Introdução

O termo “tempo de espera” se refere à extensão de tempo que as pessoas aguardam para obterem os serviços de saúde de que necessitam. É uma medida utilizada em alguns países, como um indicador de desempenho de serviços de saúde na resolução de problemas considerados prioritários, incluindo o acesso ao tratamento do câncer ^1,2.

No Canadá, a mensuração do tempo de espera começa no momento em que o tratamento do câncer é requisitado, ou seja, no momento em que o paciente é considerado pronto para tratar e já tenha combinado com o médico o tipo de serviço que precisa utilizar, sendo estabelecido o prazo de 28 dias para o tratamento efetivamente começar ¹. No Reino Unido, o Department of Health determinou que o tratamento de qualquer tipo de câncer tivesse início dentro do prazo de 62 dias, a contar da referência médica na atenção primária, e que o tempo máximo aceitável da data do diagnóstico até a data do primeiro tratamento definitivo não ultrapassasse 31 dias ³. O prazo de quatro semanas contado da data da primeira consulta com o oncologista especializado em radioterapia até a primeira sessão do tratamento foi estabelecido na Nova Zelândia ².

No contexto do tratamento do câncer, é importante assinalar que a radioterapia é uma alternativa adequada a todas as fases de tratamento de quase todos os tipos de tumores malignos, atingindo a taxa de utilização de 52% (IC95%: 51,7; 53,1) na modalidade de irradiação externa ⁴. Especificamente para os casos originados no colo do útero, a taxa de utilização varia de 54,3% a 67,9%, com proporção de uso de 10,6% no estádio IA, 74,9% no estádio IB, chegando a 100% nos estádios II e III e 97,2% no estádio IV ⁵. Nos Estados Unidos, a análise de 3.116 mulheres selecionadas junto ao Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) mostrou um aumento no uso de radioterapia externa de 85% para 94% dos casos diagnosticados nos estágios II a IVA, entre 1997 e 2001 ⁶. Segundo os autores, esse aumento possivelmente ocorreu em consequência de mudança no padrão terapêutico, com maior aplicação dessa terapia na malignidade cervical intermediária ou localmente avançada.

No Brasil, o câncer do colo do útero é um dos mais frequentes entre as mulheres, esperando- se, para o ano 2014, a ocorrência de 15.590 casos novos, estimativa válida também para 2015 ⁷. Apesar de a organização da atenção dar grande prioridade às ações de rastreamento da doença, mais de 75% dos casos atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) entre 1999 e 2004 encontravam-se em estágios II ou maior, implicando utilização de radioterapia em 69,8% dos casos, excluindo o estádio IV ⁸.

No Brasil, a extensão do tempo de espera para o tratamento do câncer foi determinada por lei em 22 de novembro de 2012, tendo sido estabelecido que todo paciente com câncer tenha o primeiro tratamento iniciado dentro do prazo de 60 dias a contar da data de registro do diagnóstico da doença no prontuário do paciente ⁹. Diante da crescente demanda pela radioterapia observada nos últimos anos e do grande interesse das autoridades governamentais em melhorar os resultados em câncer, o presente estudo teve como objetivos estimar a sobrevida geral em cinco anos e avaliar o efeito do tempo de espera para iniciar o tratamento radioterápico na sobrevida em cinco anos, em mulheres com câncer do colo do útero indicadas para radioterapia exclusiva na Baixada Fluminense, Rio de Janeiro, período 1995-2010.

Métodos

Este estudo tem delineamento de coorte retrospectivo e foi desenvolvido com dados de pacientes com câncer do colo do útero diagnosticadas em um hospital de ensino, referência para urgência e emergência do Sistema Único de Saúde (SUS), na região da Baixada Fluminense. O hospital abriga um polo secundário de colposcopia, habilitado para tratamento das lesões precursoras do câncer do colo do útero. Os casos invasivos são encaminhados para tratamento definitivo em unidades da rede de atenção oncológica da capital e/ou para um serviço isolado de radioterapia e quimioterapia prestador de serviços para o SUS, localizado na Baixada Fluminense.

