versão impressa ISSN 0101-2800
J. Bras. Nefrol. vol.36 no.1 São Paulo jan./mar. 2014
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140005
A Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD) é a enfermidade renal hereditária mais comum em seres humanos.1 Reconhecida como doença monogênica multissistêmica, é caracterizada por progressivo crescimento e desenvolvimento de múltiplos cistos renais bilaterais que destroem o parênquima funcional, bem como por manifestações extrarrenais (cistos em outros órgãos, anormalidade valvular cardíaca, aneurismas cerebrais, hérnias abdominais, dores pelo corpo, colecistopatia calculosa e doença diverticular).2-5
A DRPAD apresenta heterogeneidade genética, ou seja, são doenças que apresentam características fenotípicas semelhantes; no entanto, pode ser causada por mutações em mais de um gene distinto.1 Os genes responsáveis são: PKD1 - estão localizados no cromossomo 16p 13.3, responsáveis por 85% dos casos;6 PKD2 - estão localizados no cromossomo 4q 21-23, com frequência de 10-15% dos casos;7,8 e possivelmente um terceiro gene, PKD3, que ainda não foi identificado.9 Pacientes com mutação no gene PKD2 iniciam a diálise mais tarde (idade média de 74 anos) em relação ao gene PKD1 (idade média de 54 anos).1,4,10
A prevalência mundial da doença é estimada entre 1:400 e 1:1000 habitantes.2,3,11-14 A DRPAD é a terceira causa da Doença Renal Crônica (DRC) estágio 5 e afeta 5%-13,4% dos pacientes em hemodiálise na Europa e Estados Unidos12,15-18 e cerca de 3% em países orientais.19,20 A DRC estágio 5 causada pela DRPAD apresenta uma taxa de incidência anual de 8,7 e 6,9 casos por milhão de habitantes (1998-2001 nos Estados Unidos) e de 7,8 e 6,0 por milhão de habitantes (1998-1999 na Europa), para homens e mulheres, respectivamente.2,21 A literatura mostra que os homens portadores de DRPAD são diagnosticados mais tardiamente que as mulheres, indicando que o gênero masculino seja um determinante na pior progressão da doença.5
No Brasil, poucos dados epidemiológicos sobre a DRPAD estão disponíveis. Até onde se sabe, não há relatos de estudos epidemiológicos em pacientes com DRPAD em hemodiálise no noroeste do Paraná. Assim, esse estudo tem por objetivos: a) analisar a prevalência, características clínicas e laboratoriais de pacientes com DRPAD e b) relacionar as manifestações da doença por gênero.
Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo. Foram revisados todos os prontuários de pacientes com diagnóstico confirmado de DRPAD admitidos de janeiro de 1995 a setembro de 2012, para o uso de terapia renal substitutiva (hemodiálise) em quatro centros de diálise de Maringá, Paraná. Esses centros atendem à demanda de pacientes da área de abrangência da 15ª Regional de Saúde do Paraná, que compreende 30 municípios da região noroeste do estado, totalizando 523.319 habitantes, segundo o censo 2010 do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística.22
O diagnóstico pautou-se nos critérios de história clínica inicial e evolutiva, história familiar e os achados de imagem, como o descrito por Pei et al.:23 três ou mais (unilateral ou bilateral) cistos renais são suficientes para diagnosticar indivíduos com idade de 15 a 39 anos, dois ou mais cistos em cada rim são suficientes para os indivíduos com idades entre 40 e 59 anos, e quatro ou mais cistos em cada rim são necessários para os indivíduos > ou = 60 anos. Por outro lado, menos de dois cistos renais em indivíduos em situação de risco com idade > ou = 40 anos são suficientes para excluir a doença.
