Efeito da papaverina local na maturação de fístulas arteriovenosas em pacientes com doença renal terminal

Efeito da papaverina local na maturação de fístulas arteriovenosas em pacientes com doença renal terminal

Autores:

Gholamhosein Kazemzadeh,
Ali Saberi,
Reza Mannani,
Fatemeh Sadeghipour,
Asghar Rahmani

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.41 no.2 São Paulo abr./jun. 2019 Epub 11-Abr-2019

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0170

INTRODUÇÃO

Segundo estudos epidemiológicos, cerca de 10% dos pacientes com doença renal crônica (DRC) são submetidos a transplante renal e os 90% restantes que não recebem transplante renal devem permanecer em terapia dialítica (hemodiálise ou diálise peritoneal).1 A doença renal terminal (DRT) é um importante problema de saúde com significativa morbidade, mortalidade e efeitos socioeconômicos na comunidade.2 Atualmente, a fístula arteriovenosa (FAV) é o acesso vascular preferencial para pacientes em hemodiálise.3 Devido ao elevado número de pacientes com doença renal terminal, identificar formas de aumentar as taxas de sucesso da FAV de veia nativa tem grande valia na melhora da qualidade e quantidade de vida desses pacientes, além de reduzir os custos do tratamento.4

A papaverina é um fármaco de baixo custo, prontamente disponível e com poucos efeitos colaterais. É um derivado do ópio que relaxa a musculatura lisa da parede vascular. Tal efeito se deve à inibição da fosfodiesterase e aumento da adenosina monofosfato cíclico (AMPc).5,14 O fármaco tem meia-vida de noventa minutos e é metabolizado no fígado. A hemodiálise causa a sua depuração. Não há limite de idade para sua prescrição, e seus efeitos colaterais, como bradicardia e apneia, são observados nas vias sistêmicas de consumo (endovenoso ou oral). Nenhum efeito colateral grave foi relatado na administração local.

Poucos estudos clínicos avaliaram os efeitos clínicos da papaverina sobre as fístulas arteriovenosas. Segundo esses poucos estudos, a aplicação local de papaverina resultou em queda entre 5,5% e 12% da taxa de trombose precoce.6,13 Procuramos ensaios clínicos que investigaram os efeitos do uso local de papaverina sobre a taxa de sucesso de FAV em extremidades superiores distais e suas complicações precoces, mas não encontramos nenhuma pesquisa. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o papel da administração local de papaverina na redução das complicações e melhora das taxas de sucesso de FAV distal.

MATERIAIS E MÉTODOS

Delineamento do Estudo e População

O presente ensaio clínico prospectivo foi realizado na clínica de cirurgia vascular do Hospital Imam Reza da Universidade de Ciências Médicas de Mashhad no Irã. O estudo incluiu 110 pacientes com DRT encaminhados por nefrologistas para hemodiálise. Os critérios de inclusão foram: pacientes com DRT que necessitassem de hemodiálise e fossem bons candidatos para FAV em membros superiores distais (tabaqueira anatômica e antebraço distal) com base em exame físico e ultrassonografia Doppler. Os critérios de exclusão foram: pacientes diabéticos, pacientes com pressão arterial sistólica <120 mmHg durante o procedimento, histórico de FAV em ambos os membros superiores e alergia a papaverina. Após a descrição completa do procedimento e da prestação de informações sobre a papaverina (efeitos colaterais e benefícios), consentimento informado foi obtido dos pacientes. Após o pareamento por idade e sexo, os pacientes foram divididos em dois grupos iguais de acordo com a randomização em blocos com tamanho de bloco aleatório, a saber: grupo papaverina (caso) e grupo controle. Houve blocos com números pares (2, 4 e 6) de indivíduos alocados para tratamento com papaverina e para o grupo controle. Em todos os blocos os indivíduos foram distribuídos de forma uniforme e aleatória. Por exemplo, em um bloco de seis pessoas, três foram alocadas para o grupo papaverina e três para o grupo controle. A ordem de tratamento de cada membro dos grupos foi escolhida aleatoriamente. Os blocos também foram escolhidos aleatoriamente. Este foi um estudo triplo cego.

O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética local e recebeu o protocolo 910600. O estudo está registrado no Registro Iraniano de Ensaios Clínicos sob o código IRCT20171023036953N2. Todos os pacientes participantes assinaram termo de consentimento livre e informado. O estudo recebeu o apoio financeiro do departamento de pesquisas da Universidade de Ciências Médicas de Mashhad, no Irã.