Resultados

Foi analisado um total de 342 pacientes com câncer do colo do útero histologicamente diagnosticado e tratado por radioterapia entre 1995 e 2010. A média de idade foi 51,7 anos (DP = 13,8 anos; variação: 25 a 90 anos) e mais da metade das mulheres (51,3%) eram casadas. A maioria (60,1%) nasceu no Estado do Rio de Janeiro, e duas pacientes tinham nacionalidade portuguesa. O tipo morfológico mais frequente foi o escamoso (90,9%), seguido de adenocarcinoma (5,8%), adenoescamoso (1,5%) e outros tipos (1,8%). Predominaram os casos não elegíveis para tratamento cirúrgico, com a distribuição de 33 casos (9,6%) no estádio I, 135 (39,5%) no estádio II, 157 (45,9%) no estádio III e 17 (5%) no estádio IV. A distribuição das características das pacientes no momento do diagnóstico está apresentada na Tabela 1.

A sobrevida global em cinco anos para o conjunto de casos foi de 25,3% (IC95%: 15,5; 41,4), com tempo mediano de sobrevivência de 1.107 dias. A estratificação segundo estadiamento/tratamento mostrou grande variação, com sobrevida global de cinco anos de 60,8% (IC95%: 34,3; 100,0) para os casos considerados potencialmente curáveis tanto por cirurgia quanto por radioterapia (até IIA); de 21,7% (IC95%: 12,3; 38,2) para os tumores considerados potencialmente curáveis por radioterapia exclusiva (IIB a IIIB); e de 0% para os tumores indicados para tratamento radioterápico paliativo (IVA e IVB).

Na análise univariada, o tempo de espera para iniciar a radioterapia de até 60 dias se revelou fator estatisticamente significativo para o desfecho óbito em cinco anos (HR = 1,53; IC95%: 1,111; 2,130). O mesmo ocorreu com os pontos de corte de 75 dias (HR = 1,75; IC95%: 1,238; 2,478), 90 dias (HR = 1,59; IC95%: 1,076; 2,366) e 120 dias (HR = 1,66; IC95%: 1,006; 2,757).

As demais variáveis que se mostraram positivamente associadas ao óbito em cinco anos foram a expectativa de cura baseada no estadiamento/tratamento, presença de hemorragia, morfologia do tumor, cor da pele, quimioterapia complementar. Comparando com casos considerados potencialmente curáveis tanto por cirurgia quanto por radioterapia, aqueles classificados como potencialmente curáveis por radioterapia exclusiva – estádios IIB a IIIB (HR 2,10; IC95%: 1,370; 3,248) – e os indicados para tratamento para radioterapia paliativa – estádios IVA e IVB (HR = 6,55; IC95%: 3,433; 12,492) –, apresentaram pior prognóstico e maior risco de óbito em cinco anos. O modo de captação por citologia do caso assintomático também mostrou um efeito significativo na sobrevida geral em cinco anos, com redução de risco de óbito de 50% (HR = 0,51; IC95%: 0,323; 0,833), comparado com captação por sintomas. A idade ao diagnóstico de 60 anos e mais, residência no mesmo município onde está localizado o serviço isolado e o encaminhamento direto ao serviço isolado sem intermediação na capital se revelaram fatores protetores para o risco de óbito em cinco anos. A Tabela 2 mostra a distribuição das principais características e a análise univariada implementada com o uso de modelagem de riscos proporcionais de Cox estendido.

Na análise multivariada, a variável expectativa de cura baseada no estadiamento/tratamento se mostrou forte fator prognóstico para óbito em cinco anos nos casos IIB a IIIB (HR = 1,89; IC95%: 1,214; 2,957) e nos casos IVA e IVB (HR = 5,78; IC95%: 2,973; 11,265), comparados com os casos até IIA. As variáveis que apresentaram diminuição de risco estatisticamente significativo foram: modo de captação do caso por citologia (HR = 0,58; IC95%: 0,362; 0,961), idade acima de 59 anos ao diagnóstico (HR = 0,64; IC95%: 0,459; 0,887), referência direta para o serviço isolado (HR = 0,60; IC95%: 0,418; 0,875) e residência no mesmo município do serviço isolado (HR = 0,75; IC95%: 0,564; 0,996) (Modelo 1).

Um segundo modelo (Modelo 2) foi ajustado considerando-se o tempo de espera para radioterapia como principal exposição. Depois do ajustamento, o intervalo limitado em até 60 dias, comparado com mais de 60 dias, não se mostrou estatisticamente associado ao risco de morte em cinco anos (HR = 1,44; IC95%: 0,982; 2,138). Os fatores expectativa de cura baseada no estadiamento/tratamento, modo de captação do caso, idade ao diagnóstico e residência no mesmo município do serviço isolado, previamente identificados no Modelo 1, permaneceram no Modelo 2 estatisticamente associados ao desfecho óbito. A Tabela 3 apresenta os Modelos Finais obtidos com a modelagem de riscos proporcionais de Cox estendido.