Como critério de DRC estágio 5, foi considerada a necessidade de terapia dialítica. A hipertensão foi definida com base na média de todas as medições da pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg quando em repouso ou em uso de medicação anti-hipertensiva com diagnóstico prévio de hipertensão.24
Os parâmetros analisados se basearam nos dados sociodemográficos, nas manifestações renais e extrarrenais, na realização de transplante renal, na história familiar e na morbimortalidade dos pacientes diagnosticados com DRPAD. Informações clínicas, obtidas com a história médica antes do tratamento dialítico, foram analisadas como dados complementares em pacientes com macrohematúria, dores, infecções do trato urinário, hipertensão e medicamentos anti-hipertensivos. Vários parâmetros bioquímicos, mensurados durante a hemodiálise, também foram analisados, tal como a ureia no soro pré-diálise, ureia pós-diálise, potássio, fósforo, cálcio, creatinina e albumina. Foram considerados os dados mais recentes para estas variáveis.
Para a coleta de dados, realizou-se a análise de cada prontuário, com preenchimento dos formulários de admissão e acompanhamento de cada paciente e os mesmos dados foram armazenados em banco de dados no programa Microsoft Excel.
As variáveis categóricas foram expressas em porcentagens e as variáveis contínuas em média e desvio padrão (x ± DP). O método estatístico utilizado foi o teste t de Student para contrastar hipóteses sobre médias em populações com distribuição normal. Quando não cumpriam o princípio de normalidade, se utilizou o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Diferenças entre as categorias foram avaliadas pelo teste χ2 com correção de Yates, quando necessário. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software Epi Info 3.5.1, com nível de significância fixado em p < 0,05.
O estudo foi aprovado pelo Comitê Permanente de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos (COPEP) da Universidade Estadual de Maringá (parecer nº 204.772/2013).
Foram avaliados 463 pacientes em hemodiálise de quatro diferentes centros de diálise. Dentre esses, 48 sujeitos, correspondendo a 10,3% do total, apresentaram o diagnóstico definitivo de DRPAD como causa primária da DRC estágio 5. A prevalência da DRPAD, entre os pacientes em hemodiálise durante o período de estudo, foi de 9,2 por 100.000 habitantes (ou 1:10.912).
Quanto à média de idade dos pacientes e de idade de ingresso na hemodiálise, tempo em hemodiálise e idade no momento do transplante, diferenças estatísticas entre os grupos não foram observadas. As características demográficas estão resumidas na Tabela 1.
Tabela 1 Características demográficas dos pacientes em hemodiálise por gênero (N = 48)
| Variáveis | Homens (N = 24) | Mulheres(N = 24) | p |
|---|---|---|---|
| Idade média (anos) | 53,5 | 56,2 | 0,54 |
| Idade de ingresso nahemodiálise (anos) | 50,71 | 51,55 | 0,82 |
| Tempo em hemodiálise(meses)* | 36,25 | 39,88 | 1,00 |
| Idade média no momento do transplante | 53,25 | 55,63 | 0,22 |
*Seguimento em diálise até o transplante.
A informação sobre a etnia foi baseada na autodeterminação dos pacientes. Os pacientes caucasianos foram mais frequentes (72,9%), sendo a maioria descendentes de europeus. O restante da amostra foi composto por afrodescendentes (20,8%) e orientais (6,3%). Estes são os primeiros dados epidemiológicos sobre DRPAD para descendentes orientais brasileiros.
As principais características clínicas dos pacientes são apresentadas na Tabela 2. Em relação às manifestações renais, a frequência de hipertensão arterial, dores e/ou cólicas abdominais e infecção urinária foi mais alta em mulheres do que em homens. Macrohematúria foi detectada em 22 pacientes (45,8%), mostrando maior frequência em pacientes homens. A diferença entre os valores das características clínicas não foi estatisticamente significativa entre os gêneros.
