Tipos de participantes

Adultos saudáveis com idade entre 19-44 anos, não residentes de locais de altitude.

Tipos de intervenções

Exposição aguda a hipóxia que tenham avaliado a modulação autonômica cardíaca por meio da VFC.

Tipos de medidas investigadas

Os métodos nos domínios do tempo e da frequência foram escolhidos para melhor comparação dos resultados de VFC. Nos estudos selecionados foi considerado apenas a VFC antes e durante a exposição à hipóxia.

Busca bibliográfica

Os estudos foram selecionados por dois pesquisadores separadamente e posteriormente discutidos em conjunto. Os estudos foram adquiridos nas bases de dados MEDLINE, LILACS, SCOPUS e EUROPE PMC. Os termos de busca utilizados na base MEDLINE foram: "heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation" AND (hypoxia OR altitude) NOT intermittent NOT sleep. Na base LILACS, SCOPUS e EUROPUBMED os termos foram: ("heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation") AND (hypoxia OR altitude) AND NOT intermittent AND NOT sleep, devido a diferença na utilização dos operadores booleanos. Foram selecionados esses termos para não incluir na busca artigos com apneia do sono ou hipóxia intermitente. No Medline foram utilizados filtros para idade entre 19 a 44 anos e estudos apenas com humanos. No Lilacs foi utilizado filtros para estudos relacionados à altitude e apenas com humanos. No Scopus foram utilizados filtros disponíveis para pesquisa apenas em artigos científicos e área de estudo: "environmental science", "medicine" e "neuroscience". No Europe PMC não foram utilizados filtros de busca.

Critérios de inclusão

Foram incluídos os estudos em inglês, português e espanhol, somente com humanos saudáveis e não atletas, durante o repouso, que avaliaram como foco principalmente a modulação autonômica cardíaca por meio da VFC durante a exposição à hipóxia/altitude em ambiente de temperatura controlada. A fim de enriquecer a discussão foram incluídos estudos que utilizaram ou não o controle da frequência respiratória e do CO₂ arterial. Estes estudos serão discutidos separadamente.

Critérios de exclusão

Os artigos que não utilizaram a VFC por dinâmica linear como método de avaliação da modulação autonômica cardíaca foram excluídos, bem como, estudos com crianças, fetos, recém-nascidos, idosos, atletas ou indivíduos com qualquer tipo de condição patológica, com animais, também aqueles que envolveram protocolos de hipóxia intermitente.

Risco de Viés nos Estudos

Foi analisado se nos estudos, houve critérios para eleger a amostra. Se o método utilizado para a avaliação da modulação autonômica cardíaca foi a VFC durante a hipóxia.

Fatores intervenientes da hipóxia na VFC

Entre os estudos selecionados, alguns apresentaram curta exposição à hipóxia, em torno de 6-15 minutos,^8,11,21-25 enquanto outros realizaram tempo mais prolongado, de uma a doze horas de exposição.^4,12 Além disso, os estudos utilizaram protocolos de ascensão gradual^10,12,26 ou por exposição repentina a hipóxia.^{8,11,20,22-26} O tempo de permanência e tipo de ascensão à altitude simulada puderam gerar diferentes respostas na modulação autonômica cardíaca conforme observado na tabela 1.¹²,²⁷,²⁸ Da mesma forma, os diferentes níveis de oxigênio utilizados nos estudos, que variaram entre 19% a 9,6% da FiO₂^10,21,23 também parecem induzir a diferentes respostas na VFC.