Antecipando que a verificação do tempo de espera de 60 dias não seria suficiente para fornecer evidência consistente do efeito da demora para iniciar o tratamento no desfecho óbito, modelos adicionais foram avaliados com pontos de corte do tempo de espera estabelecidos em 75 dias (HR = 1,96; IC95%: 1,324; 2,924), em 90 dias (HR = 1,97; IC95%: 1,264; 3,092) e em 120 dias (HR = 1,93;IC95%: 1,109; 3,379). Todos os modelos evidenciaram aumento do risco de óbito em cinco anos nesta coorte de mulheres com câncer do colo do útero, ajustado pelas outras variáveis previamente identificadas no modelo com espera de até 60 dias.

Com base nesse achado, uma série de modelos foi avaliada com pontos de corte do tempo de espera subsequentemente estabelecidos a partir de 61 dias, até 74 dias. Essa etapa de verificação dos pontos de corte, um a um, mostrou que, a partir de 64 dias (HR = 1,70; IC95%: 1,153; 2,513), havia aumento no risco de óbito em cinco anos estatisticamente significativo para todos os pontos de corte subsequentemente avaliados.

A verificação da proporcionalidade de risco das variáveis testadas nos modelos univariados e multivariados foi feita pela interpretação de gráficos de resíduos de Schoenfeld, com p valor dos modelos com (p = 0,661) e sem tempo de espera de 60 dias (p = 0,591), sugerindo que não há violação do pressuposto.

Discussão

O presente estudo mostrou que o limite de 60 dias para iniciar a radioterapia em mulheres com câncer do colo do útero deve ser respeitado com rigor extremo, pois o retardo para 64 dias aumentou significativamente o risco de morte em cinco anos, segundo todos os pontos de corte de tempo de espera subsequentemente analisados. Também foi possível demonstrar que, na presença de estadiamento mais avançado, há um aumento de mais de três vezes no risco de morte para as mulheres indicadas para radioterapia paliativa (IVA/IVB), quando comparadas com aquelas supostamente curáveis tanto por cirurgia quanto por radioterapia (até IIA).

A literatura é escassa com respeito a estudos que avaliem o efeito do tempo de espera na sobrevida de pacientes com câncer, sendo os resultados, algumas vezes, conflitantes. O enfoque em tumores de diferentes topografias, submetidos a diferentes esquemas terapêuticos, sob diferentes definições de tempo de espera e de desfechos, acaba por dificultar a comparabilidade entre os estudos. No Canadá, pesquisas restritas à população de mulheres mostraram, por exemplo, que a demora acima de duas semanas está associada a pior prognóstico na sobrevida em cinco anos de mulheres com câncer do corpo do útero tratado por cirurgia ¹¹. No Reino Unido, a avaliação de tumores originados na mama não evidenciou efeito estatisticamente significativo do tempo de espera de 25 a 38 dias e de 39 a 62 dias, no risco de morte em cinco anos de mulheres tratadas cirurgicamente, comparando-se com espera menor que 25 dias ¹². Na Holanda, o risco de morte específico por câncer de mama tratado com cirurgia conservadora seguida de radioterapia diminuiu no grupo de mulheres que aguardaram mais tempo (57-112 dias), em comparação com o tercil de até 45 dias ¹³. Nos Estados Unidos, o tempo de espera de 60 dias ou mais não afetou a sobrevida de mulheres com câncer de mama in situ ou localizado, porém, nos estádios mais avançados, o tempo de espera maior aumentou em 66% e em 85%, respectivamente, o risco de morte por todas as causas e específico por câncer de mama, comparando-se com espera inferior a 60 dias ¹⁴.

Ao contrário do câncer de mama, o efeito do tempo de espera para o tratamento do câncer do colo do útero tem sido menos frequentemente avaliado. No Canadá, a avaliação de 195 casos de câncer do colo do útero nos estádios IB a IVA tratados entre 1991 e 2001 evidenciou taxa de sobrevida geral em cinco anos de 53% ¹⁵. Os autores verificaram aumento de 100% no risco de óbito em caso de atraso de cinco semanas ou mais para iniciar a radioterapia, com intervalo de tempo estipulado a partir da data da biópsia. No Japão, a estimativa de sobrevida geral em cinco anos foi alta, acima de 90% para casos com doença inicial (IA a IIA) e tempo de espera para cirurgia menor que 50 dias, em comparação com tempo de espera de 50 dias ou mais ¹⁶. Em Israel, a análise de 321 pacientes com doença maligna do colo do útero diagnosticada entre 1999 e 2010 não mostrou diferença na sobrevida em três anos, segundo o tempo de espera para iniciar o tratamento estratificado em até 30 dias, acima de 30 até 45 dias e acima de 45 dias ¹⁷.