Intervenção

O grupo controle foi submetido ao método convencional de colocação de FAV sem uso de papaverina. Os indivíduos no grupo caso foram submetidos a implantação de FAV com veia autógena com infiltração local de papaverina (Exir Medical Inc., Irã). Os seguintes fatores influenciaram a seleção do acesso vascular: diâmetro da artéria > 2,0 mm; diâmetro da veia > 3,0 mm; diferença da pressão arterial sistólica entre os dois membros superiores inferior a 20 mmHg; proximidade adequada entre artéria e veia e arco palmar completo. Ausência de sinais de estenose da veia central, estenose segmentar ou oclusão da veia superficial, isquemia de membro superior, cicatrizes ou feridas no local da construção da FAV ao exame físico foram confirmados por um cirurgião. A mão não dominante foi preferida para a FAV. Antes da cirurgia, foi realizada ultrassonografia para avaliar o fluxo do acesso e o diâmetro venoso.

Todos os pacientes foram operados pela mesma equipe e cirurgião. Sob anestesia local com lidocaína a 1% (Exir Medical Inc., Irã), realizamos uma incisão longitudinal de 3-5 cm com dissecção afiada e manipulação mínima dos vasos. Não utilizamos dilatação mecânica dos vasos e os ramos vasculares não foram ligados sempre que possível para evitar anastomose sob tensão. Não usamos heparina durante o procedimento. A artéria e a veia foram ocluídas com pinças microvasculares. Volumes entre 0,1 e 0,2 ml de papaverina (cloridrato de papaverina 40 mg/ml, Exir Medical Inc., Irã) foram infiltrados com seringa 30G no plano da sub-adventícia da artéria e veia (Figura 1). Anastomose término-lateral foi realizada com sutura vascular monofilamentar 7-0 nos casos de fistulas no antebraço distal e anastomose látero-lateral nos casos de FAV na tabaqueira anatômica. Os pacientes compareceram a consultas semanais durante três semanas e então consultas mensais por três meses [nos dias 7, 14, 21, 30, 60, 90] ou até a maturação da fístula. Quando a fístula amadureceu clinicamente, uma segunda ultrassonografia Doppler foi realizada para confirmar a maturação com base nas diretrizes do KDOQI.7 Pacientes cujas fístulas não amadureceram em até três meses foram excluídos do estudo. Os pacientes foram avaliados quanto a complicações do sítio cirúrgico (hematoma, seroma e infecção), trombose precoce, hipertensão venosa, síndrome de roubo e neuropatia em todas as consultas pós-operatórias.

Figura 1 Imagem do procedimento de infiltração de papaverina no plano da sub-adventícia realizado no presente estudo. 

Análise Estatística

Os dados quantitativos e qualitativos são apresentados como média ± desvio padrão (DP) e frequências, respectivamente. Todas as análises estatísticas dos dados foram realizadas no software SPSS 19 (SPSS Inc, Chicago, EUA). Valores de p <0,05 foram considerados significativos.

RESULTADOS

Os pacientes foram alocados em quatro categorias em função de idade e sexo. Grupo A: idade < 15 anos; grupo B: idade 15-35 anos; grupo C: idade 35-50 anos; grupo D: idade > 50 anos. No total, 110 pacientes foram incluídos no estudo. O grupo papaverina incluiu 23 (42%) mulheres e 32 (58%) homens, enquanto o grupo controle contou com 24 (44%) mulheres e 31 (56%) homens. Não foram observadas diferenças de gênero entre os grupos (P = 0,847) (Tabela 1 e Figura 2). A idade média do grupo papaverina foi de 50,96 anos (DP = 11,86). Os indivíduos no grupo controle tinham idade média de 49,21 anos (DP = 11,97 anos) (Tabela 2). A diferença de idade entre os dois grupos não foi significativa (p = 0,443). Não houve casos de hematoma no grupo papaverina. No grupo de controle, um paciente teve hematoma (Tabela 3, Figura 3). Um paciente do grupo papaverina desenvolveu hipertensão venosa (Tabela 4) (Figura 4). Trombose precoce foi observada em dois (3,6%) pacientes do grupo papaverina e em cinco (9,1%) do grupo controle, uma diferença não estatisticamente significativa (p = 0,438). Quatro fístulas funcionais, uma (1,8%) no grupo papaverina e três (5,5%) no grupo controle, não amadureceram (p = 0,618) (Figura 5). O tempo de maturação foi de 37,94 dias (DP = 11,497) no grupo papaverina e 44,23 dias (DP = 9,572) no grupo controle, o que foi estatisticamente significativo (p = 0,004) (Figura 6). A taxa de maturação não diferiu estatisticamente entre os dois grupos (p = 0,101).

