares, sendo esta uma importante causa de óbito, mas os mecanismos desta associação não são completamente conhecidos.1 Concentrações séricas elevadas de cálcio e fósforo são consideradas principais contribuintes para a calcificação arterial.2 Na presença de distúrbios da remodelação óssea, como o aumento da reabsorção de cálcio e fósforo do tecido ósseo para a corrente sanguínea, ou na baixa remodelação, em que o osso perde a capacidade de tampão para estes minerais, por não incorporá-los ao seu tecido, ocorre sobrecarga dos mesmos favorecendo as calcificações extraósseas, inclusive as calcificações vasculares (CV).3,4
Pacientes com DRC têm 20 vezes mais chance de morrer de causas cardiovasculares quando evoluem para o estágio cinco, fase em que o paciente está prestes a iniciar ou já está em terapia renal substitutiva.5 Go et al.6 encontraram, numa relação não linear, aumento do risco de morte, eventos cardiovasculares e de internações quando a taxa de filtração glomerular (TFG) foi menor que 60 ml/min/1,73 m2 elevando, ainda mais, com TFG menor que 45 ml/min/1,73 m2. Pacientes em estágio 4 e 5, na ausência de diálise, têm taxas de mortalidade de 11,4% a 14,1% por ano.
Calcificações de artérias coronárias (CAC) são mais prevalentes e mais graves nos pacientes com DRC do que na população geral. Mais de 50% dos pacientes renais crônicos em tratamento não dialítico e 70% a 90% dos pacientes em tratamento dialítico apresentam CAC significantes.7
Existem dois padrões de CV: a aterosclerose e a arterioesclerose. A aterosclerose ocorre na camada íntima da artéria e está associada à inflamação, ao desenvolvimento de placas de ateroma, tendo como consequência a lesão oclusiva. É localizada, permanecendo normais as áreas do vaso adjacentes à placa. Por sua vez, a arterioesclerose compromete a camada média da artéria e é caracterizada pela deposição difusa de mineral através do vaso. Pode ser entendida como um fenômeno fisiológico do envelhecimento. Suas consequências são a dilatação, o espessamento difuso e o enrijecimento do vaso, ocasionando alterações hemodinâmicas como o aumento isolado da pressão sistólica e/ou redução da pressão diastólica, elevando-se, assim, a pressão de pulso.8,9 O comprometimento da camada média foi classicamente descrito como calcificação de Monckerberg e é o padrão mais comum na DRC.7
As CV iniciam-se pela formação de vesículas de matriz de maneira semelhante ao que ocorre fisiologicamente no tecido esquelético, tendo sido também detectadas nas células musculares lisas.10 Aparentemente, são formadas pelos produtos de degradação celular originados de vacúolos citoplasmáticos autofágicos. Os cristais de hidroxiapatita são gerados no interior destas vesículas que se rompem, expondo seu conteúdo para o meio extracelular.11
Os fatores de riscos para as CV são divididos em tradicionais, que envolvem a idade avançada, hipertensão, diabetes, tabagismo, dislipidemia, dentre outros, e os não tradicionais, que incluem inflamação, estresse oxidativo e os distúrbios minerais e ósseos (DMO) da DRC, dentre outros fatores.9
A patogênese da CV na DRC é complexa e, em vez de ocorrer através da simples precipitação de cálcio e fosfato na parede do vaso decorrente da hipersaturação destes íons, é resultante de um processo ativo de transformação das células musculares lisas em células semelhantes aos osteoblastos.9 Células musculares lisas e osteoblastos compartilham uma célula tronco progenitora em comum.12 Estruturas idênticas ao tecido ósseo, ocasionalmente, encontradas em lesões ateroscleróticas, sugerem que as CV sejam um processo ativamente regulado em que a célula vascular adquire funções de célula osteoblasto-símile, inclusive secretando matriz osteoide.7,13 Em outras palavras, este padrão de CV equivale a uma ossificação heterotópica.14
A presença de precursores e de fatores de diferenciação de osteoclastos (sistema RANK/RANKL) em placas calcificadas sugere a atividade osteoclástica na parede arterial. A coexistência tanto de osteoblastos quanto de osteoclastos reforça a hipótese de que o processo de calcificação seja similar ao que ocorre no tecido ósseo. O desequilíbrio neste processo, como o aumento da diferenciação em osteoblasto e declínio na diferenciação de osteoclasto, pode acarretar a calcificação, mas o exato papel da redução na diferenciação de osteoclasto ainda necessita ser avaliado.15