A condição de hipóxia hipobárica (HH) ocorre em altitude real ou em câmaras de descompressão. Outra maneira de estudar os efeitos da hipóxia é através de simuladores que reduzem a FiO₂, entretanto, não alteram a pressão barométrica, conhecida como hipóxia normobárica (HN). Alguns estudos sugerem respostas e sintomas fisiológicos diferentes entre as condições de HH e HN para uma mesma pressão de oxigênio inspirada (PIO₂).²⁹,³⁰ Sendo assim, é possível que esse fator seja interveniente na regulação da FC quando o nível de oxigênio da condição HN é similar a HH. Diferentes respostas na VFC foram observadas entre as condições de HH e HN por Basualto-Alárcon et al.,¹¹ em altitude simulada à ~3000m durante 15 minutos de exposição, indicando predomínio simpático apenas em HH. Entretanto, a SpO₂ reduziu na mesma proporção em ambas as condições, outros estudos sugerem uma relação entre VFC e ΔSpO_2.^9,21,24 Embora, estes estudos difiram no tipo de hipóxia, sendo um em ambiente hipobárico⁹ e os outros em normobárico.^21,24 Além disso, outros estudos com em nível semelhante de hipóxia também observaram variadas respostas na modulação autonômica cardíaca tanto em HH²⁶ quanto em HN.^10,23 Embora ocorra uma tendência do balanço LF/HF aumentar durante a hipóxia, o componente LF aumentou e o HF se manteve, em HN com 15%O₂ ~2700m durante 10 min de exposição no estudo de Iwasaki et al,¹⁰ enquanto o LF e HF não se alteraram no estudo de Zhang et al.,²⁶ para o nível de altitude ~3000m em HH. Entretanto, no estudo de Giles et al.,²³ utilizando HN, a VFC não se alterou em hipóxia de 14,5% FiO₂ ~3000m.

O nível de hipóxia também gera diferentes respostas da VFC como observado nos estudos que realizaram esse tipo de comparação.^10,23,26 Os achados de Zhang et al.,²⁶ demonstram predominância de simpática (LF), com redução vagal (HF) somente quando simulado 4000 m de altitude, não ocorrendo o mesmo no nível de 3000 m. Enquanto que Iwasaki et al.,¹⁰ encontrou aumentos de LF e de balanço simpatovagal (LF/HF) no nível de ~2700m. Os achados de Giles et al.,²³ demonstraram alterações na VFC pela queda do Ln TP somente em ~6000 m. No entanto, os protocolos empregados foram diferentes. Variadas respostas de VFC podem ser observadas em grandes altitudes,^{8,12,21,26,28} altitudes moderadas^11,14 e altitudes menores.¹⁰

Fluxograma de revisão Fluxograma modelo PRISMA - Identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos artigos selecionados. 

Fatores intervenientes extrínsecos a hipóxia na VFC

Alguns fatores extrínsecos a hipóxia como idade, temperatura ambiente, exercício, estado de saúde, frequência respiratória, entre outros são algumas das variáveis que podem interferir na VFC.^18,19,31 Por isso, poucos estudos puderam ser selecionados para comparações entre seus achados, uma vez que há uma grande variedade de protocolos experimentais para objetivos semelhantes. No entanto, o rigor metodológico para o controle destas variáveis nem sempre foi realizado.

Exposição a Hipóxia e suas repercussões na VFC

Dos estudos selecionados, cinco apresentaram aumento no balanço simpatovagal estimado pela razão LF/HF ^10-12,26,28. após a exposição à hipóxia. Os estudos de Rupp et al.,²⁸ Basualto-Alarcón et al.,¹¹ e Guger et al.,¹² apresentaram aumento do componente LFnu e diminuição do HFnu, o que sugere predominância simpática, que corrobora com o encontrado por Iwasaki et al.,¹⁰ e Zhang et al.,²⁶ Entretanto, a queda do LFms² e HFms² observados quando foi simulado 4000m de HH por Zhang et al.,²⁶ sugerem prejuízo na modulação autonômica cardíaca. Diferentemente do encontrado por Iwasaki et al.,¹⁰ que observou manutenção da potencia espectral de HFms² e aumento de LFms², demonstrando não ocorrer retirada vagal. No estudo de Guger et al.,¹² após onze horas de exposição a HH houve redução dos componentes rMSSD, SDANN e SDNN, indicando retirada vagal cardíaca.

