versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686
Braz. j. otorhinolaryngol. vol.82 no.3 São Paulo mai./jun. 2016
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.04.016
O zumbido, cuja prevalência pode ser estimada em aproximadamente 10% da população adulta, tem repercussão e impacto na qualidade de vida dos acometidos de maneira variada, que vão desde uma percepção leve, sem desconforto, até o comprometimento extremo da qualidade de vida.1
Para aqueles cujo zumbido apresenta repercussão clínica significativa, uma série de abordagens terapêuticas tem sido empregadas e descritas, desde as terapias cognitivo-comportamentais e de enriquecimento sonoro até as medicamentosas. Algumas pesquisas demonstram resultados favoráveis, enquanto outras não apontam benefícios.2 Quanto aos tratamentos medicamentosos, várias substâncias já foram e têm sido usadas e testadas. Dentre elas, os antioxidantes têm se mostrado como uma perspectiva aparentemente promissora.2 Os antioxidantes englobam uma série variada de substâncias que têm como função primordial a neutralização e depuração dos radicais livres, radicais esses que, por sua configuração molecular, acabam sendo tóxicos e lesivos às células e tecidos. Com relação ao sistema auditivo, a ação dos radicais livres sobre fisiologia coclear já foi demonstrada experimentalmente.3-6 No caso das afecções auditivas, agentes antioxidantes foram usados na surdez súbita, na prevenção da ototoxicidade e do trauma acústico agudo,7,8 e também na abordagem da presbiacusia, algumas vezes com resultados controversos.9,10 No zumbido, provavelmente a substância mais usada e estudada até hoje tenha sido o Ginkgo biloba, um antioxidante fitoterápico. Associações de antioxidantes, vitaminas e fosfolipídeos, administrados a pacientes com diagnóstico de zumbido idiopático, demonstraram alívio do zumbido e diminuição do nível sérico dos radicais livres num estudo de série de casos.11
Dessa maneira, os autores decidiram testar, num estudo clínico controlado, os efeitos dos agentes antioxidantes sobre o zumbido em um grupo de pacientes idosos.
O projeto de pesquisa foi submetido ao comitê de ética em pesquisa institucional e aprovado sob o número CEP 0723/10.
A pesquisa foi registrada na plataforma de Ensaios Clínicos Internacionais da Organização Mundial de Saúde, no seguinte endereço: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=ACTRN12610000667011.
A amostra era composta de 58 indivíduos com 60 anos ou mais, masculinos e femininos, com queixa clínica de zumbido associado à perda auditiva do tipo neurossensorial, de graus variados, confirmados por exame audiométrico prévio. Esses indivíduos foram submetidos ao questionário THI (Tinnitus Handicap Inventory)12 antes e após o uso da medicação. O THI é uma escala de graduação do desconforto causado pelo zumbido, com perguntas relacionadas aos prejuízos e incômodos cotidianos atribuídos ao sintoma, definindo-se um valor numérico diferente para cada resposta afirmativa, negativa ou concordância parcial. O somatório final (escore) é enquadrado em uma graduação (grau) de um (ligeiro, somente percebido em ambientes silenciosos) a cinco (catastrófico). Da seleção da amostra foram excluídos indivíduos com alergia sabida a qualquer uma das substâncias a serem testadas ou que tinham contraindicações clínicas ao uso das mesmas. Pacientes usuários de anticoagulantes ou coagulopatas, e também diabéticos, não foram incluídos na amostra.
Todos os indivíduos participantes tiveram seu histórico clínico detalhado por meio de entrevista e anotado. Questionou-se e foram relatadas informações sobre o tempo de perda auditiva, uso ou não de aparelho auditivo, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, cardiopatia, doenças da tireoide e osteoartropatias e também hiperplasia prostática benigna, entre os homens. Questionou-se também sobre possíveis exposições a ambientes ruidosos ou substâncias ototóxicas, ou seja, risco auditivo exógeno. Além disso, foi realizado exame otorrinolaringológico completo com ênfase na otoscopia.
Os pacientes, que foram medicados por um período de seis meses, foram alocados em quatro grupos diferentes e receberam, em grupo, um dos seguintes esquemas terapêuticos: extrato seco de Ginkgo biloba (120 mg/dia), ácido a-lipoico (60 mg/dia) em associação com vitamina C (600 mg/dia), cloridrato de papaverina (100 mg/dia) em associação com vitamina E (400 mg/dia) e placebo (pílulas de amido). As substâncias não foram identificadas nominalmente nos frascos em que foram acondicionadas, mas sim com símbolos definidos por um indivíduo externo à pesquisa, como forma de cegamento dos pesquisadores e pacientes. Foram utilizados os recursos disponíveis no endereço http://www.randomization.com para distribuição dos indivíduos e randomização.
