Doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas em uma região de alta incidência de tuberculose no Brasil
Doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas em uma região de alta incidência de tuberculose no Brasil
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Jornal Brasileiro de Pneumologia
versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756
J. bras. pneumol. vol.44 no.2 São Paulo mar./abr. 2018
http://dx.doi.org/10.1590/s1806-37562017000000213
INTRODUÇÃO
As micobactérias não tuberculosas (MNT) consistem em espécies do gênero Mycobacterium, mas com características distintas das de espécies do complexo Mycobacterium tuberculosis.1 Como as MNT estão disseminadas na natureza, acredita-se que a fonte de infecção em humanos seja o meio ambiente.2 As infecções causadas por MNT não são consideradas um problema de saúde pública, e, portanto, sua notificação não é obrigatória, embora algumas espécies tenham alta patogenicidade e sejam responsáveis por causar doenças e mortes.3
A propensão das MNT para causar doença pulmonar é maior na presença de fatores associados, como DPOC, tuberculose prévia, fibrose cística, bronquiectasias, HIV e transplante. Sabe-se que anormalidades estruturais pulmonares e condições imunossupressoras favorecem o desenvolvimento de doença pulmonar por MNT.4
Em todo o mundo, as MNT têm sido cada vez mais identificadas como agentes causadores de doença pulmonar,3 com altas taxas de incidência e prevalência, incluindo todas as regiões dos EUA (a prevalência anual aumentou significativamente de 20 casos/100.000 habitantes em 1997 para 47 casos/100.000 habitantes em 2007, ou seja, 8,2% por ano), no sudoeste da Irlanda (incidência média de 0,4/100.000 habitantes), na Nova Zelândia (incidência de 1,92/100.000 habitantes), e no Canadá (incidência média de 6,7/100.000 habitantes).5-8
Pelo menos 40 espécies de MNT apresentam associação com doença pulmonar,9 sendo os pulmões o sítio mais comum acometido pelas MNT. O diagnóstico clínico de doença pulmonar por MNT é complicado pela semelhança sintomatológica com outras doenças pulmonares, especialmente a tuberculose. A grande variedade e não especificidade dos sintomas causados pela doença pulmonar por MNT, como tosse, hemoptise, dor torácica, febre, astenia, perda de peso, falta de ar e sudorese noturna, dificulta o diagnóstico. A doença pulmonar por MNT requer um diagnóstico específico para a definição do esquema terapêutico, já que diferentes espécies de MNT requerem terapias distintas.10-12
No estado do Rio Grande do Sul, estado mais ao sul do Brasil, culturas micobacterianas não são realizadas como procedimento de rotina para o diagnóstico de tuberculose, o que dificulta ainda mais a detecção de MNT. Como não existe obrigatoriedade de notificação dos casos de doença pulmonar por MNT no estado, o principal objetivo do presente estudo foi determinar a etiologia específica da doença em nosso estado, bem como a frequência e a diversidade das espécies de MNT.
MÉTODOS
O presente estudo envolveu pacientes atendidos no Ambulatório de Tuberculose/MNT do Hospital Sanatório Partenon (HSP), instituição de referência para o tratamento da tuberculose multirresistente e de doenças relacionadas às MNT no estado do Rio Grande do Sul, Brasil. Conforme as diretrizes do Ministério da Saúde,13 as culturas micobacterianas só devem ser realizadas de acordo com os seguintes critérios: 1) pacientes diagnosticados com tuberculose que permanecem positivos para BAAR no segundo mês de tratamento; 2) pacientes com tratamento anterior para tuberculose e resultado positivo para BAAR; 3) pacientes contatos de pessoas diagnosticadas com tuberculose multirresistente; e 4) pacientes que fazem parte de grupos populacionais específicos considerados de risco, como profissionais da saúde, pessoas em situação de rua, pessoas privadas de liberdade, populações indígenas e pessoas vivendo com HIV. Os pacientes com suspeita de doença pulmonar por MNT no estado do Rio Grande do Sul são enviados para o Ambulatório do HSP para avaliação, diagnóstico, tratamento e acompanhamento.
