Efeitos clínicos e microbiológicos do reúso de dialisadores em pacientes em hemodiálise

Efeitos clínicos e microbiológicos do reúso de dialisadores em pacientes em hemodiálise

Autores:

Isabella Carvalho Ribeiro,
Noemí Angelica Vieira Roza,
Diego Andreazzi Duarte,
Dioze Guadagnini,
Rosilene Motta Elias,
Rodrigo Bueno de Oliveira

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.41 no.3 São Paulo jul./set. 2019 Epub 24-Jan-2019

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0151

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública mundial de alta prevalência. No Brasil, estima-se que 122.825 pacientes estejam em hemodiálise (HD) e que surjam cerca de 39.000 novos casos por ano, cujo tratamento é financiado majoritariamente pelo governo.1 Nas próximas décadas, o aumento dos casos de diabetes mellitus e hipertensão, somados ao envelhecimento da população, contribuirão para a elevação da prevalência de DRC e a geração de pressões econômicas sobre os sistemas de saúde de todo o mundo.2

O reúso de dialisadores é uma estratégia de redução de custos implantada em muitos países.3-6 Contudo, as evidências científicas em torno dos efeitos do reúso sobre desfechos clínicos como hospitalização e mortalidade, além das repercussões ambientais, são inconsistentes.4,7-11

Uma revisão sistemática em que foram incluídos 14 estudos com um total de 956.807 pacientes avaliou os efeitos do reúso e do uso único do dialisador sobre a mortalidade. Não foram identificadas diferenças consistentes, mas os estudos analisados continham importantes limitações metodológicas.7 Por outro lado, Lowrie et al. e Lacson et al. observaram uma tendência de melhor sobrevida em alguns grupos de pacientes não expostos ao reúso do dialisador.4,11

Alguns autores argumentam que o reúso de dialisadores modernos não afeta a eficiência do tratamento dialítico em termos de depuração de solutos como ureia, fosfato e β2-microglobulina.12 Outros estudos evidenciaram aspectos relacionados à elevação do risco de contaminação biológica em pacientes expostos ao reúso de dialisadores.10,13

No Brasil, mudanças recentes tornaram mais rigorosa a regulamentação que versa sobre o reúso de dialisadores, tornando obrigatória a adoção de protocolos locais de validação anteriores à implementação de reúso.14 Contudo, o atual sistema de financiamento público parece não ser suficiente para a adoção do uso único de dialisadores. Assim, estimamos que a maioria das unidades de diálise no Brasil ainda reutilize dialisadores.

Em função da inconsistência dos resultados sobre o reúso de dialisadores e das limitações das informações científicas, em particular daquelas provenientes do cenário brasileiro, propomos que o presente estudo clínico cruzado piloto avaliasse os efeitos do uso único ou reúso de dialisadores sobre os parâmetros clínicos, microbiológicos, inflamatórios e de eficiência dialítica em pacientes prevalentes em hemodiálise.

Métodos

Delineamento do Estudo

O presente estudo clínico cruzado foi realizado no período de setembro de 2016 a fevereiro de 2017, com dez pacientes em HD no Serviço de Nefrologia do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP). Todos os pacientes foram submetidos às duas fases de tratamento: sessões de uso único dos dialisadores, seguidas de 12 sessões de HD consecutivas com reúso dos dialisadores. Dados foram coletados nos seguintes instantes: sessões com uso único de dialisadores (N = 10 sessões de HD), na "1a", "6a" e "12a" sessões com reúso dos dialisadores (N = 30 sessões de HD). Foram analisadas um total de 40 sessões de HD no estudo (Figura 1).

Figura 1 Delineamento do estudo. 