Tabela 2 Características clínicas dos pacientes com drpad em hemodiálise por gênero (N = 48)
| Variáveis | Homens (N = 24) | Mulheres(N = 24) | p |
|---|---|---|---|
| Manifestações renais | |||
| Hipertensão arterial | 17 (48,6%) | 18 (51,4%) | 0,24 |
| Massa abdominal palpável | 13 (59,1%) | 9 (40,9%) | 0,24 |
| Macrohematúria | 4 (57,1%) | 3 (42,9%) | 0,68 |
| Dores e/ou cólicas abdominais | 9 (45,0%) | 11 (55,0%) | 0,55 |
| Infecção urinária | 2 (33,3%) | 4 (66,7%) | 0,38 |
| Manifestações extrarrenais | |||
| Cisto hepático | 3 (60,0%) | 2 (40,0%) | 1,00 |
| Aneurisma cerebral | 1 (50,0%) | 1 (50,0%) | 0,75 |
| Outras manifestações | |||
| Diabetes Mellitus | 2 (50,0%) | 2 (50,0%) | 0,69 |
| Glomerulonefrite | 2 (100,0% | - | 0,48 |
| Eventos associados | |||
| Nefrectomia | 7 (63,6%) | 4 (36,4%) | 0,49 |
| Transplante | 4 (33,3%) | 8 (66,7%) | 0,31 |
| Óbito | 3 (60,0%) | 2 (40,0%) | 1,00 |
| Classes de drogas anti-hipertensivas* | |||
| Drogas do sistema Renina-Angiotensina** | 7 (46,7%) | 8 (53,3%) | 0,81 |
| β-bloqueadores | 11 (55,0% | 9 (45,0%) | 0,53 |
| Bloqueadores de canal de cálcio | 4 (50,0%) | 4 (50,0%) | 0,53 |
| Diuréticos | 9 (60,0%) | 6 (40,0%) | 0,40 |
| Outras drogas*** | 4 (80,0%) | 1 (20,0%) | 0,28 |
*Os pacientes podem fazer uso de mais de uma classe de drogas;
**Incluem os Inibidores da ECA e os Antagonistas dos receptores de Angiotensina II;
***Incluem os vasodilatadores e α-agonistas.
Quanto às manifestações extrarrenais, os cistos hepáticos foram detectados em cinco pacientes (10,4%), com maior frequência em homens. Nenhum outro cisto foi observado em outro órgão abdominal pela ultrassonografia. Foram confirmados dois aneurismas cerebrais pela angiografia cerebral, com distribuição igual entre os gêneros (50%). A diferença entre os valores das características extrarrenais não foi estatisticamente significativa entre os gêneros.
Outras manifestações foram observadas em pacientes com DRPAD. A mais comum foi o diabetes mellitus, em quatro pacientes (8,3%) e com distribuição igual entre os gêneros. A glomerulonefrite foi encontrada em apenas dois pacientes (4,2%) homens. A diferença entre os valores dessas outras manifestações não foi estatisticamente significativa entre os sexos.
Com relação aos eventos associados à DRPAD, a realização de nefrectomia e o óbito foram mais frequentes no gênero masculino. O transplante renal foi realizado em 12 pacientes (25,0%), com predominância das mulheres (66,7%). A diferença entre os valores dos eventos associados à doença não foi estatisticamente significativa entre os gêneros.
Foram identificadas cinco classes de drogas anti-hipertensivas. Destas, apenas as drogas do sistema renina-angiotensina (SRA) apresentaram frequência maior entre as mulheres (53,3%). Os β-bloqueadores, diuréticos e outras drogas apresentaram distribuição de uso maior entre os homens. Os bloqueadores de canal de cálcio, por sua vez, tiveram distribuição igual entre os gêneros. No entanto, a diferença entre os valores das classes de drogas anti-hipertensivas não foi estatisticamente significativa.
Os parâmetros laboratoriais de pacientes em hemodiálise são apresentados na Tabela 3. O valor médio da ureia pós-diálise foi significativamente maior em homens quando comparado às mulheres (p = 0,01). Outras variáveis, tais como a creatinina sérica, fósforo, potássio, cálcio, albumina, hemoglobina, hematócrito e ureia pré-diálise, foram similares para os dois grupos.