Para demonstrar o perfil clínico de pacientes com doença pulmonar por MNT, realizou-se uma revisão retrospectiva dos prontuários clínicos do Ambulatório do HSP com relação a tuberculose e doença pulmonar por MNT. A população do estudo foi constituída por todos os pacientes que apresentaram sintomas pulmonares, tinham achados radiológicos compatíveis com doença por micobactéria, tinham cultura micobacteriana de espécimes respiratórios positiva para MNT e foram tratados no Ambulatório do HSP entre 2003 e 2013.
Conforme declaração oficial da American Thoracic Society (ATS)/Infectious Diseases Society of America (IDSA),11 o diagnóstico de doença pulmonar por MNT deve ser baseado em sintomas respiratórios, achados de imagem (por ex., opacidades nodulares ou cavitárias na radiografia ou bronquiectasias multifocais e micronódulos) e cultura positiva para MNT em dois ou mais espécimes de escarro ou em um espécime de LBA. Biópsia pulmonar seguida por cultura de tecidos positiva é outra forma de confirmação do diagnóstico.11
A cura foi definida quando o paciente apresentou 12 culturas negativas consecutivas coletadas todos os meses (cura bacteriológica). Em caso de ausência de expectoração, a cura foi diagnosticada clínica e radiologicamente após 18 meses de tratamento (cura clínica).11 Os pacientes foram acompanhados durante 2 anos após o final do tratamento para identificação de recidiva antes da definição do desfecho como cura definitiva. Como não existe um esquema antibiótico confiável para proporcionar a cura da doença pulmonar por M. abscessus, a doença é considerada controlada quando não há exacerbações por 2 anos.11
Dados demográficos, clínicos e epidemiológicos, incluindo doenças associadas, desfecho de tratamento e tratamento anterior para tuberculose, foram obtidos dos prontuários. Foram excluídos do estudo os pacientes com micobacteriose extrapulmonar e os pacientes com menos de 18 anos de idade.
A identificação das espécies de MNT é realizada pela associação de testes fenotípicos e moleculares. Após o crescimento em meio sólido, as colônias são testadas para diferenciação fenotípica entre complexo M. tuberculosis e MNT. A identificação molecular é realizada pela análise por enzimas de restrição por PCR, que se baseia na amplificação de um fragmento de 441 pb do gene hsp65 e posterior digestão com duas enzimas de restrição (BstEII e HaeIII).14,15
A análise descritiva foi expressa em média ± dp ou proporção. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de Saúde Pública/Secretária de Saúde - ESP/SES/RS (CAAE no. 18656413.1.3001.5312).
RESULTADOS
Nossa amostra foi composta por 100 pacientes que preencheram os critérios de inclusão. A média de idade dos pacientes foi de 54,6 anos, e 24 pacientes apresentaram resultados positivos para HIV. A maioria (64%) dos pacientes relatou sinais e sintomas pulmonares e sistêmicos da doença, incluindo tosse, hemoptise, dor torácica, febre, anorexia, perda de peso, falta de ar e sudorese noturna (Tabela 1).
Tabela 1 Características clínicas e demográficas dos pacientes com doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas (N = 100).a
| Características | Resultados |
|---|---|
| Sexo masculino | 51 (51) |
| HIV positivo | 24 (24) |
| Idade de acordo com a sorologia para HIV, anos HIV positivo HIV negativo Não informada |
43,6 ± 11,9 56,2 ± 15,3 64,1 ± 16,3 |
| Sintomas | |
| Pulmonares | 17 (17) |
| Sistêmicos | 8 (8) |
| Pulmonares e sistêmicos | 64 (64) |
| Não especificados | 11 (11) |
| Tratamento anterior para tuberculose | 85 (85) |
| Preencheram os critérios para doença pulmonar por MNTb | 74 (74) |
MNT: micobactérias não tuberculosas. aValores expressos em n (%) ou média ± dp. bDe acordo com Griffith et al.(11)
As condições associadas mais comuns foram HIV, em 24% dos pacientes; bronquiectasias, em 23%; e DPOC, em 17%. Nenhuma doença associada foi identificada em 23% dos pacientes (Tabela 2). Em nossa amostra, pelo menos 42 pacientes apresentaram anormalidades estruturais nos pulmões. Um total de 85 pacientes havia feito tratamento anterior para tuberculose, com base em uma pesquisa de BAAR positiva (Tabela 1).