Os testes estatísticos utilizados na análise foram o teste de Qui-quadrado de Pearson, teste Exato de Fisher ou sua extensão e análise de variância com medidas repetidas paramétrica e não paramétrica. Em todas as conclusões obtidas através das análises inferenciais foi utilizado o nível de significância a igual a 5%.
Os dados epidemiológicos gerais da amostra se encontram na tabela 1.
Tabela 1 Distribuição do perfil dos indivíduos com zumbido
| Gênero | ||
| Masculino | 26 | 44,8% |
| Feminino | 32 | 55,2% |
| Idade (anos) | ||
| Média | 72,6 | |
| Mediana | 73,0 | |
| Mínimo | 60,0 | |
| Máximo | 89,0 | |
| Desvio padrão | 6,6 | |
| Escolaridade | ||
| Analfabeto | 1 | 1,7% |
| Alfabetizado | 7 | 12,1% |
| Ensino fundamental | 38 | 65,5% |
| Ensino médio | 10 | 17,2% |
| Ensino superior | 2 | 3,4% |
| Ocupação profissional | ||
| Aposentado | 49 | 84,5% |
| Desempregado | 1 | 1,7% |
| Sim | 8 | 13,8% |
| Hábito de fumar | ||
| Não | 53 | 91,4% |
| Sim | 5 | 8,6% |
| Hábito de consumir bebida alcoólica | ||
| Não | 50 | 86,2% |
| Sim | 8 | 13,8% |
| Número de medicações | ||
| Nenhuma | 4 | 6,9% |
| 1 | 17 | 29,3% |
| 2 | 17 | 29,3% |
| 3 | 8 | 13,8% |
| 4 | 6 | 10,3% |
| 5 | 3 | 5,2% |
| 6 | 2 | 3,4% |
| 7 | 1 | 1,7% |
Os dados clínicos gerais mais significativos da amostra se encontram na tabela 2.
Tabela 2 Distribuição da presença de algumas comorbidades referidas pelos indivíduos com zumbido
| Uso de aparelho auditivo | ||
| Não | 55 | 94,8% |
| Sim | 3 | 5,2% |
| Hipertensão arterial sistêmica | ||
| Não | 20 | 34,5% |
| Sim | 38 | 65,5% |
| Dislipidemia | ||
| Não | 49 | 84,5% |
| Sim | 9 | 15,5% |
| Cardiopatia | ||
| Não | 58 | 100,0% |
| Sim | - | - |
| Hipotireoidismo | ||
| Não | 49 | 84,5% |
| Sim | 9 | 15,5% |
| Osteoporose | ||
| Não | 49 | 84,5% |
| Sim | 9 | 15,5% |
| Artropatia | ||
| Não | 52 | 89,7% |
| Sim | 6 | 10,3% |
| Hiperplasia prostática benigna (entre os homens) | ||
| Não | 22 | 84,6% |
| Sim | 4 | 15,4% |
| Outras comorbidades | ||
| Não | 38 | 65,5% |
| Sim | 20 | 34,5% |
| Tempo da perda auditiva (anos) | ||
| Média | 6,7 | |
| Mediana | 5,0 | |
| Mínimo | 1,0 | |
| Máximo | 25,0 | |
| Desvio padrão | 4,9 | |
| Risco auditivo (exposição a ruído ocupacional e ototóxicos) | ||
| Não | 52 | 89,7% |
| Sim | 6 | 10,3% |
| Otoscopia | ||
| Sem particularidades | 57 | 98,3% |
| Timpanosclerose bilateral | 1 | 1,7% |
A tabela 3 traz a distribuição do THI em grau para os indivíduos com queixa de zumbido, nos diferentes grupos, nos momentos antes e depois do tratamento (tabela 3).