Existem diversos fatores envolvidos na relação entre os DMO e as CV. Entre eles, os mais significantes são as anormalidade no remodelamento ósseo, as alterações nos níveis séricos de minerais e o próprio tratamento para o DMO.16 Pacientes com DRC têm a homeostase seriamente comprometida, dando origem a mudanças adaptativas nas concentrações séricas de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH, vitamina D e fator de crescimento fibroblasto 23 (FGF23).17 Dentre estes, a hiperfosfatemia e a hipercalcemia talvez sejam os mais importantes na patogênese das CV.9
Diversos estudos associam hiperfosfatemia às CV e à doença vascular.1 Níveis séricos de fosfato podem, diretamente, induzir lesão vascular ou, indiretamente, estimular a diferenciação osteoblástica das células musculares da camada média arterial.2 Kambay et al.,3 em uma revisão sistemática de estudos publicados entre 1985 e 2008, encontraram associação gradativa e independente entre a concentração sérica de fosfato e eventos cardiovasculares, mortalidade e progressão da DRC, definindo o fósforo como uma verdadeira toxina vascular. Não encontraram, porém, a mesma associação em relação ao cálcio. Jono et al.,4 avaliando cultura de células musculares lisas humanas, obtidas em autópsias fetais ou em transplantes cardíacos, encontraram maior deposição de cálcio nas células expostas ao fósforo, numa relação dose e tempo dependente, mediada por cotransporte de sódio e fósforo.
Em relação ao cálcio, Yang et al.,5 em um estudo com cultura de células humanas de músculo liso, obtidas em autópsias, concluíram que, quando estas células foram expostas a concentrações de cálcio equivalentes à hipercalcemia e concentrações de fósforo equivalentes à normofosfatemia, houve aumento da sua mineralização. Quando esta exposição foi associada a concentrações de fósforo elevadas, houve aumento da velocidade e da extensão da mineralização. No mesmo estudo, houve redução da mineralização pela exposição ao ácido fosfonofórmico, um inibidor do cotransporte de fosfato e sódio, sugerindo que a mineralização provocada pela hipercalcemia ocorra através deste tipo de transporte celular, da mesma forma como ocorre com o fosfato.
O hiperparatireoidismo secundário (HPS), pela alta taxa de remodelação óssea, propicia elevada capacidade de incorporação do cálcio, em situações de hipercalcemia, através da deposição deste mineral no osso neoformado não mineralizado. Porém, esta capacidade pode ser superada quando a atividade dos osteoblastos é reduzida pela deficiência de vitamina D ou outros efeitos tóxicos da uremia, resultando em desequilíbrio entre a formação e a reabsorção óssea. Nos distúrbios de baixo turnover, a incapacidade de incorporar o excesso de cálcio por este mesmo mecanismo resulta em acentuação da hipercalcemia, favorecendo o desenvolvimento de calcificações extraósseas.6
Quanto ao papel do tratamento dos DMO no desenvolvimento de CV, estão envolvidos o uso dos quelantes de fosfato a base de cálcio e a suplementação de vitamina D. Os quelantes do fosfato usados para combater a tão deletéria hiperfosfatemia, quando são à base de cálcio, fornecem um aporte ainda maior deste último mineral, podendo gerar hipercalcemia.7 Receptores de vitamina D estão presentes em células musculares lisas vasculares e, em estudos in vitro, doses suprafisiológicas desta vitamina induziram a mineralização destas células.8 Além disso, o uso de análogos da vitamina D para o tratamento do HPS pode provocar uma exacerbada supressão do PTH com consequente mudança gradativa no padrão de DMO para doença adinâmica, de reduzido remodelamento ósseo, que tem suas implicações sobre a calcemia, fosfatemia e calcificações em partes moles.9,10
Substâncias que participam na regulação do processo de formação óssea estão envolvidas também no processo das CV no DMO e DRC atuando como promotores e inibidores fisiológicos da calcificação de tecidos moles. O fósforo é o mais significante e estudado promotor de CV e, além dele, algumas proteínas morfogenéticas ósseas e fatores de transcrição também foram descritos como promotores de CV. Fetuína A, osteopontina, osteoprotegerina e proteína de matriz gla (MGP) são substâncias com propriedades fisiológicas de inibição de calcificações dos tecidos moles, o que explica a razão de não haver mineralização espontânea mesmo em tecidos expostos a fluídos supersaturados de cálcio e fosfato.11,12