Tabela 2 Principais condições médicas coexistentes nos pacientes com doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas (N = 100).a
| Condições coexistentes | Pacientes |
|---|---|
| AIDS | 24 |
| Nenhuma | 23 |
| Bronquiectasias | 22 |
| DPOC | 17 |
| Câncer | 6 |
| Hepatite B ou C | 6 |
| Diabetes mellitus | 4 |
| Tuberculose | 2 |
| Lúpus eritematoso sistêmico | 1 |
| Transplante | 1 |
| Silicose | 1 |
| Fibrose cística | 1 |
| Imunossupressão congênita | 1 |
aOs pacientes podem apresentar mais de uma condição coexistente.
Um total de 74 pacientes preencheu os critérios para doença pulmonar por MNT conforme a declaração da ATS/IDSA11 (Tabela 1). Foi possível identificar um aumento do número de pacientes com doença pulmonar por MNT de 2007 a 2013 (Figura 1).
Figura 1 Número de casos de doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas por ano (N = 100).
Entre todas as espécies de MNT identificadas, três foram as mais prevalentes (em 64% dos casos): M. avium complex (MAC, complexo M. avium), em 35 pacientes; M. kansasii, em 17; e M. abscessus, em 12. Entre as espécies de MAC, 26 foram identificadas como M. avium, e 9, como M. intracellulare. Micobactérias de crescimento rápido foram identificadas em apenas 16 pacientes: M. abscessus, em 12; e M. fortuitum, em 4. No entanto, não foi possível identificar as espécies de MNT em 26 pacientes (Tabela 3). Além disso, também não foi possível determinar as espécies de MNT mais prevalentes quanto à sorologia para HIV dos pacientes, pois as espécies não foram identificadas em 15 dos 24 pacientes diagnosticados com HIV.
Tabela 3 Espécies de micobactérias não tuberculosas identificadas nos pacientes com doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas de acordo com a sorologia para HIV (N = 100).
| Espécies | HIV+ | HIV− | HIV? | n |
|---|---|---|---|---|
| M. avium | 15 | 6 | 5 | 26 |
| M. intracellulare | 7 | 0 | 2 | 9 |
| M. kansasii | 12 | 3 | 2 | 17 |
| M. abscessus | 7 | 0 | 5 | 12 |
| M. fortuitum | 4 | 0 | 0 | 4 |
| M. gordonae | 2 | 0 | 1 | 3 |
| M. simiae | 1 | 0 | 0 | 1 |
| M. szulgai | 2 | 0 | 0 | 2 |
| MNT não identificadas | 8 | 15 | 3 | 26 |
MNT: micobactérias não tuberculosas; e HIV?: sorologia para HIV desconhecida.
A taxa de cura dos pacientes que satisfizeram os critérios da ATS/IDSA11 foi de 60,7% e 73,3% nos infectados por MAC e M. kansasii, respectivamente. Além disso, a doença pulmonar por M. abscessus foi considerada controlada em 70,0% desses casos. Dos 17 pacientes diagnosticados com infecção por M. kansasii, 13 (76,4%) receberam um esquema de tratamento com rifampicina, isoniazida e etambutol, enquanto 67,7% dos pacientes infectados por MAC foram tratados com um esquema com rifampicina, etambutol e claritromicina, e 41,6% dos infectados por M. abscessus foram tratados com um esquema contendo amicacina, claritromicina e imipenem.
DISCUSSÃO
O número crescente de casos e a diversidade de espécies encontradas no presente estudo demonstram que a doença pulmonar por MNT requer mais atenção. Na verdade, a real prevalência de doença pulmonar por MNT é possivelmente subestimada, já que não existe obrigatoriedade de notificação dos casos de doença por MNT no Brasil. Além do mais, a grande maioria dos laboratórios de rotina não realiza culturas para micobactérias, apenas a avaliação de pesquisas diretas de BAAR.