Os critérios de inclusão foram idade ≥ 18 anos, pacientes com diagnóstico de DRC e em HD por pelo menos três meses através de fístula arteriovenosa. Os pacientes foram selecionados por conveniência. Todos estavam em reúso de dialisadores antes de serem alocados para a primeira fase do estudo (HD com uso único dos dialisadores). Os seguintes dados demográficos foram colhidos: idade, etnia, gênero, etiologia e duração da doença renal, tempo em HD e comorbidades. Pacientes com cateter venoso central para HD, indivíduos com hepatite B e C ou HIV, pacientes imunossuprimidos, clinicamente instáveis ou apresentando sintomas e sinais sugestivos de infecção ou diagnóstico de infecção ativa foram excluídos. Pacientes que não assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido por discordar dos métodos de hemodiálise adotados no estudo ou por motivos pessoais não foram incluídos.

Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes e o comitê de ética em pesquisa aprovou o protocolo do estudo (CAAE 50735315.0.0000.5404). Todas as atividades clínicas e de pesquisa relatadas estavam em conformidade com a Declaração de Helsinque.

Características das sessões de hemodiálise

Os participantes foram submetidos a sessões de HD de quatro horas três vezes por semana, através de fístula arteriovenosa e fluxo de dialisato de 500 mL/min, com temperatura padronizada de acordo com a temperatura auricular (timpânica) do paciente imediatamente antes da sessão de HD. A taxa de ultrafiltração foi ajustada até 10 mL/kg/h em cada sessão de HD. Todas as sessões foram realizadas com dialisador de polissulfona, com alto fluxo e alta eficiência, área de 1,8 m2, esterilizado a vapor pelo fabricante (HF 80S, Fresenius(r)). Considerando as características físicas da amostra, não houve necessidade de individualização da área de superfície do dialisador. A marca do dialisador foi escolhida em função da disponibilidade no Serviço de Nefrologia. Para evitar efeitos sobre a microbiologia do fluido de diálise, a água para HD foi tratada por osmose reversa e sua qualidade microbiológica avaliada uma vez por mês (de setembro de 2016 a fevereiro de 2017).

Coleta de dados clínicos, análise bioquímica e parâmetros dos dialisadores

Durante as sessões com "uso único" de dialisadores," e com "reúso" dos dialisadores os seguintes parâmetros clínicos foram coletados no início, de hora em hora e ao final do estudo: tremor, cianose, cefaleia, reação urticária, temperatura axilar e auricular, pressão arterial e frequência cardíaca. Amostras de sangue para análise bioquímica foram colhidas no início e/ou ao final das sessões de HD, como exibido na Tabela 1. O teste Pierce LAL (lisado de amebócitos de Limulus) de quantificação cromogênica de endotoxinas (N ° 88282, Pierce, Rockford, IL, EUA) foi utilizado na análise de endotoxinemia de acordo com as instruções do fabricante. A placa e a água de diluição não continham endotoxinas. A correlação entre absorvância e concentração de endotoxinas foi linear no intervalo 0,1-1,0 UE/mL.

Tabela 1 Parâmetros laboratoriais colhidos pré e pós-hemodiálise 

Pré-hemodiálise Pós-hemodiálise
Ureia Ureia
- Taxa de redução de ureia
- kt/V
Albumina Albumina
Hemoglobina Hemoglobina
Hematócrito Hematócrito
Ferritina Ferritina
Proteína C-reativa Proteína C-reativa
Endotoxinemia Endotoxinemia
- Hemocultura
CLID/Endotoxinas* -
- Resíduos de proteínas no dialisador **
- Resíduos de hemoglobina no dialisador **

*CLID: Cultura e triagem de endotoxinas na câmara interna de fluidos do dialisador (câmara de sangue) após 48 a 72 h da reutilização, logo antes do início da sessão de hemodiálise.

**Após a limpeza mecânica do dialisador com água tratada por osmose reversa a pressão de 20-25 psi.

O processo de reúso dos dialisadores foi conduzido manualmente por um profissional qualificado. O procedimento encontra-se descrito no Manual de Técnicas de Trabalho do Serviço de Nefrologia, desenvolvido a partir dos princípios de reutilização de dialisadores recomendados pela Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI).15 Após a limpeza mecânica com água tratada por osmose reversa sob pressão de 20-25 psi, cada dialisador foi preenchido com solução sanitizante, segundo as instruções do fabricante [ácido peracético a 0,2%, peróxido de hidrogênio, ácido acético e oxigênio ativo (Peroxide P50, Bell Type Industries, Brasil); água tratada por osmose reversa foi utilizada para diluição do agente sanitizante. Os dialisadores foram condicionados em caixas individualizadas e limpas, à temperatura ambiente, até o próximo uso (48 a 72 horas mais tarde).