A osteopontina é uma proteína da matriz óssea com ação fisiológica inibitória sobre a calcificação. É uma glicoproteína ácida fosforilada que foi primeiramente descoberta no osso. Não é encontrada na maioria dos tecidos normais, porém, é abundante em sítios de calcificação ectópica como as CV da DRC. O mecanismo pelo qual inibe a mineralização não é completamente claro, mas, é provável que seja pela inibição física da deposição e acúmulo de hidroxiapatita.13,14
Apesar de fisiologicamente ser um inibidor de calcificação, níveis elevados de osteopontina estão relacionados com risco cardiovascular, especialmente em pacientes com DRC. Lorenzen et al.15 foram os primeiros a descrever a associação de níveis plasmáticos circulantes de osteopontina com a função renal numa correlação inversa com a TFG, sugerindo que esse aumento seja decorrente, em parte, da excreção renal reduzida pela insuficiência renal. Concentrações plasmáticas elevadas de osteopontina também estão associadas à hiperfosfatemia e ao produto cálcio-fosfato elevados, ressaltando sua relação no desenvolvimento de CV.5 Giachelli et al.,16 em um estudo com ratos comparando grupos com e sem lesão arterial, consideraram a osteopontina como um novo componente da aterosclerose humana, sobretudo quando associada à deposição de cálcio.
A osteoprotegerina, uma glicoproteína membro da superfamília do fator de necrose tumoral, inibe a maturação dos osteoclastos, protegendo o tecido ósseo da ação reabsortiva destas células.17 Juntamente com a MGP e fetuína A, é um importante inibidor das CV. Bucay et al.,18 avaliando ratos com deficiência genética provocada de osteoprotegerina, encontraram redução na densidade óssea caracterizada por grave osteoporose e alta incidência de fraturas, bem como calcificações da aorta e das artérias renais.
Moe et al.19 encontraram, paradoxalmente, níveis elevados de osteoprotegerina associados a aumento das calcificações coronarianas e da aorta ao avaliarem um grupo de 30 pacientes em hemodiálise e um grupo de 38 pacientes submetidos a transplante renal. Explicaram que a razão para a associação entre níveis elevados de osteoprotegerina e aumento das CV seria decorrente do efeito primário da osteoprotegerina sobre o turnover ósseo. Quando a osteoprotegerina está elevada, existe baixo turnover ósseo provocado pela inibição osteoclástica, reduzindo-se a capacidade do osso em incorporar cálcio e fosfato, provocando calcificações ectópicas e vasculares.
Kazama et al.,20 ao compararem pacientes nefrologicamente saudáveis, pacientes em fase pré-dialítica e em hemodiálise crônica há mais de cinco anos, encontraram níveis séricos elevados de osteoprotegerina no grupo em tratamento dialítico. Sugeriram que o aumento dos níveis de osteoprotegerina devia-se ao clearance renal reduzido pela falência renal, suportando estes resultados com o trabalho de Sato et al., no qual houve regressão de níveis séricos de osteoprotegerina duas semanas após o transplante renal. Como outra possível explicação para a elevação da osteoprotegerina na DRC, estes mesmos autores cogitaram a elevação na sua produção estimulada pelo HPS.
Os indutores da diferenciação da célula de músculo liso em osteoblasto símile (inclusive o fosfato inorgânico) parecem atuar através do transcription factors core binding factor 1 (Cbfa1), um fator de transcrição expressado por células precursoras mesenquimais da medula óssea. Este processo pode ser acentuado pela redução de inibidores de calcificação como a fetuína A, MGP, osteopontina e osteoprotegerina.21
O Cbfa1 é uma das chaves da regulação da diferenciação dos osteoblastos e da produção de componentes da matriz óssea como o colágeno tipo I, a osteocalcina e a osteopontina, formando uma matriz pró-mineralização.4,22 Komori et al.,23 pesquisando ratos com deficiência genética induzida de Cbfa1, encontraram completo bloqueio na ossificação do esqueleto destes espécimes que morriam logo após o nascimento, sem mesmo terem respirado, em decorrência da fragilidade dos arcos costais não ossificados.