Nesta investigação, outro resultado que merece destaque foi o alcançado pela análise da citologia, mostrando tratar-se de procedimento que efetivamente contribuiu para a obtenção de melhores resultados. Esse achado evidencia área que merece grandes investimentos na região da Baixada Fluminense, em face, principalmente, da proporção de pacientes assintomáticas captadas exclusivamente pela presença de alterações citológicas (13,5%). Embora o percentual pareça baixo, sugerindo que pode melhorar ainda mais, ele é similar ao encontrado na Inglaterra em 2007, onde 14% dos casos de câncer cervical foram captados por rastreamento citológico ¹⁸. Assim, além do grande papel na detecção de lesões precursoras e na prevenção do câncer do colo, seu uso ajudou a reduzir o risco de morte em 40% entre pacientes assintomáticas, quando comparadas com aquelas cujo atendimento foi motivado por alguma manifestação clínica.

A maior parte da coorte (90,4%) tinha extensão de doença no estádio II ou maior, proporção superior à encontrada no Nepal (86,4%) ¹⁹, em 2010, e mais do que o dobro da relatada na Dinamarca (42%) ²⁰, entre 2005 e 2010. O predomínio de diagnóstico tardio permite predizer que, possivelmente, muitas mulheres vivem com a doença durante um longo tempo até obter diagnóstico e tratamento, dando uma ideia das condições de acesso aos serviços de saúde e do quanto se tem que avançar nas ações de controle do câncer do colo do útero na região da Baixada Fluminense.

A resposta ao tratamento na presença de doença avançada tem se mostrado pior, com repercussão no encurtamento da sobrevida em outras coortes no país ^8,21 e no mundo ^22,23. Mesmo se tratando de pacientes elegíveis unicamente para radioterapia, os atuais resultados alertaram para uma situação preocupante, visto que a sobrevida estimada nos cinco anos foi de apenas 25,3%, considerando-se a coorte como um todo. Esse achado pode ser atribuído à grande proporção de casos com doença localmente avançada, condição previamente encontrada no INCA ⁸, onde a sobrevida foi de 48% na coorte que contava também com pacientes tratadas por cirurgia. No presente estudo, a análise estratificada por subgrupos de estadiamento/tratamento evidenciou a taxa de 60% na estimativa de sobrevida geral em cinco anos para os casos em estágios mais precoces, elegíveis tanto para cirurgia quanto para radioterapia, reforçando a ideia do prejuízo imposto às mulheres pela defasagem de tempo até o diagnóstico.

O retardo no diagnóstico do câncer decorre de uma sequência de fatos que começa pelo desconhecimento por parte dos pacientes sobre os sinais e sintomas de suspeição da doença, o que não lhes inspira a buscar ajuda de profissionais de saúde. O médico também responde por parte da demora quando desconhece quadros sintomáticos causados pela doença, postergando a investigação e o encaminhamento para especialistas. Ao sistema, cabe responsabilidades por esperas desnecessárias na implementação de investigações, bem como pela extensão do intervalo entre a decisão de tratar e o efetivo início do tratamento ²⁴. Modelos matemáticos mostram que aspectos inerentes à radiossensibilidade e a taxa de repopularização tumoral também contribuem para resultados mais pobres. A redução na probabilidade de controle de tumores escamosos do colo do útero considerados mais heterogêneos e agressivos variou de 1,9% a 3,9% na presença de demora de 50 dias e de 100 dias para iniciar a radioterapia, respectivamente ²⁵.