Tabela 3 Valores médios dos marcadores bioquímicos e hematológicos em pacientes em hemodiálise por gênero (N = 48)
| Variáveis | Homens (N = 24) | Mulheres(N = 24) | p |
|---|---|---|---|
| Creatinina Sérica (mg/dL) | 8,2 ± 3,9 | 9,2 ± 3,9 | 0,64 |
| Fósforo Sérico (mg/dL) | 6,4 ± 2 | 6,4 ± 1,9 | 0,65 |
| Potássio Sérico (mEg/L) | 5,8 ± 1,6 | 6 ± 1,6 | 0,99 |
| Cálcio Sérico (mg/dL) | 8,9 ± 0,9 | 8,8 ± 0,9 | 0,67 |
| Albumina Sérica (g/dL) | 4,1 ± 0,5 | 3,9 ± 0,5 | 0,31 |
| Hemoglobina (g/dL) | 11,9 ± 2,1 | 11,5 ± 2,1 | 0,63 |
| Hematócrito (%) | 37,9 ± 9,6 | 35,4 ± 9,5 | 0,55 |
| Ureia Pré-diálise (mg/dL) | 140,1 ± 28,4 | 143,1 ± 28,4 | 0,82 |
| Ureia Pós-diálise (mg/dL) | 49,3 ± 12,1 | 42,4 ± 12,1 | 0,01 |
O interesse em dados epidemiológicos sobre a DRPAD é percebido em todo o mundo. A DRPAD ocorre em todas as etnias, mas existem muitas variações em sua prevalência relatadas em diferentes regiões:
Na América do Norte, estudo realizado em Olmsted County,3 um condado isolado situado no estado de Minnesota, estimou a prevalência para 1 em 1.000 nascidos vivos (somente casos diagnosticados clinicamente) e 1 em 400 quando os casos de autópsia foram incluídos. Outro estudo, realizado no Tennessee e na Geórgia,25 obteve prevalência similar para negros e brancos (0,48 e 0,47 por 100.000 habitantes, respectivamente);
Na Europa, a prevalência é mais baixa, conforme mostra um estudo realizado na França,26 o qual encontrou prevalência de 90 por 100.000 habitantes (ou 1:1.111); no Reino Unido,27 mais especificamente no País de Gales, é de 41 por 100.000 (ou 1:2.459); no sul de Portugal,28 mais especificamente em Alentejo, a prevalência é de 33,1 por 100.000 habitantes (ou 1:3.019);
No Japão,19 um estudo relatou a prevalência de 25 por 100.000 habitantes (ou 1:4.033);
No continente africano, os dados são escassos. No Senegal,29 um estudo retrospectivo de dez anos com 55 pacientes relatou a prevalência de um em 250; em Seychelles,30 uma ilha no Oceano Índico, um estudo de base populacional constatou 65% da população afrodescendente e 30% eurodescendente ou mista e encontrou, ainda, uma prevalência nas populações africanas e caucasianas de 2 e 184 por 100.000 habitantes, respectivamente (ou 1:544), aumentando para 6 e 236 por 100.000 habitantes na faixa etária de 25 a 39 anos.
No presente estudo, foi avaliada a frequência de pacientes com DRPAD em uso de hemodiálise em quatro centros de diálise em um estado do sul do Brasil. Observaram-se rins policísticos em 10,3% de pacientes com DRC estágio 5 e a prevalência encontrada foi de 9,2 por 100.000 habitantes (ou 1:10.912). Nos estudos publicados até o presente momento, não se verificou a existência de prevalência semelhante à encontrada neste estudo, especialmente nas pesquisas brasileiras disponíveis. A prevalência que mais se aproxima destes achados foi encontrada em estudo realizado em Galícia,31 na Espanha, o qual observou um caso para cada 8.132 habitantes.
Pacientes do gênero masculino diagnosticados com a DRPAD iniciam a hemodiálise mais cedo que pacientes do gênero feminino.5,32,33 Corrobora essa afirmação a média de idade de ingresso na hemodiálise menor entre os homens (50,7 anos) em relação às mulheres (51,6 anos), neste estudo, embora não significante. Estudos realizados em diferentes populações11 apresentaram dados semelhantes ao indicarem média etária de início do tratamento renal substitutivo menor em homens sem, contudo, identificar diferenças significativas entre os gêneros. Entretanto, pesquisa realizada na Espanha,15 apesar de encontrar médias etárias de início da diálise mais altas que o deste estudo, mostrou similaridade entre homens e mulheres com 57,2 e 57,7 anos, respectivamente.