Jono et al.4 especularam que o aumento do fósforo no interior da célula muscular lisa aumenta a expressão do Cbfa1. Moe et al.22 sugeriram que outras toxinas, ainda desconhecidas, além da hiperfosfatemia, estejam associadas ao aumento da regulação do Cbfa1, com subsequente aumento da expressão de matriz óssea nos tecidos vasculares, resultando em calcificações nos pacientes em tratamento dialítico.
PMG é uma proteína de matriz inibidora da mineralização da matriz extracelular. É produzida pelas células musculares lisas e pelos condrócitos, dois tipos de célula que produzem matriz extracelular não calcificada. Luo et al.24 observaram que ratos com deficiência de PMG apresentaram extensa calcificação da aorta e seus ramos, bem como calcificações inadequadas em cartilagens de crescimento. Estes espécimes tiveram óbito precoce devido à hemorragia provocada por ruptura da aorta torácica. Consideraram, então, a MGP como o primeiro inibidor da calcificação de artérias e cartilagens caracterizado in vivo.
A MGP exerce seu efeito diretamente inibindo a formação do cristal de cálcio, em conjunto com outros inibidores da calcificação como a fetuína A ou, indiretamente, influenciando a transcrição de outros fatores que inibem a diferenciação das células vasculares em osteoblasto-símile, num processo de carboxilação mediado pela vitamina K.25
Parker et al.,25 avaliando 842 pacientes com FR variando de normal para DRC moderada, encontraram associação entre o decréscimo da FR e os baixos níveis séricos de MGP não carboxilada (o precursor da forma ativa da MGP). Propuseram que as causas desta associação seriam: a deficiência de vitamina D, reduzindo a produção do precursor da MGP; em segundo lugar, a redução da FR levaria diretamente à CV que, quando abundante, reduziria os níveis de MGP não carboxilada pela grande afinidade desta pela hidroxiapatita depositada no interior dos vasos num mecanismo de consumo.
A fetuína A foi originalmente descrita como a maior globulina fetal e neonatal em bezerros. O homólogo humano a alfa 2-Heremans-Schimid glycoprotein ou fetuína-A inibe a formação e precipitação da hidroxiapatita, transitoriamente, sendo capaz de inibir as CV indesejáveis sem inibir a mineralização óssea.26
Ketteler et al.27 encontraram níveis séricos reduzidos de fetuína A em pacientes em tratamento dialítico. Sugeriram que esta redução seria devido ao estado de microinflamação crônica observada na DRC, indicado pelo aumento da proteína C reativa em pacientes em diálise, uma vez que a fetuína A é regulada negativamente pela inflamação. Schafer et al.26 encontraram calcificações graves em diversos órgãos de ratos com deficiência genética de fetuína A em comparação com o grupo controle.
Em pacientes com DRC, os níveis de FGF23 elevam-se à medida que a FR declina. Em um estudo de coorte com 142 pacientes com DRC, os níveis elevados de FGF23 relacionaram-se com graves calcificações aórticas e coronarianas, sendo considerado, então, um importante marcador de CV em pacientes com DRC.28 Apesar de todos estes dados já conhecidos, os mecanismos pelos quais o FGF23 promove CV não são exatamente claros até o presente momento.29
A apoptose das células musculares lisas é outro mecanismo de iniciação de CV que é desencadeada pela interação destas células com células inflamatórias, as quais expressam ligantes de morte de superfície ou secretam citocinas proapoptóticas como, por exemplo, o fator de necrose tumoral alfa. Os corpos apoptóticos destas células são similares às vesículas de matriz presentes nas células da cartilagem da epífise de ossos longos que fazem parte do processo de ossificação fisiológica do esqueleto.30 Reynolds et al.,31 avaliando cultura de células de aorta humanas, constataram que os níveis elevados de cálcio e fósforo, como ocorrem na DRC, aumentaram substancialmente a calcificação induzida pela nucleação de fosfato de cálcio nas vesículas de matriz das células musculares lisas vivas e também nos corpos apoptóticos de células mortas. Observaram ainda que, quando estas células foram expostas ao soro humano não urêmico, que continha MGP e fetuína A, houve inibição da calcificação.