Este estudo tem limitações em decorrência, principalmente, de sua natureza retrospectiva. Primeiramente, 51 pacientes morreram na fase diagnóstica e de estadiamento antes de preencherem todos os critérios para encaminhamento para radioterapia, caracterizando estudo conduzido com dados prevalentes. Para lidar com essa situação e evitar o viés de sobrevida mais longa, a estratégia foi usar o tempo calendário e empregar o modelo de riscos proporcionais de Cox estendido ²⁶. Ademais, as informações sobre hábito de fumar e escolaridade estavam incompletas em percentual acima de 10%, por isso não foram incluídas na análise. Apesar da importância do tabagismo como fator de risco para vários tipos de câncer, seu efeito nos resultados de tratamentos do câncer cervical não tem sido confirma- do ^17,27. Possivelmente, os resultados do presente estudo se repetiriam na presença de informação mais completa sobre tabagismo. Com relação à escolaridade, há evidência, no Brasil, de que se trata de fator que influencia pouco na sobrevida em cinco anos de mulheres com câncer do colo do útero ^8,21. Além disso, o fato de todas as mulheres residirem na Baixada Fluminense, região onde predominam Índices de Desenvolvimento Humano Municipal (IDHM) ²⁸ de até 0,761, permite pressupor que se trata de coorte com perfil socioeconômico homogêneo, o que pode ajudar a compensar a ausência de informações sobre a escolaridade. Outra circunstância que poderia ter afetado os resultados da coorte estudada foram as perdas de seguimento. Ainda que estas tenham atingido o percentual de 19%, boa parte das mulheres que deixaram de ser seguidas (10,8%) permaneceu em acompanhamento por mais de 24 meses, minimizando o possível efeito na estimativa de sobrevida. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na comparação dos grupos sem e com seguimento completo no que diz respeito a algumas características selecionadas, como média de idade (53,3 anos versus 51,3 anos; p = 0,308), naturalidade do Rio de Janeiro (58,3% versus 60,5%; p = 0,762), sem companheiro (43,6% versus 49,8%, p = 0,405), cor da pele não branca (60% versus 62%, p = 0,767) e residência no mesmo município do centro de radioterapia (66,2% versus 56,2%, p = 0,136). Por fim, embora se contasse com um grupo de 12 mulheres que iniciaram a radioterapia no ano 2010, o seguimento previsto de cinco anos foi encerrado ao final de 2014. Além de a análise parcial com exclusão destes casos não ter mostrado influência nos resultados encontrados, já se havia constatado óbito de nove das 12 mulheres e perda de seguimento de outras três.

Em vez de se arbitrar a definição e ponto de corte do tempo de espera mais conveniente, este estudo teve, entre as vantagens, a adoção de parâmetros conceituais estabelecidos pela Lei n^o 12.732 de 22 de novembro de 2012, a qual regulamenta o primeiro tratamento do câncer no país ⁹, favorecendo a interpretação dos resultados e futuras comparações. O fato de todos os casos residirem na Baixada Fluminense, região que tem cinco (Belford Roxo, Japeri, Nova Iguaçu, Queimados e Magé) dos seus 12 municípios com índice de vulneráveis à pobreza ²⁸ superior a 30%, pode ter ajudado a minimizar os possíveis efeitos de viés de seleção, uma vez que a pobreza é uma condição relacionada à malignidade cervical ²⁹. O estudo apenas incluiu tumores primários do colo do útero, com indicação de radioterapia exclusiva, formando coorte bastante homogênea com respeito também às características da doença, podendo facilitar, assim, o entendimento de como está ocorrendo o acesso ao diagnóstico e ao tratamento do câncer do colo do útero fora da capital do Estado do Rio de Janeiro.

Os dados permitiram concluir que a espera de até 60 dias avaliada de modo individual aumentou o risco de morte, reforçando a ideia de que, perante o diagnóstico do câncer, o tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível, de preferência antes de 60 dias. Depois do ajustamento, o efeito se manteve, mas não repercutiu em aumento efetivo no risco de morte. Entretanto, a postergação desse prazo por mais quatro dias, novamente, piorou os resultados com aumento de 70% no risco de óbito em cinco anos (ajustado pelos outros fatores do modelo). Tendo em vista as especificidades da população estudada, os achados deste estudo devem ser interpretados com cautela.

Concluindo, o estadiamento mais avançado do tumor, o encaminhamento direto para o serviço isolado, a residência no mesmo município do serviço isolado e a captação por citologia de casos assintomáticos são os principais fatores prognósticos que influenciaram a sobrevida em cinco anos. Independente da legislação vigente no país, no caso do câncer do colo do útero com indicação de tratamento exclusivo por radioterapia, o estudo sugere que esforços de todas as partes envolvidas no controle da doença devem ser direcionados não só para cumprir adequadamente as etapas pré-tratamento e iniciar a radioterapia no prazo máximo de 60 dias, como também para ampliar o acesso das mulheres à citologia.