Tabela 1 Diferenças de gênero dos pacientes participantes 

Grupo Papaverina Frequência Percentual Percentual Válido
Negativo Válido Mulheres 24 43,6 43,6
Homens 31 56,4 56,4
Total 55 100,0 100,0
Positivo Válido Mulheres 23 41,8 41,8
Homens 32 58,2 58,2
Total 55 100,0 100,0
Testes de Qui-quadrado
Valor df Significância Assintótica (bicaudal) Sig. Exata (bicaudal) Sig. Exata (unicaudal)
Qui-quadrado de Pearson 0,037a 1 0,847
Correção de continuidadeb 0,000 1 1,000
Razão de Probabilidade 0,037 1 0,847
Teste Exato de Fisher 1,000 0,500
Associação linear por linear 0,037 1 0,848
N de casos válidos 110

aNenhuma célula (0%) tinha contagem esperada inferior a 5. A contagem esperada mínima é 23,50.

bCalculada apenas para tabela 2x2

Figura 2 Tempo médio de maturação nos grupos papaverina e controle em dias. 

Tabela 2 Presença de hematoma nos pacientes participantes 

Grupo Papaverina Frequência Percentual Percentual Válido
Negativo Válido Negativo 54 98,2 98,2
Positivo 1 1,8 1,8
Total 55 100,0 100,0
Positivo Válido Negativo 55 100,0 100,0
Hematoma * Tabulação Cruzada do Grupo Papaverina
Grupo Papaverina Total
Negativo Positivo
Hematoma Negativo Contagem 54 55 109
Contagem esperada 54,5 54,5 109,0
Positivo Contagem 1 0 1
Contagem esperada 0,5 0,5 1,0
Total Contagem 55 55 110
Contagem esperada 55,0 55,0 110,0
Testes de Qui-quadrado
Valor df Significância Assintótica (bicaudal) Sig. Exata (bicaudal) Sig. Exata (unicaudal)
Qui-quadrado de Pearson 1,009a 1 0,315
Correção de continuidadeb 0,000 1 1,000
Razão de Probabilidade 1,395 1 0,237
Teste Exato de Fisher 1,000 0,500c
Associação linear por linear 1,000 1 0,317
N de casos válidos 110

aDuas células (50,0%) tinham contagens esperadas inferiores a 5. A contagem mínima esperada é 0,50.

bCalculada apenas para tabela 2x2.

cNão há diferença significativa na presença de hematoma entre os dois grupos.

Tabela 3 Presença de hipertensão venosa nos pacientes participantes 

Grupo Papaverina Frequência Percentual Percentual Válido Percentual Cumulativo
Negativo Válido Negativo 55 100,0 100,0 100,0
Positivo Válido Negativo 54 98,2 98,2 98,2
Positivo 1 1,8 1,8 100,0
Total 55 100,0 100,0
Hipertensão Venosa * Tabulação Cruzada do Grupo Papaverina
Grupo Papaverina
Negativo Positivo Total
Hipertensão Venosa Negativo Contagem 55 54 109
Contagem Esperada 54,5 54,5 109,0
Positivo Contagem 0 1 1
Contagem Esperada 0,5 0,5 1,0
Total Contagem 55 55 110
Contagem Esperada 55,0 55,0 110,0
Testes do Qui-quadrado
Valor df Significância Assintótica (bicaudal) Sig. Exata (bicaudal) Sig. Exata (unicaudal)
Qui-quadrado de Pearson 1,009a 1 0,315
Correção de continuidadeb 0,000 1 1,000
Razão de Probabilidade 1,395 1 0,237
Teste Exato de Fisher 1,000 0,500c
Associação linear por linear 1,000 1 0,317
N de casos válidos 110

aDuas células (50,0%) tinham contagens esperadas inferiores a 5. A contagem mínima esperada é 0,50.

bCalculada apenas para tabela 2x2.

cNão há diferença significativa na hipertensão venosa entre os dois grupos.

Figura 3 Diferença de gênero dos pacientes participantes. 