Figura 1 Regulação do controle autonômico cardíaco durante a exposição aguda (10 min) a hipóxia severa. PaO₂: pressão de oxigênio arterial; SaO₂: saturação de oxigênio arterial; SNA: sistema nervoso autônomo; VFC: variabilidade da frequência cardíacaPaO2: pressão de oxigênio arterial; SaO2: saturação de oxigênio arterial; SNA: sistema nervoso autônomo; VFC: variabilidade da frequência cardíaca. 

Buchheit et al.,⁸ Zuzewicz et al.,³² e Giles et al.,¹² não encontraram diferença significativa no balanço simpatovagal em hipóxia. Entretanto, Buchheit et al.,⁸, Zuzewicz et al.,³² verificaram reduções em componentes no domínio do tempo. Buchheit et al.,⁸ encontrou diminuição no índice rMSSD e HFms² e manutenção do SDNN e LFms². Embora os índices no domínio do tempo e os absolutos no domínio da frequência indiquem retirada vagal, o mesmo não foi observado em unidades normalizadas. No estudo de Zuzewicz et al.,³² houve uma queda nos intervalos R-R, SDNN, pNN50, HFms² e manutenção de LFms² e LF/HF, sugerindo também retirada vagal. No entanto, Giles et al.,²³ não encontraram mudanças nos índexes de VFC em nível de HN semelhante aos estudos comparados. Os estudos utilizaram níveis de hipóxia semelhantes ~4800m,~4500m e ~4450m, respectivamente, embora o tempo de exposição e a condição barométrica da hipóxia foram diferentes.

O estudo de Giles et al.,²³ experimentaram 5 diferentes níveis de oxigênio (20,3%; 17,4%; 14,5%; 12% e 9,8%) por dez minutos de exposição. Cada nível de oxigênio foi realizado em dias diferentes com intervalos de 24h entre as análises de forma randomizada. Observando os dados lineares de VFC, os autores não encontraram alterações nos componentes SDNN, rMSSD, VLF, LF e HF (Ln ou %) para todos os níveis de oxigênio. Entretanto, foi encontrado uma redução significativa na LnTP durante o nível mais severo (9,8% O₂ ~ 6000m de altitude simulada), indicando uma redução na modulação autonômica cardíaca. Embora tenha sido feita a randomização, uma das limitações desse estudo é que não foram feitas medidas de reprodutibilidade da VFC para os diferentes níveis de FiO₂. Este fato pode ser um possível fator de confusão para se estabelecer o efeito da hipóxia na VFC. Além disso, podem existir diferenças entre indivíduos bem condicionados fisicamente e os não condicionados. Embora não tenha sido observado aumento de LF e redução de HF, uma queda na LnTP pode indicar uma diminuição na modulação autonômica cardíaca. A queda da TP pode ser associada com eventos de risco cardíaco.³³ Embora, não se tenha ocorrido significância estatística para os índices Ln VLF, Ln LF e Ln HF, houve moderado tamanho de efeito em hipóxia severa (9,8% O₂). Em um estudo²⁴ que analisou a dinâmica da VFC utilizando índices no domínio do tempo em seguimentos por minuto, incluindo o trecho transiente dos minutos iniciais da exposição repentina à HN (9,6% FiO₂ ~6200m) durante 10 min, encontrou que a modulação autonômica cardíaca responde de forma proporcional a redução da SpO₂% nos primeiros cinco minutos de exposição a hipóxia severa. O ΔFC foi aumentando do primeiro minuto até o quarto, onde alcançou seu estado estável, enquanto o ΔLn rMSSD seguiu reduzindo do segundo minuto até o sexto, atingindo o estado estável. O ΔLn SDNN também foi decrescente a partir do terceiro minuto até o sexto e após isto se estabilizou. O ΔLn SDNN/rMSSD aumentou no terceiro e continuou até o quinto minuto, depois entrou também em estado estável. No entanto, a SpO₂ começou a reduzir a partir do primeiro minuto e continuou a reduzir até o décimo sem alcançar estado estável. Esses resultados indicam que no momento transiente ou minutos iniciais de exposição à hipóxia severa (9,6% FiO₂) ocorrem retirada vagal, redução da modulação autonômica cardíaca e aumento da modulação simpática, ocorrendo de forma a seguir a queda da SpO₂. Embora o estudo não tenha feito tal análise, os autores sugerem que a estimulação dos quimiorreceptores periféricos provavelmente se sobrepõe aos demais mecanismos de regulação autonômica nos cinco minutos iniciais da exposição a esse nível de hipóxia.²⁴ Após isso, sugerem duas possíveis vias, uma se trata de uma possível resposta barorreflexa podendo contrabalançar o distúrbio inicial, impedindo níveis muito elevados de FC³¹ ou mesmo, na possibilidade da queda da SpO₂ abaixo de determinado limiar provocar uma alteração insignificante na atividade do SNA.²⁴ Embora a SpO₂ não tenha se estabilizado durante 10 min de exposição, o estudo de Rupp et al.,²⁸ indica a estabilização da SpO₂ somente após 20 minutos de exposição a um nível de 12% FiO₂ ~4000m, ou seja, menor do que o realizado por Krejcí et al.,²⁴