Tabela 3 Distribuição do THI (Tinnitus Handicap Inventory) em grau dos indivíduos com queixa de zumbido, dos grupos placebo (P), Ginkgo biloba 120 (GB), ácido a-lipoico 60 mais vitamina C 600 (AA+VC) e cloridrato de papaverina 100 mais vitamina E 400 (PP+VE), nos momentos antes e depois do tratamento
| P | GB | AA+VC | PP+VE | |||||
| THI grau - antes | ||||||||
| 1 | 7 | 53,8% | 3 | 25,0% | 3 | 23,1% | 4 | 26,7% |
| 2 | 2 | 15,4% | 5 | 41,7% | 5 | 38,5% | 8 | 53,3% |
| 3 | 1 | 7,7% | 3 | 25,0% | 1 | 7,7% | 1 | 6,7% |
| 4 | 3 | 23,1% | - | - | 4 | 30,8% | 1 | 6,7% |
| 5 | - | - | 1 | 8,3% | - | - | 1 | 6,7% |
| Total | 13 | 100,0% | 12 | 100,0% | 13 | 100,0% | 15 | 100,0% |
| THI grau - depois | ||||||||
| 1 | 7 | 53,8% | 3 | 25,0% | 4 | 30,8% | 4 | 26,7% |
| 2 | 3 | 23,1% | 5 | 41,7% | 5 | 38,5% | 6 | 40,0% |
| 3 | 1 | 7,7% | 1 | 8,3% | - | - | 3 | 20,0% |
| 4 | 2 | 15,4% | 2 | 16,7% | 4 | 30,8% | 1 | 6,7% |
| 5 | - | - | 1 | 8,3% | - | - | 1 | 6,7% |
| Total | 13 | 100,0% | 12 | 100,0% | 13 | 100,0% | 15 | 100,0% |
A tabela 4 traz a distribuição do THI em escore para os indivíduos com queixa de zumbido, nos diferentes grupos, nos momentos antes e depois do tratamento.
Tabela 4 Distribuição do THI (Tinnitus Handicap Inventory) em escore dos indivíduos com queixa de zumbido, dos grupos placebo (P), Ginkgo biloba 120 (GB), ácido a-lipoico 60 mais vitamina C 600 (AA+VC) e cloridrato de papaverina 100 mais vitamina E 400 (PP+VE), nos momentos antes e depois do tratamento
| P | GB | AA+VC | PP+VE | |
| THI escore - antes | ||||
| N | 13 | 12 | 13 | 15 |
| Média | 28,2 | 32,8 | 38,8 | 28,0 |
| Mediana | 14,0 | 29,0 | 32,0 | 24,0 |
| Mínimo-máximo | 2-72 | 12-80 | 4-76 | 2-96 |
| Desvio padrão | 25,1 | 19,9 | 24,7 | 23,8 |
| THI escore - depois | ||||
| N | 13 | 12 | 13 | 15 |
| Média | 24,2 | 34,8 | 32,5 | 30,4 |
| Mediana | 14,0 | 24,0 | 24,0 | 24,0 |
| Mínimo-máximo | 0-64 | 6-80 | 0-72 | 2-96 |
| Desvio padrão | 23,1 | 24,7 | 25,5 | 25,0 |
Teste de Qui-quadrado de Pearson (p = 0,848) (THI antes e THI depois do tratamento, em escore).
Após análise estatística, concluiu-se que o THI antes do tratamento foi estatisticamente igual ao THI depois do tratamento, tanto em graus (p = 0,441) quanto em escore (p = 0,848). Além disso, os resultados inferenciais revelaram que os quatro grupos de tratamento eram estatisticamente iguais, tanto no THI expresso em graus (p = 0,663), quanto no THI expresso em escore (p = 0,715).
Uma série de agentes antioxidantes tem sido estudada e demostra efeitos positivos nas mais variadas condições clínicas.13-15 Neste estudo, a opção pelas substâncias selecionadas foi baseada nas evidências e descrições da literatura tanto em pesquisas clínicas como experimentais, e também na sua disponibilidade em nosso meio. Sucintamente, podemos descrever a Ginkgo biloba como sendo um fitoterápico cujos grupos farmacológicos ativos presentes são os flavonoides, com ação vasodilatadora e antioxidante, e as terpenolactonas, que agem como antiagregantes plaquetários.16 O ácido a-lipoico inicialmente fez parte do complexo B de vitaminas, porém, atualmente, não é mais considerado uma vitamina, pois há indícios de que pode ser sintetizado pelo organismo humano. Apresenta efeito antioxidante, além de um efeito de redução oxidativa de outros antioxidantes.14 A vitamina E é uma vitamina essencial e lipossolúvel, cuja principal função se relaciona com a estabilidade lipídica das membranas celulares contra radicais livres de oxigênio. Apresenta também um efeito modulador do crescimento celular em resposta ao estresse oxidativo, daí seu efeito positivo na aterosclerose e em algumas neoplasias.17 A vitamina C, ou ácido ascórbico, é uma vitamina hidrossolúvel essencial para a biossíntese de colágeno, da l-carnitina e para a conversão de dopamina em norepinefrina, além de melhorar a absorção de ferro. Em condições fisiológicas atua também como um potente agente antioxidante.18 O cloridrato de papaverina é um alcaloide sintético que apresenta efeito protetor tecidual correlato aos antioxidantes por promover o relaxamento não específico da musculatura lisa, levando à vasodilatação.19 Os antioxidantes agem sinergicamente com outros agentes ou de maneira isolada, atuando de maneiras diversas, seja protegendo membranas celulares, seja eliminando radicais livres de oxigênio.4,6