O aumento do número de casos de doença pulmonar por MNT de 2007 a 2013 pode estar relacionado à crescente conscientização dos médicos sobre essa questão, aumentando o número de casos diagnosticados; à melhora da capacidade dos laboratórios; ao maior número de pessoas que vivem com anormalidades estruturais no pulmão ou condições imunossupressoras; e ao aumento da expectativa de vida.3,11
O Brasil apresenta uma alta prevalência de tuberculose - 30,9 casos/100.000 habitantes em 201516) - que é altamente contagiosa. Portanto, recomenda-se o tratamento de pacientes com BAAR no escarro independentemente da identificação do complexo M. tuberculosis em cultura. Além do mais, a tuberculose pode gerar sequelas pulmonares; portanto, pacientes que tiveram tuberculose apresentam maior risco de desenvolver doença pulmonar por MNT.17 No presente estudo, a maioria dos pacientes (85%) havia feito tratamento anterior para tuberculose. Resultados semelhantes também foram encontrados no estado do Rio de Janeiro (em 58% dos casos).17 Uma limitação do presente estudo é que não foi possível identificar se a doença pulmonar por MNT foi causada por sequelas da tuberculose porque esses pacientes que foram tratados para tuberculose não tinham confirmação por cultura.
Anormalidades estruturais, como bronquiectasias, DPOC e fibrose cística, são consideradas fatores de risco para o surgimento de doença pulmonar por MNT. No presente estudo, essas condições foram prevalentes; no entanto, em alguns casos de pacientes com bronquiectasias, não foi possível determinar se a doença pulmonar por MNT foi uma sequela da condição pulmonar preexistente ou se foi a doença inicial.4
A doença desencadeada por micobactérias é comum em pessoas com AIDS e baixa contagem de CD4.18 O estado do Rio Grande do Sul tem a segunda taxa mais alta de casos de HIV per capita (38,3 casos/100.000 habitantes).19 Isso pode ter contribuído para o aumento dos casos de doença pulmonar por MNT neste grupo de pacientes.
Os resultados do estudo atual indicam que MAC foi a MNT mais comum que causou doença pulmonar no estado. Uma maior prevalência de MAC também foi encontrada em estudos realizados em outros países, como EUA,20 China21 e Austrália.22 Por sua vez, no Centro de Referência Professor Hélio Fraga no estado do Rio de Janeiro, de Mello et al.17 relataram que 33,9% (59/174) dos pacientes com doença pulmonar por MNT estavam infectados por M. kansasii.
Na verdade, o Brasil apresenta diversidade na prevalência de espécies de MNT que causam doença pulmonar (Tabela 4).17,23-25 As espécies de MNT mais comumente encontradas em amostras clínicas em países industrializados são MAC e M. kansasii.26 Os sinais clínicos e radiológicos da doença causada por M. kansasii são semelhantes aos da tuberculose pós-primária,27,28 e essa espécie responde ao tratamento antituberculose, o que leva a identificação tardia ou a falta de diagnóstico dessa espécie.17 O motivo mais provável para a doença pulmonar por MNT causada por MAC ter sido mais prevalente no estado do Rio Grande do Sul que no estado do Rio de Janeiro é o maior número de pacientes HIV positivos no primeiro estado (24% vs. 9,8%).17 Populações e métodos de estudo distintos limitam a comparabilidade das estimativas.
Tabela 4 Estudos clínicos e epidemiológicos sobre doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas no Brasil.
| Autores | Estado brasileiro | Período | Pacientes, n | Sexo masculino, % | Média de idade, anos | Espécies predominantes | Preencheram os critérios para doença pulmonar por MNT a,b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Matos et al.(23) | Bahia | 1998-2003 | 19 | 68,4 | 48.8 | M. chelonae/M. abscessus/MAC/M. kansasii | 14 (74,4) |
| Fusco da Costa et al.(25) | Pará | 2010-2011 | 38 | 27,6 | 52 | M. massiliense/M. avium/M. intracellulare | 29 (76,3) |
| Lima et al.(24) | Rondônia | 2008-2010 | 45 | 64,5 | 50 | M. abscessus/M. avium/M. fortuitum | 19 (46,7) |
| de Mello et al.(17) | Rio de Janeiro | 1993-2011 | 174 | 72,1 | 55 | M. kansasii/MAC/M. abscessus | 101 (58) |
| Presente estudo | Rio Grande do Sul | 2003-2013 | 100 | 51,0 | 54.6 | MAC/ M. kansasii/M. abscessus | 74 (74,0) |
MNT: micobactérias não tuberculosas; e MAC: Mycobacterium avium complex (complexo M. avium).