As informações colhidas sobre o dialisador incluíram medição do volume de enchimento e detecção de proteínas e resíduos de sangue após a limpeza mecânica; amostras de líquido da câmara interna do dialisador; e imagens a olho nu do dialisador e inspeção por microscopia digital.

O Hemocheck-S (Pereg GmbH, Waldkraigburg, Alemanha) foi utilizado para a detecção de resíduos sanguíneos, com limite de detecção de 0,1 µg de hemoglobina. A detecção de resíduos de proteína foi realizada por meio de biópsias/endoscópios Pyrrol-E (Pereg GmbH, Waldkraigburg, Alemanha) e testes de resíduos instrumentais e de superfície com limite de detecção de 1 µg de proteína. Foram avaliados os resíduos de proteína e sangue nos dialisadores após a limpeza mecânica realizada para a remoção de sangue e detritos. O modelo de dialisador utilizado no estudo permitia a abertura da tampa do compartimento de sangue para acessar o feixe de fibras nos pontos de entrada e saída do sangue.

Amostras de líquido da câmara interna do dialisador colhidas de 48 a 72 horas após o reúso e imediatamente antes da remoção da solução saneante na 1a, 6a e 12a sessões de HD (N = 30) com reúso foram submetidas às seguintes análises: concentração de bactérias heterotróficas e coliformes totais (limite inferior de quantificação de 1,0 UFC/mL); e quantificação de endotoxinas pelo teste de lisado de amebócitos de Limulus (LAL) PyrogentTM Plus (limite inferior de quantificação 0,125 UE/mL).

As imagens dos dialisadores foram captadas com um microscópio digital USB 2.0 (Plugable, Modelo: USB2-250X, China) com ampliação de 250x. As imagens foram produzidas das áreas de entrada e saída de sangue das fibras.

Análise estatística

Os resultados foram relatados na forma de médias e DP ou medianas e intervalos interquartílicos para variáveis contínuas ou de frequências e porcentagens para variáveis categóricas. A normalidade das variáveis foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Comparações entre as médias das variáveis contínuas foram realizadas por meio do teste t de Student. As comparações entre as variações (delta) entre grupos foram feitas com os testes Wilcoxon, Kruskall-Wallis ou ANOVA. Valores de P bicaudal < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS (versão 17.0, SPSS Inc., Chicago).

Resultados

A média de idade dos dez pacientes foi de 37±16 anos; seis (60%) eram do sexo masculino e cinco (50%) eram brancos. Os tempos de DRC e em hemodiálise foram de 169±108 e 47 (23-111) meses, respectivamente. Apenas dois (20%) foram diagnosticados com diabetes. Glomerulonefrite crônica foi a causa de DRC em oito (80%) pacientes. Durante as sessões de HD, os pacientes receberam doses de heparina de 107 ± 34 UI/kg/sessão. As taxas de ultrafiltração foram 2 ± 0,6, 2,2 ± 0,5, 2,0 ± 0,6 e 1,6 ± 1,0 litros para o protocolo de uso único e na 1a, 2a e 6a sessões com reúso dos dialisadores, respectivamente.

Os parâmetros clínicos e laboratoriais para as sessões de uso único estão detalhados na Tabela 2. Os dados das sessões com reúso dos dialisadores (1a, 2a e 6a) são mostrados na Tabela 3. Os níveis séricos de proteína C-reativa (PCR) [4,9 (2-14) mg/mL], ferritina (454±223 ng/mL) e endotoxinas [0,76 (0,61-0,91) UE/mL] encontravam-se elevados no início e assim permaneceram até a 12a sessão. Embora os níveis séricos de endotoxinas estivessem elevados, eles não aumentaram significativamente ao final da sessão de HD em ambas as fases (seja no protocolo de uso único ou com reúso dos dialisadores).

