Do transplante de medula à terapia biológica complexa

Do transplante de medula à terapia biológica complexa

Autores:

Luciana Cavalheiro Marti,
Luiz Vicente Rizzo

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.9 no.2 São Paulo abr./jun. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082011rb2023

INTRODUÇÃO

Várias novas abordagens para diminuir infecção após ablação de medula óssea e subsequente transplante de medula óssea, assim como doença do enxerto contra hospedeiro têm sido propostas com excelente resultado clínico(1,2). Na linha de frente, para combater infecções, temos a terapia com a transferência adotiva de linfócitos T, que é baseada no isolamento e expansão de linfócitos T primados contra alguns vírus específicos ou uma expansão mais ampla de linfócitos T com repertório variado, o que já foi proposto com diferentes graus de sucesso(3,4).

Ainda assim, há vários detalhes necessários para se estabelecerem tais protocolos de tratamento. Primeiro, é necessário compreender a biologia do vírus de interesse e as proteínas que devem ser usadas para o desenvolvimento de peptídeos imunogênicos derivados de vírus. É comum usar uma biblioteca de peptídeos e selecioná-los a partir da sequência inteira da proteína escolhida. Depois, investiga-se quais serão capazes de deflagrar resposta imunológica nos linfócitos T.

A maioria desses peptídeos, também conhecidos como epítopos, devem ser compartilhados entre as diferentes subespécies de vírus, o que implica que os linfócitos T que reconhecem esses epítopos devem se reconhecer e se proteger de múltiplos sorotipos de vírus, mas sempre levando em desconsideração os fenótipos HLA. É importante identificar ambos epítopos relacionados aos linfócitos T CD8 e CD4, isto é, epítopos restritos a classe I e classe II HLA que cobrem a variedade de alelos na população(5).

Há também importante informação que precisa ser evidenciada a respeito do priming de linfócitos T, especificamente sobre as células apresentadoras de antígeno (APC). O equilíbrio entre a imunidade e a tolerância é amplamente determinado pelas condições de apresentação de antígenos. A distribuição, localização, dose e persistência do antígeno e o estado de ativação das APC são considerados como tendo função muito importante na imunidade(6).

Geralmente, a exposição sistêmica e contínua de linfócitos T a antígenos na ausência de coestimulação leva à tolerização dos linfócitos T. Enquanto, algumas linhagens do vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV) podem causar rápidas e intensas infecções em órgãos linfoides levando à exaustão das respostas CTL antivirais, a lenta replicação das linhagens de LCMV pode induzir imunidade duradoura(7).

Entretanto, o tipo e nível de coestimulação recebida durante o primeiro encontro entre antígenos e linfócitos T são fatores determinantes do desfecho da resposta imune. Isso depende principalmente do estado de ativação das APC que apresentarão o peptídeo antigênico aos linfócitos T. O estado coestimulatório das APC é promovido pelos linfócitos Th CD4, principalmente as interações entre CD40L sobre os linfócitos Th e o CD40 sobre as APC(8).

Além da ligação CD40/CD40L, a interação entre as células dendríticas e linfócitos T resulta no aumento de pares de receptor-ligante da superfamília TNF, incluindo CD137L, CD95L, CD27, CD30, RANK-L ou de citocina de ativação induzida relacionada ao TNF (TRANCE), linfotoxina, ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF, e membros da superfamília TNFR, incluindo CD137 e RANK(9, 10).

A interação desses pares de receptores-ligantes induz a sinalização a jusante via moléculas adaptadoras associadas ao TNFR. Essa sinalização aumenta a expressão de moléculas de adesão e coestimulatórias, aumenta as interações celulares entre células dendríticas e linfócitos T, regula a sobrevivência das APC e linfócitos T, e leva à produção de citocinas relacionadas à estimulação dos linfócito T, tais como IL-12, IL-1, e IL-6, e/ ou redução das citocinas inibitórias, como a IL-10. O resultado é a intensificação e manutenção da resposta imune subsequente(11-14).

A compreensão do papel de linfócitos T CD4 e CD8 durante infecção viral em relação aos estudos antivirais evidencia a necessecidade do auxílio de células CD4 difere de acordo com o tipo viral, mas frequentemente, a defesa contra patógenos intracelulares envolve anticorpos neutralizantes e respostas CTL, ambas dependentes de linfócitos T CD4+(15).

Por outro lado, as infusões de células-tronco mesenquimais (CTM) objetivam modular respostas imunes exacerbadas, como as alorresposta. A alorresposta pode ser dividida em dois componentes. O primeiro é o alorreconhecimento, relacionado ao reconhecimento de antígenos expressos na superfície de células de origem não-self, por parte dos linfócitos. A segunda parte relaciona-se com os mecanismos imunológicos efetores gerados por esse processo de reconhecimento. Linfócitos T reconhecem esses antígenos diretamente ou após serem processados como antígenos convencionais pelas APC, o que tem sido chamado de apresentação indireta(16).

Linfócitos T CD4+ têm papel importantíssimo na coordenação da resposta imune a aloantígenos secretando citocinas para, entre outras coisas, atrair células efetoras, tais como linfócitos T CD8+, e serem capazes de interagir com linfócitos B que secretarão anticorpos alorreativos altamente específicos.

Também importantes são as CTM que aparentemente agem sobre as células imunológicas de várias formas; alguns autores demonstraram seu impacto sobre os linfócitos T(17-21), e outros o impacto sobre as células dendríticas(22-25). A maioria dos estudos descreve CTM humanas como MHC classe I positivo e MHC classe II negativo; entretanto, as evidências são conflitantes.

Os dados conflitantes com esses achados podem representar diferentes linhagens de células-tronco ou, talvez, essa expressão diferencial se refere a diferenças biológicas entre os doadores, não excluindo a possibilidade de isso ser o resultado de transferência de célula para célula(26). A expressão de MHC classe I por CTM é importante porque tal expressão protege a CTM dos mecanismos de depleção das células NK. Por exemplo, a principal função de células NK e NK-like é destruir células tumorais que apresentam a diminuição da expressão de classe I(27).

HLA-G é uma proteína MHC-like, conhecida por proteger aloenxertos fetais contra rejeição mediada por NK. Já foi comprovado que essa proteína se liga aos dois mais importantes receptores inibidores de NK: KIR1 e KIR2, e inibe a destruição por NK(28,29). Entretanto, ainda não foram publicados estudos sobre a expressão de HLA-G pelas CTM.

Recentemente, dados controversos foram publicados a respeito da capacidade imunomoduladora da CTM, e Waterman et al. sugeriram a existência de dois fenótipos de CTM como uma explicação para isso, uma CTM-1 pró-inflamatória ou um fenótipo CTM-2 imunossupressor. Esses fenótipos seriam gerados após estímulo por um receptor toll-like específico (TLRs), significando que a CTM TLR4-primed, ou a CTM1, expressam mediadores pró-inflamatórios, enquanto a CTM TLR3-primed ou a CTM2, expressa principalmente mediadores de imunossupressão(30).

Terapia biológica complexa ainda representa um campo aberto para pesquisas, e o mecanismo de ação preciso pelo qual essas terapias agem no sistema imunológico ainda não está completamente compreendido. Os tratamentos baseados no uso de células combinado a outros produtos biológicos, tais como citocinas solúveis, receptores de citocinas e anticorpos monoclonais humanizados – apesar de altamente eficientes em alguns pacientes – ainda necessitam de estudos mais aprofundados e de longo termo tanto em seres humanos como em modelos animais para auxiliarem o desenvolvimento de tratamentos personalizados com ganhos tanto clínicos quanto econômicos.

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