aValores expressos em n (%). bDe acordo com Griffith et al.(11)
Os critérios diagnósticos estabelecidos pela ATS/IDSA in 2007 para doença pulmonar por MNT11 são os mais utilizados para decisões terapêuticas e foram preenchidos por 74% dos pacientes do presente estudo. Esses critérios não puderam ser totalmente aplicados, pois nossa amostra incluiu pacientes HIV positivos com baixa contagem de CD4 e graves sintomas respiratórios, requerendo intervenção terapêutica imediata; além disso, houve casos sintomáticos com achados radiológicos em que não foi possível obter uma segunda amostra de escarro para identificação das micobactérias em razão da produção escassa de escarro. Também alguns pacientes que já estavam em tratamento vieram encaminhados de outras instituições sem essa identificação.
Quanto à cura, além de outros fatores, o sucesso terapêutico depende das espécies que causam a doença pulmonar: em nosso estudo, os pacientes que preencheram os critérios da ATS/IDSA e estavam infectados por MAC apresentaram uma taxa de cura de 60,7%. Como a rifampicina começou a ser incluída nos esquemas, o M. kansasii tornou-se uma das causas mais tratáveis de doença pulmonar por MNT.3 No presente estudo, a taxa de cura dos infectados por M. kansasii foi de 73,3%. O estudo realizado por de Mello et al.17 apresentou resultados semelhantes para infecções por MAC (57,8%) e por M. kansasii (71,4%). Os pacientes infectados por M. abscessus preencheram critérios de estabilidade em 70% dos casos. A doença pulmonar causada por M. abscessus é de difícil tratamento; em alguns casos, não se consegue alcançar a cura total da doença, e, portanto, a melhora clínica é um alvo mais viável, considerada um resultado favorável para esses pacientes.11 Em nossa amostra, aproximadamente 80% dos isolados de micobactérias de crescimento rápido foram identificados como M. abscessus.
Outra limitação do nosso estudo, que é um obstáculo no tratamento da doença pulmonar por MNT, foi a impossibilidade de realização de testes de sensibilidade, que ajudariam a selecionar o esquema de tratamento mais adequado para nossos pacientes.11 A identificação molecular das espécies de MNT e o teste de sensibilidade não foram realizados em nosso centro, e as amostras tiveram que ser enviadas ao centro brasileiro de referência no Rio de Janeiro. Os resultados da identificação molecular ficaram disponíveis pelo menos dois meses depois.
No Brasil, há poucos estudos sobre doença pulmonar por MNT, tornando difícil conhecer sua prevalência no país. A maioria dos estudos lida com isolados de MNT, não com a prevalência da doença. A Tabela 4 mostra uma revisão de estudos sobre doença pulmonar por MNT publicados no Brasil. Apesar da escassez de dados, MAC, M. kansasii e M. abscessus são as espécies mais prevalentes em todos os estudos disponíveis.
A falta de diferenciação entre M. tuberculosis e MNT torna o problema ainda mais complicado. É fundamental conhecer a etiologia específica da doença pulmonar e suas condições associadas para se estabelecer o tratamento adequado, considerando-se o fato de que cada espécie requer um esquema de tratamento específico. Portanto, é fundamental que a cultura, a identificação molecular e o teste de sensibilidade sejam realizados para todos os casos suspeitos de doença pulmonar por MNT e que a notificação da doença pulmonar por MNT seja obrigatória para que os pacientes possam ser devidamente tratados e a verdadeira prevalência da doença possa ser determinada no Brasil.