Introdução

Aproximadamente 50% dos pacientes internados com insuficiência cardíaca (IC) tem fração de ejeção normal (ICFEN).¹ Pacientes com ICFEN têm algumas características diferentes dos pacientes com IC e fração de ejeção reduzida (ICFER), como uma maior frequência em mulheres, idosos e diabéticos, e maior prevalência de fibrilação atrial, obesidade e hipertensão.^2,3

O nebivolol, um betabloqueador beta-1 seletivo de 3ª geração com propriedade vasodilatadora mediada pela L-arginina/óxido nítrico (NO), está associado a uma melhora da função endotelial⁴ e evidência de melhora na função diastólica.⁵ Resultados do estudo SENIORS⁶ demonstraram que o fármaco foi bem tolerado por pacientes idosos com IC e demonstrou efeitos similares tanto na ICFER quanto na ICFEN.

Na medicina nuclear, a imagem cardíaca com metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 123 (123I-MIBG) avalia de forma não invasiva a atividade adrenérgica e a inervação simpática do coração, incluindo a captação, recaptação, armazenamento e liberação de noradrenalina em terminais nervosos pré-sinápticos.^7,8 A relação coração/mediastino (C/M) precoce avalia a integridade do terminal nervoso simpático, enquanto que a relação C/M tardia avalia a fisiologia do mesmo.⁷ A taxa de washout (WO) avalia o grau de atividade adrenérgica.⁷ De acordo com alguns estudos, os parâmetros da cintilografia com 123I-MIBG se mostraram preditores de prognóstico na ICFEN.^9,10

O teste cardiopulmonar do exercício (TCPE) pode ser utilizado na IC para detecção de isquemia¹¹ e avaliação de sintomas,¹¹ resposta cronotrópica,^12-14 frequência cardíaca (FC) na fase de recuperação (FCR)¹⁵ e capacidade funcional (CF).^15,16 Pacientes com ICFEN podem apresentar déficit cronotrópico,^12,17 baixa CF,^12,17 aumento da inclinação da relação ventilação por minuto pela produção de dióxido de carbono (VE/VCO₂slope)¹⁸ e uma resposta inadequada da FCR.¹² Estes achados são semelhantes aos encontrados na ICFER,^14,15 porém sua fisiopatologia ainda não está totalmente esclarecida.

Baseado no pouco conhecimento existente sobre o efeito da terapia betabloqueadora sobre a função adrenérgica cardíaca na ICFEN, desenhamos este estudo com o objetivo de avaliar se o nebivolol modificaria a curto prazo as anormalidades na função simpática cardíaca e se afetaria de modo positivo a CF e outras variáveis do exercício.

Métodos

Realizamos um estudo prospectivo, selecionando 25 pacientes consecutivos que frequentavam nosso ambulatório de IC. Foram critérios de inclusão: idade > 18 anos, sinais e sintomas de IC,¹⁶ fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% com evidência de disfunção diastólica pelo ecocardiograma,² além de autorização do paciente obtida através de assinatura do termo de consentimento. Nós excluímos pacientes com diabetes, fibrilação atrial, marcapasso, ou com qualquer outra condição que contraindicasse o TCPE. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética da nossa instituição.

Para classificação etiológica da IC, utilizamos os seguintes critérios: isquêmica (infarto prévio, zona inativa no eletrocardiograma, ou cineangiocoronariografia evidenciando lesão de tronco de coronária esquerda ≥ 50% ou lesão ≥ 70% em um dos três sistemas principais),¹⁹ hipertensiva (história de hipertensão e ausência de critérios para IC isquêmica) e outras (incluindo pacientes que não foram classificados como isquêmicos ou hipertensivos).