O gênero masculino é um fator determinante na pior progressão da DRPAD, a qual leva os homens a necessitarem mais precocemente de transplante renal devido a esse e outros fatores de riscos relacionados ao gênero como o diagnóstico em menores de 30 anos de idade, o aumento do tamanho renal e a influência hormonal.5,34 Neste sentido, o presente estudo encontrou um menor tempo de seguimento em hemodiálise até o transplante em homens (36,5 meses) em relação às mulheres (39,8 meses), embora não tenha havido diferenças significativas. Estudo brasileiro prévio realizado em 132 pacientes com diagnóstico de DRPAD relatou um tempo ainda menor de 25,2 meses, porém, sem distinção entre os gêneros.13 Outra pesquisa retrospectiva realizada na Espanha observou maior média de permanência em diálise até o transplante, com 41 meses, sem distinção entre os gêneros.15 Nos estudos publicados até o presente momento, não se verificou a existência de diferenças por razão do gênero no tempo de seguimento em hemodiálise até o transplante para pacientes com DRPAD, deixando os dados deste estudo difíceis de serem comparados.
A hipertensão arterial é um dos sinais iniciais da DRPAD e se apresenta em mais de 50% dos pacientes com a doença e em 80% dos que estão em tratamento dialítico.12,35 No presente estudo, a hipertensão apresentou-se como a manifestação renal mais frequente em 73% dos pacientes com DRPAD, com predominância do gênero feminino (51,4%), embora não tenha havido diferenças significativas entre os gêneros. Esses achados são confirmados por pesquisa brasileira realizada com 92 pacientes com rins policísticos, a qual encontrou frequência de hipertensos um pouco mais alta para o gênero feminino (70,5%), no entanto, em contraste com os resultados deste estudo, apresentou diferenças entre os gêneros.11 Por outro lado, diversos estudos retrospectivos realizados em populações com a DRPAD têm descrito a hipertensão como a manifestação renal mais frequente para o homem, com diferenças significativas entre os gêneros.5,24 Outro estudo realizado com 53 pacientes na cidade de Dacar, no continente africano, também mostrou a hipertensão como a manifestação renal predominante em homens em 61,1% dos casos, apesar de não encontrar diferenças entre os gêneros.29 Essas diferenças podem ser explicadas devido às mulheres apresentarem, neste estudo, maior média de idade em relação ao gênero masculino, o que pode aumentar a influência dos hormônios femininos sobre a pressão arterial, especialmente em mulheres acima de 55 anos, levando à hipertensão arterial. Ademais, outros fatores de riscos não descritos no presente estudo, como o tabagismo e a obesidade, podem estar envolvidos.
O cisto hepático é também um achado frequente entre pacientes com DRPAD, com maior frequência para pacientes do gênero feminino.2,11 No entanto, o presente estudo encontrou o cisto hepático como a manifestação extrarrenal mais frequente nos homens (60,0%), porém, sem diferenças significativas entre os gêneros. Estudo realizado em Salamanca, na Espanha, avaliou 48 pacientes e, destes, observou uma frequência de 59,1% de cistos hepáticos nas mulheres, com diferenças significativas entre os gêneros.5 De igual modo, estudo realizado em Senegal avaliou 53 pacientes africanos com DRPAD e encontrou uma frequência de 63% de cistos hepáticos nas mulheres, com diferenças significativas entre os gêneros.29 Em contraste com o presente estudo, pesquisa realizada em São Paulo avaliou 92 pacientes e observou maior frequência de cistos hepáticos para o gênero feminino, com diferenças entre os gêneros.11 Acredita-se que possa ter havido subestimação do número de cistos em mulheres devido o estudo ser retrospectivo, com dificuldades de acesso a exames no passado e falhas no preenchimento dos prontuários pela equipe de saúde.