As afecções do aparelho auditivo são condições complexas que envolvem uma série de fenômenos físicos, diferentes tecidos e diferentes topografias da via auditiva. O zumbido parece se dever a alguma atividade neural anômala, no trajeto desde a cóclea até o córtex auditivo.20 Há consenso na literatura de que ao menos parte das alterações encontradas ao longo da via auditiva e relacionadas aos sintomas auditivos parecem estar relacionadas a alterações bioquímicas, inflamações e lesões induzidas por radicais livres.8
A principal causa de zumbido é a lesão de células sensoriais auditivas da cóclea, associado ou não a lesão de estruturas do sistema auditivo central, por mecanismos etiopatogênicos diversos.21 No entanto, pacientes com audição normal também podem ter queixa de zumbido, bem como pacientes com perda auditiva podem não apresentar zumbido. A amostra desse estudo foi totalmente composta por indivíduos com zumbido e perda auditiva neurossensorial.
Com relação à amostra envolvida no estudo, foram excluídos indivíduos usuários de anticoagulantes pela possibilidade de hemorragias quando associados ao Ginkgo biloba, que tem efeito antiagregante plaquetário. Outro grupo excluído foi o dos diabéticos, pela possibilidade de desequilíbrio glicêmico se associado ao ácido a-lipoico.14 Os grupos, tendo em vista a nossa intensão de testar diversas substâncias num grupo populacional bastante definido, apresentaram um número de indivíduos relativamente restrito, mas adequados metodologicamente à pesquisa e à sua avaliação estatística.
As substâncias utilizadas foram processadas em farmácia de manipulação, já que as combinações utilizadas não são comercialmente disponíveis. Isso também foi importante no processo de cegamento, já que as substâncias foram acondicionadas em cápsulas e em frascos idênticos, mas identificados por símbolos diversos, de forma que não pudessem ser identificadas pelos sujeitos da pesquisa e nem pelos pesquisadores. O responsável pela manipulação tinha ciência dessa informação. As doses das substâncias utilizadas foram baseadas no que a literatura recomenda como dose efetiva e clinicamente segura. No presente estudo não houve ocorrência de efeitos colaterais ou adversos com o uso das substâncias durante o tempo e nas doses empregadas. Além disso, conforme o levantamento bibliográfico e farmacológico prévio ao início da pesquisa, as associações de substâncias propostas no estudo não tiveram relato ou informação que indicasse que, uma vez associadas, poderiam demonstrar interação de diminuição ou de somação dos seus efeitos. Isso foi corroborado pelos resultados apresentados, uma vez que não houve modificação do sintoma pesquisado após o tratamento.
Os efeitos da terapia com antioxidantes sobre o zumbido foram avaliados através do questionário THI,12 validado e amplamente usado para se avaliar a influência do zumbido na qualidade de vida dos indivíduos testados. Como descrito anteriormente, não foi observado efeito das associações de antioxidantes sobre o zumbido dos indivíduos testados nesta amostra, pelo período de seis meses. Algumas publicações indicam que a utilização de vitaminas do grupo B poderia ser benéfica no controle do zumbido. Entretanto, nenhum ensaio clínico controlado comprovou essa hipótese.22 Com relação ao Ginkgo biloba no tratamento do zumbido, uma revisão sistemática que avaliou pesquisas com o uso dessa substância na sua apresentação EGb 761 demonstrou eficácia quando comparado ao placebo.23 Outra revisão de 2013, do grupo Cochrane, não demonstrou eficácia do Ginkgo biloba, sem distinção da forma de obtenção do extrato da planta, no tratamento do zumbido.24 Na presente pesquisa foi utilizado extrato seco e manipulado de Ginkgo biloba.
Os achados deste estudo também corroboram recente recomendação internacional contrária à prescrição de suplementos vitamínicos e dietéticos para o tratamento de pacientes com zumbido persistente e clinicamente relevante.25
No intervalo de tempo avaliado, não se verificou benefício estatisticamente significativo com o uso de agentes antioxidantes sobre o zumbido dos indivíduos avaliados.