Tabela 2 Parâmetros clínicos e laboratoriais pré e pós-hemodiálise dos pacientes submetidos a sessões com "uso único" dos dialisadores 

Parâmetros Pré-HD
(N = 10)
Pós-HD
(N = 10)
p
Manifestações clínicas
Frequência cardíaca (bpm) 68 ± 12 76 ± 18 0.07
PAM (mmHg) 95 ± 14 100 ± 21 0.41
Temperatura axilar (ºC) 35.7 ± 0.3 35.4 ± 0.5 0.28
Temperatura auricular (ºC) 36.2 ± 0.6 36.0 ± 0.4 0.30
Bioquímica e hemodiálise
Albumina (g/dL) 3,8 4,4 0,005
Hemoglobina (g/dL) 11,6 ± 0,8 13,0 ± 1,3 0,005
Hematócrito (%) 35 ± 2,5 39 ± 4 0,005
Ureia (mg/dL) 126 ± 31 33 ± 11 0,005
TRU (%) - 74 ± 5 NA
Kt/V - 1,6 ± 0,3 NA
Volume de enchimento (mL) - 111 ± 4 NA
Inflamação e endotoxinemia
Proteína C-reativa (mg/mL) 4,9 (2 - 14) 5,4 (2 - 17) 0,009
Ferritina (ng/mL) 454 ± 223 560 ± 277 0,005
Endotoxinas (UE/mL) 0,76 (0.61-0,91) 0,83 (0,59-1,26) 0,12

PAM: pressão arterial média; TRU: taxa de redução da ureia; NA: não aplicável

Tabela 3 Parâmetros clínicos e laboratoriais pré- e pós-hemodiálise de pacientes submetidos a sessões com "reúso" de dialisadores (1a, 6a e 12a sessões) 


reúso

reúso
12º
reúso
Pré-HD Pós-HD Pré-HD Pós-HD Pré-HD Pós-HD
Parâmetros (N = 10) (N = 10) p (N = 10) (N = 10) p (N = 10) (N = 10) p
Manifestações clínicas
Frequência cardíaca (bpm) 73 ± 12 72 ± 17 0,91 79 ± 16 75 ± 12 0,23 66 ± 10 76 ± 15 0,02
PAM (mmHg) 90 ± 19 100 ± 21 0,67 93 ± 13 89 ± 15 0,67 96 ± 11 91 ± 21 0,47
Temperatura axilar (ºC) 35,9 ± 0,3 35,6 ± 0,6 0,15 35,9 ± 0,3 35,9 ± 0,3 0,503 36,0 ± 0,5 35,8 ± 0,5 0,12
Temperatura auricular (ºC) 36,3 ± 0,3 36 ± 0,3 0,35 36,2 ± 0,2 36,3 ± 0,3 0,373 36,3 ± 0,4 36,0 ± 0,5 0,64
Bioquímica e hemodiálise
Albumina (g/dL) 3,6 ± 0,4 4,3 ± 0,6 0,005 3,6 ± 0,5 4,3 ± 0,5 0.005 3,6 ± 0,4 4,2 ± 0,5 0,02
Hemoglobina (g/dL) 11,3 ± 0,8 12,7 ± 1,6 0,005 10,8 ± 1,3 12,3 ± 1,9 0.007 10,3 ± 1,4 11,5 ± 2,0 0,04
Hematócrito (%) 34 ± 2,8 38 ± 5 0,007 34 ± 3,8 36 ± 5,3 0.007 31 ± 4,2 34 ± 5,6 0,12
Ureia (mg/dL) 112 ± 25 29 ± 13 0,005 123 ± 26 34 ± 16 0.005 114 ± 39 31 ± 16 0,008
TRU (%) - 75 ± 7 NA - 73 ± 8 NA - 72 ± 16 NA
Kt/V - 1,7 ± 0,4 NA - 1,6 ± 0,4 NA - 1,6 ± 0,6 NA
Volume de enchimento (mL) - 107,9 ± 3,9 NA - 107,8 ± 4,1 NA - 105,3 ± 6 NA
Inflamação e endotoxinas
Proteína C-reativa (mg/mL) 4,6 (1,6-16,7) 5,5 (2,2-17,9) 0,009 5,8 (1,9-15,5) 6,0 (2,3-22,6) 0,01 5,0 (1,7-13,6) 5,8 (2,1-13,1) 0,23
Ferritina (ng/mL) 440 ± 227 539 ± 286 0,005 617 ± 367 794 ± 363 0,07 514 ± 305 618 ± 357 0,02
Endotoxinemia (EU/mL) 0,82 (0,74-1,0) 0,94 (0,79-1,3) 0,11 - - - 0,67 (0,61-0,79) 0,67 (0,63-0,84) 0,75