Um único estudo²¹ separou a amostra em dois grupos, os RG = SpO₂ ≥ 72,2% e os SG = SpO₂ ≤ 72,2%, além de controlar a FR e utilizar um nível de hipóxia extremo ~6200m. Nesse estudo de rápida exposição à HN, o grupo RG teve diminuição do LnHF porém com manutenção do Ln LF/HF. Enquanto o grupo SG teve redução do LnHF e HFnu, aumento do Ln LF/HF e LFnu. A diferença entre SG e RG (tabela 1) indica que a SG tem maior modulação simpática associada a uma menor modulação vagal durante a exposição à HN. No estudo de Brown et al.,²² embora o nível de oxigênio utilizado foi de 10% FiO₂ ~5500m e ser observado aumentos na FC, nos componentes LFnu e HFnu não foram encontradas diferenças em relação a condição de normóxia. Esse estudo realizou análise de seis minutos durante a normóxia (21% O₂), hipercapnia (5% CO₂) e hipóxia (10%O₂) com intervalos de 5 minutos em normóxia entre as condições e em ordem randomizada. Foram analisados poucos índexes de VFC nesse estudo, porém resultados semelhantes nos componentes LF e HF durante a exposição à hipóxia já foram reportados em outros estudos.²³ Além disso, durante a randomização em alguns indivíduos um possível efeito residual da condição de hipercapnia pode ter influenciado na condição posterior de hipóxia. Os dados de SpO₂ não foram apresentados.

Haddad et al.,²⁵ teve como foco o impacto da hipóxia na reativação parassimpática cardíaca medida pela VFC após o exercício físico. No entanto, para a presente revisão, foram considerados apenas os índices de VFC em repouso. O trecho para análise foi considerado do 5º ao 10º min de exposição a 15,4% FiO₂ ~2400m. Os índices de VFC apresentados não se alteraram significativamente. Sugerindo que a magnitude da hipóxia não foi suficiente provocar alterações na VFC durante o repouso. No entanto, foi suficiente para causar um atraso na reativação parassimpática cardíaca após o exercício submáximo. Além disso, a amostra deste estudo possuía boa capacidade física, o que por si só tende a responder com melhores ajustes na VFC frente a situações de estresse.¹⁷ Os dados de SpO₂ durante o repouso não foram apresentados.