Se um paciente não apresentasse critérios para que a etiologia da IC fosse classificada como isquêmica, mas apresentasse alterações isquêmicas durante o TCPE, nós realizávamos investigação complementar com cintilografia de perfusão miocárdica e cineangiocoronariografia, se necessário, para determinar a ocorrência de doença arterial coronariana. Porém se o paciente em questão não apresentasse nenhum sinal de isquemia miocárdica induzida por esforço, mantínhamos a classificação etiológica como não isquêmica.

Todos os pacientes foram submetidos à cintilografia com 123I-MIBG e TCPE. Após esta fase inicial, nós dividimos a amostra em dois grupos: os 14 primeiros voluntários receberam tratamento com nebivolol (grupo nebivolol) e os 11 últimos fizeram parte do grupo controle. Iniciamos o tratamento com nebivolol na dose de 1,25 mg/dia com aumentos semanais (dobrando a dose anterior) objetivando atingir uma dose alvo de 10 mg/dia, ou FC entre 50-60 bpm, ou pressão arterial sistólica (PAS) entre 90-100 mmHg.⁶ Se o paciente já fazia uso de outro betabloqueador, suspendíamos o mesmo e iniciávamos o nebivolol seguindo o mesmo protocolo descrito. Após 3 meses da otimização terapêutica, repetimos os exames de cintilografia com 123I-MIBG e TCPE.

Com a cintilografia com 123I-MIBG, avaliamos a integridade do terminal nervoso simpático através da quantificação da C/M precoce (30 min após injeção do radiotraçador) e da C/M tardia (4 h após a administração do radiotraçador) por imagem torácica planar anterior.⁷ A estimativa da atividade simpática foi feita pelo cálculo da taxa de WO através da formula:^7,9 WO (%) = (C - M) 30 min - (C - M) 4 h x 100 / (C - M) 30 min. Todos os exames cintilográficos foram realizados em câmara de cintilação tipo Anger tomográfica digital (Single Photon Emission Computed Tomography) da marca Siemens^®, modelo E-Cam de detector duplo, com colimador de baixa energia e alta resolução.

O TCPE foi sintoma-limitado e realizado em esteira Centurion 300^® utilizando protocolo individualizado de rampa para melhor avaliação da cinética do consumo de oxigênio (VO₂).^11,20 Iniciamos os exames com uma velocidade de 1,6 km/h, individualizamos o exercício para obter uma duração de 8-12 minutos de esforço e realizamos recuperação ativa, com velocidade de 1,6 km/h durante os primeiros 2 minutos, e passiva em posição ortostática por mais 6 minutos. Utilizamos o software Ergo PC Elite versão 13/2.2 da Micromed^®.

Para análise dos gases respiratórios, utilizamos o analisador metabólico MedGraphics^® VO2000. Empregando um pneumotacógrafo de fluxo médio, mensuramos a amostra dos gases a cada 10 segundos usando máscara para adaptação paciente-aparelho. O VO₂ de pico foi definido como o maior VO₂ medido durante os últimos 30 segundos do exercício.²⁰ Para determinar o VO₂ no liminar anaeróbio, empregamos o método de equivalentes ventilatórios.²⁰ O VE/VCO₂slope foi calculado através do modelo de inclinação do próprio software.^15,20

Medimos a FC através do intervalo R-R em repouso, no pico do esforço e na recuperação. Analisamos a reposta cronotrópica através do índice de reserva cronotrópica (IRC):¹⁴ IRC (%) = (FCpico - FCrepouso) x 100 / (220 - idade - FCrepouso). A FCR foi determinada no 1º e no 2º minutos, subtraindo a FC de pico pela FCR.^12,15 A pressão arterial foi aferida com esfigmomanômetro de coluna de mercúrio da marca Wan Ross®. Avaliamos a PAS em repouso e no pico do esforço e a variação intraesforço (PASpico - PASrepouso).²¹

Para calcular do tamanho da amostra, realizamos um estudo piloto. Os dados obtidos mostraram que seriam necessários nove pacientes por grupo para obtermos um erro β de 80% e α de 5%. Após o término do estudo, calculamos o poder da amostra que mostrou que 25 pacientes reuniram um poder estatístico de 80% para identificar 12,8% de diferença na PAS de pico.