Tabela 4 Comparação de não-maturação 

Grupo Papaverina Frequência Percentual Percentual Válido Percentual Cumulativo
Negativo Válido Negativo 52 94,5 94,5 94,5
Positivo 3 5,5 5,5 100,0
Total 55 100,0 100,0
Positivo Válido Negativo 54 98,2 98,2 98,2
Positivo 1 1,8 1,8 100,0
Total 55 100,0 100,0
Não maturação * Tabulação Cruzada do Grupo Papaverina
Grupo Papaverina
negativo positivo Total
Não maturação Negativo Contagem 52 54 106
Contagem Esperada 53,0 53,0 106,0
Positivo Contagem 3 1 4
Contagem Esperada 2,0 2,0 4,0
Total Contagem 55 55 110
Contagem Esperada 55,0 55,0 110,0
Testes do Qui-quadrado
Valor df Significância Assintótica (bicaudal) Sig. Exata (bicaudal) Sig. Exata
(unicaudal)
Qui-quadrado de Pearson 1,038a 1 0,308
Correção de continuidadeb 0,259 1 0,611
Razão de Probabilidade 1,084 1 0,298
Teste Exato de Fisher 0,618 0,309c
Associação linear por linear 1,028 1 0,311
N de casos válidos 110

aDuas células (50,0%) tinham contagens esperadas inferiores a 5. A contagem mínima esperada é 2,00.

bCalculada apenas para tabela 2x2.

cNão há diferença significativa na ocorrência de maturação entre os dois grupos.

Figura 4 Presença de hematoma nos pacientes participantes. 

Figura 5 Presença de hipertensão venosa nos pacientes participantes. 

Figura 6 Comparação de não maturação. 

DISCUSSÃO

Após a criação da FAV, a tensão de cisalhamento deve ser elevada no segmento venoso. O diâmetro do vaso é um dos fatores importantes na tensão de cisalhamento.16,19,20 Saucy et al. mostraram que fluxo sanguíneo <120 ml/min é um fator prognóstico para falência precoce da FAV 8. A infiltração de papaverina na parede vascular durante o procedimento leva ao relaxamento das células musculares lisas vasculares e aumenta o diâmetro do vaso e o fluxo sanguíneo, o que pode acelerar a maturação da FAV.

Muitos estudos enfocaram o efeito de agentes antiplaquetários como AAS, dipiridamol, clopidogrel e ticlopidina, por conta dos efeitos antitrombóticos desses fármacos.15,17,18 Um estudo duplo-cego randomizado mostrou que dipiridamol com aspirina causou aumento discreto, porém significativo, da patência primária sem intervenção em um ano (CHR: 0,82; IC: 0,68-0,98; P = 0,03), sem contudo demonstrar efeito significativo sobre a sobrevida acumulada.9 Quatro estudos avaliaram os efeitos do dipiridamol sobre FAV e mostraram que o fármaco diminuiu trombose tanto em FAV como EAV durante um curto período de tempo. Contudo, tais estudos apresentavam limitações como tamanho da amostra, curto tempo de seguimento e falha em relatar variáveis confundentes.10

O efeito do clopidogrel foi avaliado em três estudos. No estudo mais recente, realizado pelo Dialysis Access Consortium (DAC), a taxa de trombose em FAV foi avaliada por seis semanas após o procedimento. Um total de 877 pacientes foram alocados aleatoriamente para clopidogrel ou placebo. O estudo mostrou que, apesar da diminuição nos casos de obstrução da FAV por seis semanas (risco relativo = 0,63), não foi observado efeito significativo no desfecho secundário (funcionalidade da fístula).11

Lyme et al. apresentaram os resultados de 411 procedimentos de FAV. Os autores usaram papaverina local e dilatação mecânica caso ocorresse vasoespasmo durante o procedimento. O estudo relatou taxa de trombose precoce de 5,98%, valor inferior aos níveis relatados na literatura, e atribuiu os resultados à dilatação mecânica com sonda para alívio do espasmo arterial e venoso e ao uso de papaverina local.12

Por conta da lesão intimal oriunda da dilatação mecânica, utilizamos apenas injeção local de papaverina nas paredes arterial e venosa. Em nosso estudo, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos em termos de taxa de maturação e complicações pós-operatórias, mas o tempo de maturação no grupo papaverina foi significativamente menor do que no grupo controle (37,94 dias vs. 44,23 dias, P = 0,004) . Em nosso estudo, a taxa de sucesso da maturação foi maior do que em outros estudos, possivelmente em função do efeito vascular da papaverina (vasodilatação e consequente maturação precoce). Além disso, a seleção de pacientes pode ter afetado os resultados. Por exemplo, as taxas de falha na maturação em pacientes diabéticos - não incluídos em nosso estudo - são mais elevadas do que as taxas observadas em pacientes não diabéticos.

Finalmente, devido ao perfil farmacológico seguro da papaverina, seu baixo preço e técnica de injeção fácil, ela pode ser considerada um fármaco adequado para acelerar a maturação após a construção da FAV. No entanto, mais estudos com amostras maiores são necessários para investigar em detalhe os efeitos locais da papaverina na maturação da FAV em pacientes com DRT.

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