PAM: pressão arterial média; TRU: taxa de redução da ureia; NA: não aplicável

Não houve alterações clínicas significativas pré- e pós-HD nas duas fases do estudo, exceto pelo parâmetro frequência cardíaca na 12a sessão de HD com reúso dos dialisadores (66 ± 10 vs. 76 ± 15, p = 0,02).

A comparação das variações (delta) pré- e pós-hemodiálise entre as fases de "uso único" e "reúso" não revelou diferenças significativas para os parâmetros avaliados, incluindo níveis séricos de PCR (p = 0,8) e endotoxinas (p = 0,4).) (Figura 2). Da mesma forma, a comparação múltipla desses parâmetros, considerando as fases de "uso único" e "1a, 6a e 12a sessões de HD com reúso" não exibiu diferenças significativas (p = 0,6 e p = 0,4 respectivamente).

Figura 2 Comparação das variações dos níveis séricos médios de proteína C-reativa e endotoxinas pré e pós-hemodiálise entre as fases "uso único" e "reúso." 

As culturas bacterianas e análises de endotoxinas mensais da água de HD tratada por osmose reversa realizadas durante o estudo exibiram resultados dentro dos limites de segurança recomendados (níveis de endotoxinas < 0,25 EU/mL e contagem de bactérias heterotróficas < 100 UFC/mL).

Todas as amostras coletadas da solução sanitizante armazenada na câmara interna do dialisador do dialisador foram negativas para crescimento de bactérias heterotróficas ou coliformes totais, assim como nenhuma endotoxina foi detectada.

Das amostras de sangue colhidas ao final da sessão de HD, duas (20%) foram positivas nos pacientes submetidos a sessões de uso único, enquanto uma foi positiva na fase de reúso (no 1º reuso). Não houve relação entre positividade do teste, histórico clínico e exame físico, excluindo assim a possibilidade de infecções não relacionadas à diálise. Tais resultados foram então interpretados como contaminações de amostras.

Resíduos de sangue e proteína foram encontrados em cinco a nove (50 a 90%) e seis a dez (60 a 100%) dos dialisadores na 1a e 12a sessões de HD com reúso dos dialisadores, respectivamente (Figuras 3 e 4).

Figura 3 Testes de detecção de resíduos de sangue (Hemocheck-S) e proteínas (Pyrmol-E) realizados em dialisadores em reúso após limpeza mecânica. As imagens A e B (controles negativos) representam ausência de resíduos de sangue e proteínas, respectivamente. As imagens C e D representam presença de resíduos de sangue e proteínas, respectivamente. 

Figura 4 Imagens das fibras do dialisador após limpeza mecânica em diferentes momentos. Imagens A, B e C: inspeção a olho nu; imagens D, E e F com ampliação 250x. A e D, número de pacientes 3 (1º reúso); B e E, número de pacientes 5 (6º reúso); C e F, número de pacientes 10 (12º reúso). 

Discussão

Nosso estudo teve três resultados principais: primeiro, o reúso de dialisadores foi seguro do ponto de vista microbiológico; segundo, nenhuma diferença nos parâmetros clínicos ou marcadores séricos relacionados a inflamação foi observada entre as fases de uso único e reúso; e terceiro, o desempenho do dialisador permaneceu adequado até o 12a reúso, considerando os parâmetros clássicos de adequação de HD.