Nossos dados têm distribuição não-paramétrica, portanto estão apresentados como mediana/amplitude interquartil quando a variável é quantitativa e como percentual quando a variável é qualitativa. A análise estatística foi realizada através do programa SPSS, versão 15. Para comparar as variáveis qualitativas, empregamos o teste do qui-quadrado. Para comparar as variáveis quantitativas, utilizamos o teste U de Mann-Whitney para comparar o grupo controle com o grupo intervenção em uma primeira análise quando ainda não havíamos realizado a intervenção. Em uma segunda análise, empregamos o teste de Wilcoxon pareado para comparar no grupo controle os valores basais com os obtidos após 3 meses de observação e no grupo intervenção, os valores basais com os obtidos 3 meses após intervenção com nebivolol. Consideramos significativo um valor de p < 0,05.

Resultados

A Tabela 1 mostra as características clínicas, parâmetros ecocardiográficos e medicações utilizadas pelos participantes. Não houve diferenças significativas nas variáveis: idade, gênero, índice de massa corporal (IMC) e nos parâmetros ecocardiográficos. Todos os pacientes eram hipertensos e não apresentaram diferenças significativas na incidência de dislipidemia, tabagismo e na etiologia da IC. A maioria encontrava-se nas classes funcionais II e III da New York Heart Association (NYHA). Não existiram diferenças significativas nas medicações utilizadas pelos participantes.

As variáveis do TCPE e da cintilografia com 123I-MIBG estão mostradas na Tabela 2. Em uma análise inicial, observamos que não havia diferenças significativas nas variáveis do TCPE. Os pacientes em ambos os grupos iniciaram o exame hipertensos, apresentaram ao esforço uma resposta hipertensiva,¹¹ déficit cronotrópico,¹⁴ baixa CF^11,18,20 e pulso de oxigênio (O₂) abaixo do previsto,¹¹ porém com bom prognóstico pelo VE/VCO₂slope.²² Pela mediana do coeficiente respiratório (R), todos realizaram teste máximo (R > 1,05)²³ e conseguiram atingir o limiar anaeróbio, demonstrando que o TCPE foi adequado.²⁰ O grupo intervenção (grupo posteriormente alocado para uso do nebivolol) apresentou uma pior FCR tanto no 1º quanto no 2º minuto, porém as diferenças não foram significativas. O grupo controle apresentou uma menor mediana para a C/M precoce e tardia e para a taxa de WO da 123I-MIBG, mas também não mostrou diferenças significativas.

Após esta avaliação inicial, iniciamos o tratamento com nebivolol no grupo intervenção. A dose média administrada de nebivolol foi de 9,29 ± 1,81 mg/dia. Os pacientes repetiram o TCPE e a cintilografia com 123I-MIBG após 3 meses e nós comparamos em cada grupo os resultados nesse momento com seus respectivos resultados basais (Tabela 3).

O grupo nebivolol obteve um melhor controle da PAS e da FC em repouso e no pico do esforço, porém não apresentou diferenças significativas na variação da PAS intraesforço e no IRC. As Figuras 1 e 2 ilustram o comportamento da PAS e da FC. Os pacientes tratados com nebivolol também apresentaram melhora na FCR tanto no 1º quanto no 2º minuto. Porém, o nebivolol não apresentou impacto positivo no VO₂ e nas variáveis da cintilografia com 123I-MIBG, ou seja, a terapia não foi eficaz na melhora da CF, nem nas anormalidades da atividade adrenérgica cardíaca.

Figura 1 Comparação das respostas da pressão arterial durante o exercício. PASIN: pressão arterial sistólica início; PAS Pico: pressão arterial sistólica no pico do esforço; PAS PIN: variação da pressão arterial sistólica intraesforço; 3m: 3 meses. 