Antes de 1975, a principal causa de morte de portadores de DPRAD era a uremia. Com o surgimento da hemodiálise, as doenças cardiovasculares passaram a ser a principal causa, principalmente devido à hipertensão.36 No presente estudo, foram a óbito durante o período da pesquisa cinco pacientes com DRPAD, isto é, 10,4% do total daqueles que faziam uso de hemodiálise, sendo 60% de homens e 40% de mulheres, sem diferenças significativas entre os gêneros. Essa maior frequência de mortes para o gênero masculino é corroborada por estudo retrospectivo realizado na Espanha com 48 pacientes que, apesar de apontar maior frequência de óbitos (39,6%) do total de pacientes rins policísticos em relação a este estudo, encontrou 29,2% de mortes em homens e 10,4% em mulheres, com diferenças significativas entre os gêneros.5 Outro estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos com 129 pacientes analisou os casos de mortes em pacientes rins policísticos com e sem uso de terapia renal substitutiva e também constatou uma frequência similar de óbitos para o gênero masculino (61%), sem diferenças entre os gêneros.36
Diversas pesquisas experimentais e clínicas realizadas em pacientes rins policísticos mostram uma atividade aumentada do sistema renina-angiotensina-aldosterona, cujos potenciais efeitos nocivos renais da angiotensina II são suprimidos pelas drogas do sistema renina-angiotensina que compõem a classe de medicamentos anti-hipertensivos mais utilizada no tratamento.17,24 Neste estudo, as drogas do SRA representaram a única classe de anti-hipertensivos com maior frequência em 53,3% do uso, para o gênero feminino sem, no entanto, apresentar diferenças significativas entre os gêneros. Entretanto, um estudo retrospectivo epidemiológico analisou 53 pacientes negros africanos e observou que a classe de drogas do SRA teve a mesma frequência de uso entre os gêneros.29 Outro estudo longitudinal realizado nos Estados Unidos avaliou pacientes hipertensos com DRPAD em duas coortes distintas e também mostrou aumento significativo na utilização de drogas do SRA para ambos os gêneros.37
A ureia é um produto final do metabolismo de proteínas e acumula-se no sangue devido à redução da taxa de filtração renal. Durante a hemodiálise, o excesso de ureia é retirado, mas essa eliminação não é total.38 Neste estudo, embora o valor médio da ureia pós-diálise tenha se apresentado menor para ambos os gêneros em relação aos valores iniciais, não é possível analisar a eficiência hemodialítica, uma vez que os principais parâmetros que a avaliam (Kt/V ou taxa de redução da ureia) não constavam na maioria dos prontuários dos pacientes. Contudo, observou-se que o valor médio da ureia pós-diálise foi significativamente maior em pacientes do gênero masculino quando comparado aos do gênero feminino (p = 0,01), sugerindo uma reduzida ingestão de proteínas pelas mulheres ou apenas uma variação estatística.39,40
Este é um dos primeiros estudos epidemiológicos do Brasil reportando a prevalência e o perfil clínico e laboratorial da DRPAD por gênero. Os resultados revelaram que a prevalência da DRPAD é baixa entre pacientes em hemodiálise na região noroeste do estado do Paraná, Brasil. Em geral, o perfil clínico e laboratorial da DRPAD por gênero é distinto dos dados reportados da América do Norte e Europa provavelmente devido à composição étnica da população deste estudo ser mista.
Este estudo apresentou algumas limitações. A principal delas é que, apesar do desenho do estudo ser observacional, a coleta de dados foi retrospectiva levando, desde o ponto de vista da análise, a subestimar muitas das manifestações clínicas e, assim, a limitar a associação entre os valores dos grupos. E, por outro lado, a população do estudo não foi suficientemente grande. Contudo, apesar do pequeno tamanho da amostra, a proposta do trabalho é um dos primeiros a ser realizado no Brasil, superado tão somente por trabalhos isolados publicados na literatura que o reforçam.