Para o diagnóstico por imagem da aterosclerose, estão disponíveis métodos invasivos, como a angiografia coronariana e a ultrassonografia intravascular, e métodos não invasivos como a ultrassonografia, a tomografia computadorizada (TC) de multidetector, a ressonância nuclear magnética e a cintilografia.32 Para a investigação de lesões vasculares calcificadas, sobretudo lesões coronarianas, o padrão ouro é a TC cardíaca por feixe de elétrons ou a TC cardíaca "multi-slice".33 Entretanto, ambas as técnicas são caras, demandam uma substancial dose de radiação e não podem ser facilmente executadas em regime ambulatorial.34 Para a avaliação radiográfica das CV, os métodos de Kauppila e Adragão têm sido utilizados.
Moldovan et al.35 encontraram significante relação entre a presença de sinais radiológicos de DMO e CV ao avaliarem, por meio de radiografias simples, uma coorte de 81 pacientes em tratamento dialítico. Neste estudo, os pacientes com DMO tiveram escore de Adragão mais elevado.
London et al.36 compararam dados histomorfométricos, obtidos por meio de biópsia óssea, e CV avaliadas por ultrassonografia e encontraram associação destas e doença óssea de baixo remodelamento.
O grupo de estudos do KDIGO, em seu guia prático clínico para o diagnóstico, avaliação, prevenção e tratamento dos DMO na DRC, sugere a radiografia simples em perfil da coluna lombar como uma razoável alternativa à tomografia para a avaliação da CV.37
Kauppila et al.38 desenvolveram um índice de classificação quanto à localização, gravidade e progressão da CCA, avaliada por radiografia simples na incidência de perfil da coluna lombar, ao pesquisarem 617 indivíduos do estudo Framingham com seguimento de 25 anos. Posteriormente, pesquisaram a associação entre este índice e distúrbios cardiovasculares em 2515 participantes do estudo Framingham com seguimento de mais de 20 anos. Concluíram com este estudo que a CAA investigada por meio de radiografia em perfil lombar é um marcador subclínico da doença aterosclerótica e um preditor independente de subsequente morbidade e mortalidade cardiovascular.39
Honkanen et al.40 pesquisaram a CAA, por meio deste método em 913 pacientes em tratamento dialítico. Encontraram calcificações em 81% dos indivíduos pesquisados e uma significante relação direta com o tempo de tratamento dialítico.
Bellasi et al.34 compararam o método de Kauppila e colaboradores utilizando a radiografia de coluna com a TC, considerado padrão ouro, encontrando muito boa correlação entre os dois métodos na avaliação da calcificação coronariana.
Desde que a calcificação da aorta abdominal (CAA) correlaciona-se com calcificações em outros sítios como, por exemplo, as artérias coronarianas e tem sido mostrada como significante no prognóstico de eventos cardiovasculares e mortalidade, este método barato e de fácil execução pode ser uma alternativa útil às técnicas que utilizam TC em pacientes com DRC.40
Adragão et al.41 desenvolveram uma graduação a qual denominaram de escore simples de calcificação vascular baseando-se em radiografias simples de mãos e pelve. Avaliaram este escore em 123 pacientes em tratamento dialítico por um intervalo de tempo de 37 meses, encontrando incidência de 61% de CV em algum destes sítios. Compararam seus dados com a mortalidade cardiovascular, hospitalização por causas cardiovasculares, diagnóstico de doença vascular, eventos cardiovasculares fatais e não fatais, encontrando frequente associação entre estes e escore maior que 3.
Até o nosso conhecimento, não há relatos de estudos comparativos entre o método de Adragão e a TC coronariana, o que poderia fornecer novas perspectivas de métodos menos dispendiosos e isentos de riscos relacionados aos contrastes radiológicos na avaliação de CV periféricas, preditoras de CV coronarianas, na avaliação do risco cardiovascular.
Sendo a CV uma prevalente consequência da DRC e uma importante causa de morbidade e mortalidade dos pacientes em tratamento dialítico, a busca por um recurso de avaliação que seja rápido, simples, barato e de fácil aplicabilidade no tratamento de rotina dos pacientes renais crônicos em diálise, porém comprovadamente seguro e eficiente, permanece como objetivo de pesquisas sobre este assunto.
O entendimento do link entre os DMO e a CV certamente trará novas perspectivas de abordagem destes distúrbios e, consequentemente, redução do risco cardiovascular em pacientes com DRC em estágio avançado.