Figura 2 Comparação das respostas da frequência cardíaca durante o exercício. FCIN: frequência cardíaca início; FCP: frequência cardíaca no pico do esforço; IRC: índice de reserva cronotrópica; 3m: 3 meses. 

Discussão

Após 3 meses de tratamento, o nebivolol não obteve efeito positivo sobre parâmetros da inervação e atividade adrenérgica cardíaca, diagnosticadas com a cintilografia com 123I-MIBG, ou sobre o VO₂ pico e VE/VCO₂slope, mesmo com um melhor controle da PAS e da FC em repouso e no pico do esforço e uma melhora da FCR.

Katoh et al.⁹ demonstraram que conforme há piora da classe funcional da NYHA, ocorre queda na C/M tardia e aumento na taxa de WO da 123I-MIBG. Estes parâmetros foram associados com pior prognóstico na ICFEN, incluindo índices aumentados de eventos adversos associados a uma taxa de WO maior que 26,5%.⁹ Em nosso estudo, tanto o grupo nebivolol quanto o controle apresentaram uma taxa de WO maior que o ponto de corte do estudo de Katoh et al.,⁹ sugerindo um prognóstico mais reservado para nossa amostra em geral, assim como, uma ineficácia do nebivolol em melhorar não só a taxa de WO, mas também a C/M. A falta de impacto positivo nas variáveis da cintilografia com 123I-MIBG indica que o fármaco não foi capaz de atuar de forma consistente sobre a hiperatividade adrenérgica, já que na ICFER, terapias clinicamente efetivas são consistentemente associadas com melhora no 123I-MIBG.²⁴ Como nossos resultados não demonstraram efeito positivo sobre os parâmetros da cintilografia, podemos inferir que a terapia com nebivolol não obteve impacto em uma das vias fisiopatológicas da IC, a hiperatividade adrenérgica.²⁵

Sugiura et al.¹⁰ avaliaram parâmetros da cintilografia com 123I-MIBG na ICFEN e demonstraram que há uma aumento da atividade adrenérgica em proporção à severidade da IC. Estes autores relataram também uma correlação entre a taxa de WO com a classe funcional da NYHA, CF (avaliada através da Specific Activity Scale) e marcadores neuro-humorais,¹⁰ além de uma correlação entre a taxa de WO e C/M com o índice de velocidade do fluxo mitral inicial e tardio (E/A) avaliado através do fluxo transmitral, sugerindo uma associação entre disfunção diastólica e atividade adrenérgica cardíaca.¹⁰ Em nosso estudo, buscamos avaliar o impacto da terapia com nebivolol sobre parâmetros do TCPE e da cintilografia com 123I-MIBG, porém mesmo com um melhor controle da PAS e da FC, essa terapia não promoveu melhora na CF e na atividade adrenérgica cardíaca.

O estudo ADMIRE-HF²⁶ validou a cintilografia com 123I-MIBG como marcador de prognóstico na ICFER, demonstrando que este método é capaz de quantificar a inervação adrenérgica cardíaca. De acordo com os achados de Kato et al.⁹ e Sugiura et al.,¹⁰ o exame pode ser utilizado para avaliar pacientes com ICFEN.

Phan et al.¹² observaram que pacientes com ICFEN apresentavam uma menor FC no pico do esforço, pior reserva cronotrópica durante o exercício e uma inadequada FCR no 1º minuto. Os autores¹² atribuíram a baixa CF na ICFEN à incompetência cronotrópica. Borlaug et al.¹⁷ observaram que a limitação funcional em pacientes com ICFEN não pode ser atribuída somente a anormalidades da função diastólica¹⁷ e descreveram como fatores limitantes do exercício a incompetência cronotrópica, uma reserva vasodilatadora alterada e menor débito cardíaco durante o exercício.¹⁷ Em outro estudo, Dhakal et al.²⁷ relataram que pacientes com ICFEN apresentam uma captação periférica anormal de O₂, outro fator limitador do VO₂.