O estudo de Bhaumik et al.,¹⁴ utilizou um protocolo de aclimatação à hipóxia, com avaliações após 48h e 5 dias, observando que no segundo dia ocorreu uma diminuição da modulação vagal associado à um aumento do componente LFnu, levando à um maior balanço simpatovagal. Entretanto, após o quinto dia, apesar de ainda haver redução no componente HFms², ocorreu uma recuperação do balanço simpatovagal quando comparado à normóxia, sugerindo uma possível adaptação autonômica induzida por aclimatação. Embora o componente LFnu seja considerado como um marcador relacionado a modulação simpática cardíaca,⁷ têm sido observado que o comportamento do LFnu em relação a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) se convergem em condições seletas e isso está também associado ao efeito da respiração.³⁴ Além disso, em hipóxia severa à ~10,5% O₂, o componente LFnu somente convergiu com a ANSM quando a respiração foi controlada ~20 ciclos/min, não ocorrendo o mesmo durante a respiração espontânea.³⁴

Os efeitos da respiração sobre os reflexos autonômicos têm sido bem descritos por Bernardi et al.,³ e geram repercussões nos índices de VFC demonstrando alterações nos componentes espectrais, principalmente devido as mudanças na FR.²⁷ Neste sentido, acreditamos que a mudança do padrão respiratório durante a exposição à hipóxia, pode repercutir na VFC. Além disso, a estimulação quimiorreflexa provocada por hipóxia também pode afetar o controle autonômico por ativação simpática a qual pode ser contrabalanceada, por exemplo, pela interação dos barorreceptores ou pelo efeito inibitório das fibras aferentes de estiramento pulmonar.³⁵ Portanto, é preciso mais estudos que explorem o registro da FR espontânea e controlada nos índices de VFC durante a exposição à hipóxia associado à responsividade interindividual e ao tempo de exposição. Além disso, embora já se saiba o efeito da hipocapnia na atividade simpática,³⁶ a influência deste estado, isolado e associado à hipóxia nos índices de VFC é outro fator que precisa ser mais bem compreendido.

Baseando-nos nas respostas de VFC observados nos estudos da presente revisão, propomos uma figura com uma descrição dos possíveis fenômenos fisiológicos relacionados ao controle autonômico cardíaco durante a exposição aguda a hipóxia severa. É importante observar que a figura apresenta apenas uma visão geral e superficial dos possíveis mecanismos em indivíduos saudáveis. No entanto, tais eventos podem sofrer variações por fatores como o nível de FiO₂, o tempo de exposição, a idade, a capacidade física, as variações interindividuais, a aclimatação, além do exercício físico e mudanças posturais. Parte dos mecanismos apresentados ainda não está completamente elucidada.

Limitações do estudo

O sistema cardiovascular em geral é vasto em suas funções e a modulação autonômica cardíaca tem por objetivo modular o comportamento dos batimentos cardíacos. O presente estudo limita-se a investigar a modulação autonômica cardíaca através da VFC, o qual é um método não invasivo e seletivo. Este método visa avaliar as flutuações espontâneas da frequência cardíaca por diversos cálculos matemáticos objetivando indicar o drive vagal, simpático e simpatovagal cardíaco. O presente estudo também se limita a estudar somente a hipóxia aguda abdicando dos efeitos da hipóxia crônica e intermitente na VFC. Além disso, o presente estudo incluiu somente indivíduos saudáveis e sua repercussão a exposição à hipóxia. Isto pode limitar uma possível compreensão dos efeitos da hipóxia na VFC em indivíduos não saudáveis, principalmente com patologias cardíacas. Entretanto, a presente revisão com indivíduos saudáveis torna-se primário na investigação dos efeitos fisiológicos da hipóxia na VFC em seres humanos e pode avançar na investigação da interação cardiorrespiratória. Espera-se também que a presente revisão possa repercutir em futuros estudos e/ou revisões objetivando, além de indivíduos saudáveis, indivíduos não saudáveis como hipertensos, diabéticos, obesos e outros.