Evidências científicas indicam a existência de efeitos negativos no reúso de dialisadores em termos do risco de segurança biológica e mortalidade,4,8-11 embora haja achados conflitantes.16 A maioria dos estudos são considerados de baixa qualidade e foram realizados com dialisadores não biocompatíveis baseados em celulose ou celulose modificada.7,17-19 Além disso, o controle dos métodos de reprocessamento dos dialisadores é difícil de ser realizado ao longo do tempo, especialmente se protocolos rigorosos não forem seguidos.

Embora não tenhamos observado impacto sobre os marcadores séricos de inflamação na fase de reúso em relação à de uso único (níveis séricos de PCR e ferritina), alguns autores acreditam que a exposição do paciente a hemoderivados desnaturados em função da degradação proteica e da hemoglobina pode resultar em aumento do estresse oxidativo.20 Seus impactos de longo prazo não são conhecidos.

Nosso estudo não detectou diferenças significativas nos níveis séricos de endotoxinas pré- e pós-HD entre as duas fases, embora tenha detectado níveis mais baixos de endotoxinas pós-HD na fase de reúso do que na fase de uso único [0,67 (0,63-0,84) vs. 0,83 (0,59-1,26) ]. Vanholder et al. observaram que os dialisadores de poros grandes favorecem a transferência de endotoxinas através do fenômeno de retro-difusão/filtração.21 A redução potencial da depuração de moléculas médias atribuída ao processo de reúso22 pode desempenhar um papel na atenuação da transferência de endotoxinas.

Em tese, o uso único de dialisadores está relacionado à menor probabilidade de infecção da corrente sanguínea e redução da depuração de moléculas médias, além de diminuir o risco de exposição a hemoderivados desnaturados. Além disso, as soluções saneantes podem, por si só, representar um fator deletério ao reúso do dialisador. Port et al. seguiram 12.791 pacientes em HD por um a dois anos e concluíram que, embora a mortalidade não fosse maior em pacientes expostos a dialisadores em reúso em relação aos expostos ao uso único de dialisadores, diferenças no risco de mortalidade podem ser atribuídas ao tipo de solução saneantes empregada no reúso de dialisadores.23 Soluções baseadas em ácido peracético e formaldeído podem ser mais prejudiciais aos pacientes em comparação às substâncias à base de cloro ou ao uso de calor com fins desinfetantes.24

Contudo, uma vez que não há evidências sólidas sobre os resultados, custos e impacto ambiental, e dada a crescente pressão econômica sobre os sistemas de saúde projetadas para as próximas décadas, acreditamos que essas questões ainda precisam ser respondidas antes que se possa estabelecer uma cultura de uso único de dialisadores. Alguns autores argumentam que em vários países o reúso de dialisadores possibilita que um maior número de pacientes tenha acesso a HD.5,6

O presente estudo piloto tem limitações, que incluem o número de sessões de HD, pacientes e o tempo de seguimento. Em função das características intrínsecas de nossa instituição, a amostra foi constituída principalmente por pacientes jovens que tinham glomerulonefrite crônica como etiologia da DRC, não representando adequadamente a epidemiologia das causas de DRC. O uso de marcadores inflamatórios como PCR e ferritina pode não demonstrar adequadamente a ativação inflamatória. Além disso, não avaliamos o impacto do uso único ou reúso de dialisadores em relação a outros parâmetros, como as interleucinas 6 e 18. Os pacientes não passaram por washout antes de iniciar a primeira fase do estudo, o que pode afetar os parâmetros séricos de inflamação. Embora dados como kt/V e taxa de redução de ureia tenham permanecido adequados durante a fase de reúso, a eficiência do dialisador na remoção de moléculas médias não foi avaliada.

Em conclusão, os resultados indicaram que o reúso de dialisadores ocasiona resultados similares em relação ao uso único de dialisadores em termos de risco biológico, ativação da inflamação e eficiência do dialisador avaliada pelos parâmetros clássicos da cinética da ureia. Os achados em questão devem ser confirmados por estudos maiores que incluam a análise de custo e impacto ambiental associados à prática de reúso de dialisadores.

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