Como a resposta anormal da FC ao exercício é decorrente de alterações no sistema nervoso autonômico, pode-se dizer que pacientes com ICFEN apresentam disfunção autonômica.²⁸ Este fato pode ser atribuído a uma anormalidade no barorreflexo arterial.¹⁷ É possí vel que pacientes com ICFEN possam ter atingido sua reserva contrátil máxima em um estágio mais precoce do exercício por refratariedade ao estí mulo simpático, e não por estí mulo ineficaz.^14,17 Como a incompetência cronotrópica seria um fator limitador do exercício, a terapia com nebivolol poderia não ser apropriada pelo seu efeito betabloqueador.²⁹ Porém o efeito positivo da terapia betabloqueadora sobre os parâmetros da cintilografia com 123I-MIBG na ICFER³⁰ poderia melhorar a CF.^30,31 Ao avaliar pacientes com ICFER, nosso grupo³² observou que aqueles com taxa de WO baixa mesmo utilizando betabloqueador apresentavam uma melhor CF e resposta cronotrópica quando comparados com pacientes com taxa de WO alta. A literatura atual apresenta poucos dados sobre terapia betabloqueadora na ICFEN. No presente estudo, não observamos uma piora significativa no IRC que possa justificar por completo a ausência de efeito do nebivolol sobre o VO₂.

Outro fator limitante da CF na ICFEN seria uma reserva vasodilatadora alterada que poderia ocasionar uma redução do débito cardíaco durante o esforço, reduzindo assim a perfusão muscular.¹⁷ A reserva vasodilatadora está prejudicada em parte por produção inadequada de NO,³³ o que nos fez acreditar que mesmo com o efeito betabloqueador, a terapia com nebivolol poderia ter sido promissora,⁶ porém os resultados não foram satisfatórios.

Os pacientes com ICFEN podem apresentar um menor débito cardíaco durante o exercício, causado por um volume sistólico inadequado decorrente em grande parte de uma complacência ventricular alterada.²⁷ A captação periférica de O₂ encontra-se alterada na ICFEN, o que pode refletir anormalidades intrínsecas na célula muscular esquelética ou na função da microcirculação periférica, prejudicando o desempenho do paciente durante o exercício.²⁷ Portanto, todos estes fatores que determinam limitação funcional na ICFEN devem ser alvos terapêuticos nesta síndrome.¹⁷

Conraads et al.²⁹ avaliaram a terapia com nebivolol na ICFEN. Após 6 meses, observaram melhor controle da PAS e da FC em repouso e no pico do esforço, porém não notaram impacto positivo no VO₂, achados semelhantes ao nosso estudo. Os autores²⁹ atribuíram a ausência de melhora da CF à incompetência cronotrópica. Em nosso estudo, não observamos piora significativa no IRC após a terapia, o que justifica a incompetência cronotrópica como o único fator responsável pela ausência de efeito do fármaco sobre o VO₂. Através da cintilografia com 123I-MIBG, podemos especular que o fator responsável pela falta de impacto positivo do nebivolol sobre a CF seja a ausência de efeito sobre a atividade adrenérgica cardíaca, ou seja, o fármaco pode não ter atuado de forma eficaz em uma das vias fisiopatológicas da IC.²⁵ Uma hiperatividade adrenérgica em repouso pode causar incompetência cronotrópica durante o exercício e, consequentemente, uma baixa CF.^14,32

Conclusão

Nossos achados sugerem que mesmo com um melhor controle da PAS e da FC em repouso e no pico do esforço, além de uma melhora na FCR, a terapia com nebivolol não foi capaz de promover um efeito positivo na CF e nos parâmetros da cintilografia com 123I-MIBG. Novos estudos utilizando outras estratégias que melhorem a atividade adrenérgica cardíaca sem prejudicar a resposta da FC durante o exercício podem ser promissores em pacientes com ICFEN.